Пмпк комиссия расшифровка: Что такое ПМПК и в каком случае ребёнку нужно проходить эту процедуру

Содержание

Новости

13.04.2022 Студенты Курганской области привезли награды с Межрегионального фестиваля бизнес-идей «Золотой саквояж»

Студенты колледжей и техникумов Курганской области привезли награды с Межрегионального фестиваля бизнес-идей «Золотой саквояж», который прошел в Тюмени. За победу в нем боролись 132 участника из 12 регионов страны, которые прислали на конкурс 103 заявки.

13.04.2022 Губернатор Вадим Шумков призвал студентов колледжей и техникумов вместе работать над развитием Курганской области

Вопросы трудоустройства и перспективы профессионального роста обсудили на встрече с Губернатором Курганской области Вадимом Шумковым будущие выпускники колледжей и техникумов региона. Беседа прошла в Курганском промышленном техникуме. В ней также принял участие директор Департамента образования и науки Андрей Кочеров.

13.04.2022

Куда и как выгоднее инвестировать, рассказали на форуме Российского общества «Знание» в Кургане

300 студентов Кургана 13 апреля укрепили свою финансовую грамотность на форуме, организованном Российским обществом «Знание» в рамках федерального просветительского проекта «Умный маршрут».

13.04.2022 Юные шахматисты Курганской области из разных муниципалитетов сделали «ход конем»

Второе  место в общекомандном зачёте по пяти видам спорта  и по шахматам заняли ребята из Курганской школы-интерната №60 по итогам XXX Всероссийского шахматно-шашечного фестиваля лиц с поражением опорно-двигательного аппарата «Аленький цветочек».

13.04.2022 Юные инспекторы дорожного движения Курганской области борются за выход в региональный этап конкурса «Безопасное колесо»

Пять лучших команд юных инспекторов дорожного движения Курганской области встретятся на региональном практическом этапе конкурса «Безопасное колесо» в конце апреля. А пока ЮИДовцы борются за победу в муниципальных соревнованиях.

12.04.2022 В День космонавтики школьники и студенты Курганской области путешествовали по планетам и смастерили ракеты будущего

Игры, квесты, конкурсы, викторины и классные часы прошли сегодня, 12 апреля, в День космонавтики для школьников и студентов Курганской области. Ребята вспомнили исторические факты о покорении Космоса, «попутешествовали» по планетам и смастерили ракеты будущего.

12.04.2022 Андрей Кочеров провел открытый урок по обществознанию в областном лицее для одаренных детей
«Зауралье — опорный край державы» — так назывался открытый урок по обществознанию, посвященный теме введения антироссийских санкций и  политике импортозамещения в стране, который прошел в 10 классе Курганского областного лицея для одаренных детей. В нем принял участие директор Департамента образования и науки Андрей Кочеров.

11.04.2022

Юные медийщики Курганской области съехались на профильную медиасмену в Чумляк

Впервые в Курганской области для 100 юных медийщиков стартовала областная профильная смена «МедиаПоток». Она пройдет в течение недели в Комплексе отдыха и развития с. Чумляк Щучанского района.  

11.04.2022 От недели спорта — к космической неделе: школьники и молодежь Курганской области участвуют в тематических мероприятиях

Весёлые старты, эстафеты, фестивали ГТО, соревнования «Мир БеZопасности» и другие физкультурно-спортивные мероприятия были организованы для школьников Курганской области с 4 по 10 апреля в рамках тематической недели «Будь здоров».

08.04.2022 Минпросвещения расширяет олимпиадное движение

Об успехе российских школьников на международных олимпиадах в 2021 году рассказал Председатель Правительства России Михаил Мишустин, выступая в Госдуме с докладом о работе Правительства в 2021 году.


Спасский район

Глава местного самоуправления Спасского муниципального района

Бирюкова Татьяна Валентиновна

Председатель Земского собрания Спасского муниципального района

Хашкин Фёдор Борисович

 

Дорогие друзья!

Мы искренне рады приветствовать вас на страницах официального сайта администрации Спасского муниципального района. Спасский район – сельскохозяйственный район, расположенный на юго-востоке лесостепного Правобережья Нижегородской области. Площадь района – 707 кв. км, или 70,7 тыс. га. Из них 54.4 тыс. га (77%) занято сельскохозяйственными угодьями (пашней, сенокосами, пастбищами), небольшими островками между которыми разбросаны леса (всего 6,7 тыс. га, или 9,5% площади района).

Административный центр Спасского района – село Спасское – является одним из старинных населенных пунктов Нижегородской области (основано в 1399 году) с типичными для районной «столицы» организациями, учреждениями и предприятиями обрабатывающей промышленности. Но есть у этого села и особые приметы. Даже его географическое положение примечательно: улицы разбросаны на семи холмах, точь-в-точь как в Москве или Древнем Риме.

Надеемся, что первое знакомство с нашим сайтом вызовет ваш искренний интерес к Спасскому району, положит начало плодотворному и взаимовыгодному сотрудничеству. В настоящее время главная цель районной власти – обеспечить дальнейшее развитие Спасского района, поднять благосостояние его жителей. О том, как это будет достигаться в повседневной работе администрации района можно узнать, посетив страницы нашего официального сайта.

Хочется верить, что обновленный официальный сайт Спасского муниципального района поможет вам найти ответы на интересующие вас вопросы и окажет вам помощь в разрешении многих проблем.

 

Администрация Спасского муниципального района Нижегородской области доводит до сведения граждан и организаций информацию о переходе на работу в системе электронного документооборота с использованием электронной подписи должностных лиц. При этом обращаем внимание, что бумажная копия документа, подписанного электронной подписью, идентична электронному документу и оформляется на бланке с изображением герба Спасского муниципального района Нижегородской области с проставлением отметки об электронной подписи должностного лица в соответствии с требованиями ГОСТ Р 7.0.97−2016 «Организационно-распорядительная документация. Требования к оформлению документов».

Дата публикации 01.08.2019 г.

 

ТПМПК школьная

Порядок прохождения ТПМПК для получения рекомендаций по определению формы получения образования, образовательной программы, форм и методов психолого-медико-педагогической помощи, созданию специальных условий, по определению формы и степени инклюзии (интеграции) в образовательную среду для получения образования детьми с ограниченными возможностями здоровья

ШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА

ТПМПК работает с 25 августа текущего года по 20 июня следующего года.

Заседания ТПМПК для детей школьного возраста проходят 2 и 4 четверг месяца по адресу: Санкт-Петербург, ул. Садовая, д. 50-Б, литер Б (ГБУ ДО ЦППС Адмиралтейского района), кабинет № 16, с 11.00 часов.

Запись на проведение обследования ребенка в ТПМПК осуществляется при личной подаче полного пакета документов и необходимых копий

в понедельник с 12.00 до 16.00; в среду с 12.00 до 16.00 по адресу: Санкт-Петербург, ул. Садовая, д. 50-Б, литер Б (ГБУ ДО ЦППС Адмиралтейского района), кабинет № 16.

Вопросы по работе школьной ТПМПК принимаются по тел. +7-952-201-07-79 (звонки принимаются в строго отведенные часы, по телефону записи на ТПМПК нет!):

понедельник с 12.00 до 16.00; среда с 12.00 до 16.00.

Информация о школьной ТПМПК размещена на официальном сайте ГБУ ДО ЦППС Адмиралтейского района – www.cpprk-adm.ru (ТПМПК (комиссия) – ТПМПК школьная)

В ТПМПК могут обратиться родители (законные представители) детей, зарегистрированных и/ или проживающих в Адмиралтейском районе Санкт-Петербурга. Законные представители должны иметь копии соответствующих документов или копию нотариально оформленной доверенности от родителей!

Ответственность за предоставление полного пакета корректных документов лежит на родителе (законном представителе). В случае, если будет представлен неполный комплект документов или документы будут некорректно оформлены, в записи на обследование ребенка на ТПМПК может быть отказано!

Убедительная просьба при подаче документов иметь все необходимые копии!

Информирование родителей (законных представителей) ребенка о дате, времени, месте и порядке проведения обследования, а также об их правах и правах ребенка, связанных с проведением обследования, осуществляется ТПМПК в 5-дневный срок с момента подачи документов для проведения обследования (как правило, информирование осуществляется в день подачи документов).

В состав ТПМПК входят: педагог-психолог, учитель-дефектолог (олигофренопедагог), учитель-логопед, социальный педагог и др. специалисты. Обследование детей проводится каждым специалистом ТПМПК индивидуально или несколькими специалистами одновременно. Состав специалистов ТПМПК, участвующих в проведении обследования, процедура и продолжительность обследования определяются руководителем ТПМПК исходя из задач обследования, а также возрастных, психофизических и иных индивидуальных особенностей детей. При решении ТПМПК о дополнительном обследовании оно проводится в другой день.

Копия заключения ТПМПК выдается родителям (законным представителям) детей под роспись.

Перечень документов, необходимых для предоставления на ТПМПК для выработки рекомендаций по определению образовательной программы для детей

школьного возраста

№ п/п

Наименование документа

Примечание

1

Письменноезаявлениеродителя (законного представителя) – на бланке ТПМПК Адмиралтейского района.

Бланк заявления выдается при подаче документов.

При скачивании бланка заявления и заполнении его дома необходимо указывать дату фактической подачи документов.

(Бланк заявления на обследование ребенка в ТПМПК можно скачать на странице ТПМПК (школьной) сайта ГБУ ДО ЦППС Адмиралтейского района).

2

Согласие на обработку персональных данных ребенка и родителя (законного представителя) – на бланке ТПМПК Адмиралтейского района.

Бланк выдается при подаче документов.

При скачивании бланка заявления и заполнении его самостоятельно необходимо указывать дату фактической подачи документов.

(Бланк согласий на обработку персональных данных ребенка и родителя (законного представителя) можно скачать на странице ТПМПК (школьной) сайта ГБУ ДО ЦППС Адмиралтейского района).

3

Паспорт (при наличии), свидетельство о рождении ребенка, СНИЛС и их копии.

При наличии свидетельства о рождении ребенка/ паспорта на иностранном языке предоставляется копия нотариально заверенного перевода!

4

Паспорт (или иной документ, удостоверяющий личность) родителя (законного представителя) со страницей регистрации и их копии.

При смене фамилии родителя (законного представителя) необходимо предоставить копию соответствующего документа.

При наличии паспорта родителя (законного представителя) на иностранном языке необходимо предоставить копию нотариально заверенного перевода.

5

Педагогическая характеристика обучающегося, выданная школьной образовательной организацией (далее –ОО) (должна быть выдана в текущем учебном году).

Предоставляют родители (законные представители) детей, посещающих ОО. 

(Шаблон педагогической характеристики можно скачать на странице ТПМПК (школьной) сайта ГБУ ДО ЦППС Адмиралтейского района).

Следует указать цель составления характеристики, дату ее оформления. Характеристика должна быть подписана директором/ завучем ОО, заверена печатью учреждения.

6

Справка, подтверждающая факт установления инвалидности (при наличии), выданная федеральным государственным учреждением медико-социальной экспертизы, а также индивидуальная программа реабилитации и абилитации ребенка-инвалида (ИПР/ ИПРА) и их копии.

Предоставляют родители (законные представители) детей-инвалидов.

7

Подробная выписка из истории развития ребенка с заключениями врачей из медицинской организации по месту жительства (регистрации).

Выписка оформляется на официальном бланке медицинской организации и заверяется личной подписью и печатью врача-педиатра. В выписке указывается дата ее оформления.

Выписка может предоставляться из медицинской организации, в которой наблюдается ребенок по полису ОМС или ДМС.

Желательно также указать шифр заболеваний по МКБ-10. Шифр заболевания по МКБ-10 или полный диагноз указывается с письменного согласия родителей (законных представителей).

8

Медицинские сведения от психиатра из районного детского психоневрологического диспансерного отделения (ПНДО) СПб ГКУЗ «Центр восстановительного лечения «Детская психиатрия» им. С. С. Мнухина» либо из другой медицинской организации.

Предоставляются в случае, если ребенок наблюдается психиатром.

9

Заключения врачей-специалистов, наблюдающих ребенка (по основному заболеванию).

Заключение оформляется на официальном бланке медицинской организации, заверяется личной подписью и печатью врача-специалиста, а также печатью медицинской организации. Указывается дата оформления заключения.  Желательно также указать шифр заболеваний по МКБ-10. 

Предоставляют родители (законные представители) детей указанных категорий:

  • Заключение отоларинголога/ сурдолога (аудиограмма с расшифровкой) – оригинал и копия.

Для детей с нарушением слуха.

  • Заключение офтальмолога с указанием остроты зрения – оригинал и копия.

Для детей с нарушениями зрения.

  • Заключение ортопеда (оригинал и копия) и последние рентгеновские снимки.

Для детей нарушениями опорно-двигательного аппарата.

10

Результаты предыдущих обследований ребенка в ПМПК –заключение ПМПК (при наличии) (заверенная в установленном порядке копия). 

Предоставляют родители (законные представители) детей, которые ранее проходили обследование в ПМПК (ТПМПК или ЦПМПК).

11

Письменные работы (тетради) обучающегося школьника по русскому языку, математике за текущий учебный год.

Результаты самостоятельной продуктивной деятельности ребенка дошкольника (рисунки). 

Целесообразно предоставление рабочих тетрадей: для выполнения домашней работы, классной работы. Тетради предоставляются с целью проведения специалистами детализированного изучения результатов учебной деятельности ребенка. 

12

Направление ОО, организации, осуществляющей социальное обслуживание, медицинской организации, другой организации на ТПМПК (при наличии).

Бланк направления можно скачать на странице ТПМПК (школьной) сайта ГБУ ДО ЦППС Адмиралтейского района.

13

Заключение (заключения) психолого-медико-педагогического консилиума ОО или специалиста (специалистов), осуществляющего психолого-медико-педагогическое сопровождение обучающихся в ОО. 

При наличии.

Предоставляют родители (законные представители) детей, обучающихся в ОО.

При необходимости ТПМПК может запросить у соответствующих органов и организаций или у родителей (законных представителей) дополнительную информацию о ребенке (Согласно п. 2.2 «Положения о порядке работы Территориальной психолого-медико-педагогической комиссии Адмиралтейского района Санкт-Петербурга», утвержденного Распоряжением администрацией Адмиралтейского района Санкт-Петербурга 6 марта 2018 г. N 590 «Об организации работы Территориальной психолого-медико-педагогической комиссии Адмиралтейского района Санкт-Петербурга», ТПМПК имеет право запрашивать у исполнительных органов государственной власти Санкт-Петербурга, правоохранительных органов, организаций и граждан сведения, необходимые для осуществления своей деятельности).

Районные детские психоневрологические диспансерные отделения (ПНДО)

СПб ГКУЗ «Центр восстановительного лечения «Детская психиатрия»

им. С. С. Мнухина»

Сайт: http://cvldp.ru/

Районные детские психоневрологические диспансерные отделения (ПНДО)

Адмиралтейского района:

1. 4-е Психоневрологическое диспансерное отделение (Адмиралтейский район (1/2 часть)

Адрес: ул. Гастелло, д. 28. Телефон: 373-55-67

2. 6-е Психоневрологическое диспансерное отделение (Адмиралтейский район (1/2 часть)

Адрес: Подъездной пер., д. 21. Телефон: 312-73-23

Бланки документов

1.Бланк заявления на обследование ребенка в ТПМПК Адмиралтейского района

2.Письменное согласие на обработку персональных данных (для законных представителей)

3.Шаблон педагогической характеристики на обучающегося дошкольного возраста

4.Бланк направления на ТПМПК Адмиралтейского района

Состояние HTTP 500 — Внутренняя ошибка сервера

Состояние HTTP 500 — Внутренняя ошибка сервера

Тип Отчет об исключении

Сообщение Обработка запроса не удалась; вложенным исключением является org.thymeleaf.exceptions.TemplateInputException: ошибка разрешения шаблона [ошибка], шаблон может не существовать или может быть недоступен для любого из настроенных распознавателей шаблонов

Описание Сервер обнаружил непредвиденное условие, которое помешало ему выполнить запрос.

Исключение

 org.springframework.web.util.NestedServletException: Ошибка обработки запроса; вложенным исключением является org.thymeleaf.exceptions.TemplateInputException: ошибка разрешения шаблона [ошибка], шаблон может не существовать или может быть недоступен ни одному из настроенных преобразователей шаблонов.
org.springframework.web.servlet.FrameworkServlet.processRequest(FrameworkServlet.java:1006)
org.springframework.web.servlet.FrameworkServlet.doGet(FrameworkServlet.java:890)
javax.servlet.http.HttpServlet.service(HttpServlet.java:635)
org.springframework.web.servlet.FrameworkServlet.service(FrameworkServlet.java:875)
javax.servlet.http.HttpServlet.service(HttpServlet.java:742)
org.apache.tomcat.websocket.server.WsFilter.doFilter(WsFilter.java:52)
org.springframework.boot.web.servlet.support.ErrorPageFilter.forwardToErrorPage(ErrorPageFilter.java:197)
org.springframework.boot.web.servlet.support.ErrorPageFilter.handleException(ErrorPageFilter.java:180)
org.springframework.boot.web.servlet.support.ErrorPageFilter.doFilter(ErrorPageFilter.java:145)
org.springframework.boot.web.servlet.support.ErrorPageFilter.access$000(ErrorPageFilter.java:66)
org.springframework.boot.web.servlet.support.ErrorPageFilter$1.doFilterInternal(ErrorPageFilter.java:105)
org.springframework.web.filter.OncePerRequestFilter.doFilter(OncePerRequestFilter.java:107)
org.springframework.boot.web.servlet.support.ErrorPageFilter.doFilter(ErrorPageFilter.java:123)
org.springframework.web.filter.CharacterEncodingFilter.doFilterInternal (CharacterEncodingFilter.java:200)
org.springframework.web.filter.OncePerRequestFilter.doFilter(OncePerRequestFilter.java:107)
 

Основная причина

 org.thymeleaf.exceptions.TemplateInputException: шаблон разрешения ошибки [ошибка], шаблон может не существовать или может быть недоступен ни одному из настроенных преобразователей шаблонов
org.thymeleaf.engine.TemplateManager.resolveTemplate(TemplateManager.java:869)
org.thymeleaf.engine.TemplateManager.parseAndProcess(TemplateManager.java:607)
org.thymeleaf.TemplateEngine.process(TemplateEngine.java:1098)
org.thymeleaf.TemplateEngine.process(TemplateEngine.java:1072)
org.thymeleaf.spring5.view.ThymeleafView.renderFragment(ThymeleafView.java:362)
org.thymeleaf.spring5.view.ThymeleafView.render(ThymeleafView.java:189)
org.springframework.web.servlet.DispatcherServlet.render(DispatcherServlet.java:1370)
org.springframework.web.servlet.DispatcherServlet.processDispatchResult(DispatcherServlet.ява: 1116)
org.springframework.web.servlet.DispatcherServlet.doDispatch(DispatcherServlet.java:1055)
org.springframework.web.servlet.DispatcherServlet.doService(DispatcherServlet.java:942)
org.springframework.web.servlet.FrameworkServlet.processRequest(FrameworkServlet.java:998)
org.springframework.web.servlet.FrameworkServlet.doGet(FrameworkServlet.java:890)
javax.servlet.http.HttpServlet.service(HttpServlet.java:635)
org.springframework.web.servlet.FrameworkServlet.service(FrameworkServlet.ява: 875)
javax.servlet.http.HttpServlet.service(HttpServlet.java:742)
org.apache.tomcat.websocket.server.WsFilter.doFilter(WsFilter.java:52)
org.springframework.boot.web.servlet.support.ErrorPageFilter.forwardToErrorPage(ErrorPageFilter.java:197)
org.springframework.boot.web.servlet.support.ErrorPageFilter.handleException(ErrorPageFilter.java:180)
org.springframework.boot.web.servlet.support.ErrorPageFilter.doFilter(ErrorPageFilter.java:145)
org.springframework.boot.web.servlet.support.ErrorPageFilter.доступ$000(ErrorPageFilter.java:66)
org.springframework.boot.web.servlet.support.ErrorPageFilter$1.doFilterInternal(ErrorPageFilter.java:105)
org.springframework.web.filter.OncePerRequestFilter.doFilter(OncePerRequestFilter.java:107)
org.springframework.boot.web.servlet.support.ErrorPageFilter.doFilter(ErrorPageFilter.java:123)
org.springframework.web.filter.CharacterEncodingFilter.doFilterInternal (CharacterEncodingFilter.java:200)
org.springframework.web.filter.OncePerRequestFilter.doFilter(OncePerRequestFilter.ява:107)
 

Примечание Полная трассировка стека основной причины доступна в журналах сервера.


Apache Tomcat/8.5.35

Сердечная недостаточность | Группа лидеров фармацевтической бизнес-аналитики (LPBI)

Ларри Х. Бернштейн, доктор медицинских наук, FCAP, рецензент и куратор

http://pharmaceuticalintelligence.com/2013-12-08/larryhbern/Developments-in-the-Genomics-and-Proteomics-of-Type-2-Diabetes-Mellitus-and-Treatment-Targets

Исследователи разгадывают тайну лекарства от диабета 2 типа

Технологии AB SCIEX TripleTOF® и QTRAP® поддерживают революционные медицинские исследования .

Опубликовано: 22 ноября 2013 г.

Исследователи из Института медицинских исследований Сент-Винсента в Мельбурне, Австралия, в сотрудничестве с исследователями из Университета МакМастера в Канаде, как сообщается, первыми обнаружили, как на самом деле работает метформин, лекарство от диабета 2 типа, обеспечив молекулярное понимание, которое может привести к разработка более эффективных методов лечения. Технологии масс-спектрометрии от AB SCIEX сыграли решающую роль в анализе, который привел к этому прорывному открытию.Исследование опубликовано в этом месяце в журнале Nature Medicine.

Врачам уже несколько десятилетий известно, что метформин помогает лечить диабет 2 типа. Тем не менее, более 50 лет оставались вопросы, является ли это лекарство, доступное в виде непатентованного препарата,

  • работал над снижением уровня глюкозы в крови у пациентов, воздействуя непосредственно на глюкозу.

Люди с диабетом 2 типа имеют высокий уровень сахара в крови и имеют проблемы с преобразованием сахара в крови в энергию из-за низкого уровня инсулина.Для лечения этого состояния метформин считается наиболее широко назначаемым антидиабетическим препаратом в мире.

До сих пор никто не мог адекватно объяснить, как этот препарат снижает уровень сахара в крови. Согласно этому новому исследованию, препарат работает за счет уменьшения вредного жира в печени. Сообщается, что люди, принимающие метформин , часто имеют жировую дистрофию печени, которая часто вызвана ожирением .

«Жир, вероятно, является ключевым триггером преддиабета у людей», — сказал профессор Брюс Кемп, доктор философии, глава отдела химии белков и метаболизма в больнице Св.Институт медицинских исследований Винсента. «Наше исследование показывает, что

  • метформин не снижает метаболизм сахара напрямую, как предполагалось ранее, а вместо этого
  •  уменьшает содержание жира в печени, что, в свою очередь, позволяет инсулину работать эффективно».

Прорыв в определении того, как действует лекарство, начался с исследователей, создавших

.
  • генетические мутации в генах двух ферментов, АСС1 и АСС2,

у мышей, поэтому их больше нельзя было контролировать.То, что произошло дальше, удивило исследователей:

  • мыши не потолстели, как ожидалось,

, но доцент Грегори Стейнберг, доктор философии Университета Макмастера, заметил, что

  • у мышей была ожирение печени и преддиабетическое состояние.

Затем исследователи поместили мышей на

  • диета с высоким содержанием жиров и они стали толстыми, в то время как метформин
  • не снижал уровень сахара в крови мутантных мышей.

Ожидается, что полученные данные помогут исследователям более точно определить заболевание, от которого страдают более 100 миллионов человек во всем мире, согласно опубликованным отчетам.Также считается, что с раскрытием тайны метформина применение препарата может выйти за рамки простого диабета и потенциально использоваться для лечения других заболеваний.

«Решения AB SCIEX для масс-спектрометрии помогают исследователям решать важные вопросы и проводить прорывные исследования, такие как это замечательное исследование диабета 2 типа, — сказал Райнер Блэр, президент AB SCIEX. «Чтобы понять болезнь на молекулярном уровне, исследователям необходимо точное обнаружение и воспроизводимый количественный анализ, предоставляемые инструментами AB SCIEX.Мы помогаем исследовательскому сообществу разгадывать биологические загадки и переосмысливать возможности изменения здоровья. »

Для исследования, проведенного австралийскими и канадскими исследователями, анализ на молекулярном уровне был оптимизирован на приборах AB SCIEX, включая систему AB SCIEX TripleTOF® 5600 и систему AB SCIEX QTRAP® 5500.

Система TripleTOF с ее высокоскоростными высококачественными возможностями МС/МС,

  • был использован для открытия ключевых белков и фосфопептидов.

Система QTRAP с ее высокочувствительными возможностями MRM (мониторинг множественных реакций),

  • использовали для количественного определения метаболитов, включая нуклеотиды и малонил-КоА.

Бардоксолон метил при диабете 2 типа и хронической болезни почек 4 стадии

D de Zeeuw, T Akizawa, P Audhya, GL Bakris, M Chin, …., and GM Chertow, для следователей судебного разбирательства BEACON

Сахарный диабет 2 типа является наиболее важной причиной прогрессирующего хронического заболевания почек в развитых и развивающихся странах.Различные терапевтические подходы к замедлению прогрессирования, включая

  • ограничение пищевого белка,
  • гликемический контроль и
  • контроль артериальной гипертензии,

дали неоднозначные результаты.1-3 Несколько рандомизированных клинических испытаний показали, что

  • Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы значительно снижают риск прогрессирования,4-6 хотя
  • остаточный риск остается высоким.7

Ни один из новых агентов, протестированных за последнее десятилетие, не доказал свою эффективность в клинических испытаниях на поздних стадиях.8-12

Окислительный стресс и нарушение антиоксидантной способности усиливаются

  • при прогрессировании хронической болезни почек13

У животных с хронической болезнью почек

  • окислительный стресс и воспаление
  • связаны с нарушением активности ядерного фактора 1 (эритроидного происхождения 2) и фактора транскрипции, родственного фактору 2 (Nrf2).

Синтетический тритерпеноид бардоксолон метил и его аналоги являются наиболее мощными известными активаторами пути Nrf2 .Исследования с участием людей,14 включая лиц с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек стадии 3b или 4, показали, что

  • бардоксолон метил может снижать концентрацию креатинина в сыворотке на срок до 52 недель15.

Мы разработали исследование «Оценка бардоксолона метила у пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2 типа: возникновение почечных нарушений» (BEACON) для проверки гипотезы о том, что

  • Лечение бардоксолоном метилом снижает риск терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН) или смерти от сердечно-сосудистых причин

среди больных сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек 4 стадии.

Методы

Дизайн исследования и надзор

Исследование BEACON представляло собой рандомизированное двойное слепое международное многоцентровое исследование фазы 3 с параллельными группами

.
  • однократное ежедневное введение бардоксолона метила (в дозе 20 мг в виде аморфной, высушенной распылением дисперсии) по сравнению с плацебо.

Участники получали фоновую обычную терапию, которая включала

  • ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы,
  • инсулин или другие гипогликемические средства и, при необходимости,
  • других сердечно-сосудистых препаратов.

Дизайн исследования и характеристики участников исследования на исходном уровне были описаны ранее.16,17

Reata Pharmaceuticals спонсировала испытание. Исследование было разработано совместно сотрудниками спонсора и научными исследователями, входившими в состав руководящего комитета. Руководящий комитет, который возглавляли ученые-исследователи и в который входили сотрудники спонсора, контролировал разработку и проведение испытания. Независимый комитет по мониторингу данных и безопасности пересматривал промежуточные данные о безопасности каждые 90 дней или по запросу.Спонсор собрал данные испытаний и передал их независимым статистикам из Statistics Collaborative. Спонсор также заключил контракт со второй независимой статистической группой (Axio Research) для поддержки независимого комитета по мониторингу данных и безопасности. Протокол испытания был одобрен институциональным наблюдательным советом в каждом участвующем исследовательском центре. Протокол и поправки доступны вместе с полным текстом этой статьи на сайте NEJM.org. Руководящий комитет берет на себя полную ответственность за достоверность данных и интерпретацию результатов исследования, а также за соответствие исследования протоколу.Первый и последний авторы написали первый черновик рукописи. Все члены руководящего комитета приняли решение представить рукопись для публикации.

Исследуемая группа

Вкратце, мы включили взрослых с 

  • сахарный диабет 2 типа и
  • расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 15 до <30 мл в минуту на 1,73 м2 BSA.
  1. Лица с плохим гликемическим контролем,
  2. неконтролируемая артериальная гипертензия или
  3. недавнее сердечно-сосудистое событие (≤12 недель до рандомизации) или
  4. сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации была исключена.

Дополнительные критерии включения и исключения перечислены в таблице S1 в дополнительном приложении, доступном на сайте NEJM.org. Все пациенты дали письменное информированное согласие.

Рандомизация и вмешательство

 Рандомизация была стратифицирована в соответствии с участком исследования с использованием блоков переменного размера. Руководящий комитет, спонсор, исследователи и участники испытаний не знали о групповых заданиях . После рандомизации

  • пациентов получали бардоксолон метил или плацебо.

Назначение всех других лекарств было на усмотрение лечащих врачей, которым было рекомендовано придерживаться опубликованных клинических руководств. Пациенты прошли установление событий и лабораторные исследования в соответствии со схемой исследования, показанной на рисунке S1 в дополнительном приложении. Амбулаторное мониторирование артериального давления проводилось в подисследовании, включавшем 174 пациента (8%).

План статистического анализа определил период исследования как количество дней от рандомизации до общей даты прекращения исследования .В случае пациентов, которые все еще получали исследуемый препарат на дату прекращения, данные о жизненно важных событиях собирали в течение дополнительных 30 дней.

Исходы

 Первичным комбинированным исходом была ТХПН или смерть от сердечно-сосудистых причин . Мы определили ESRD как

  • необходимость поддерживающего диализа в течение 12 недель и более или трансплантация почки.

Если пациент умирал до проведения диализа в течение 12 недель, независимый комитет по рассмотрению событий выносил решение о том, является ли потребность в диализе следствием терминальной почечной недостаточности или острой почечной недостаточности.Пациенты, которые отказались от диализа и впоследствии умерли, были отнесены к категории пациентов с тХПН. Все случаи терминальной стадии почечной недостаточности рассмотрены. смерти от сердечно-сосудистых причин были определены как смерти от сердечно-сосудистых или неизвестных причин.

Испытание имело три заранее определенных вторичных исхода —

  1. во-первых, изменение расчетной СКФ, рассчитанное с использованием уравнения исследования «Изменение диеты при заболевании почек» с четырьмя переменными, с уровнями креатинина в сыворотке, откалиброванными по стандарту изотопного разведения для масс-спектрометрии;
  2. во-вторых, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или смерть от сердечной недостаточности; и
  3. в-третьих, комбинированный исход несмертельного инфаркта миокарда, несмертельного инсульта, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или смерти от сердечно-сосудистых причин.

Комиссия по рассмотрению событий, члены которой не знали об учебных заданиях, оценивала,

  • ТХПН,
  • сердечно-сосудистых событий,
  • неврологических событий и
  • смертей

соответствовали заранее установленным критериям первичных и вторичных исходов (подробно описанным в дополнительном приложении).

Статистический анализ

Мы подсчитали, что нам необходимо зарегистрировать 2000 пациентов, исходя из следующих предположений:
  • двусторонняя частота ошибок I типа 5%, частота событий 24% для первичного комбинированного исхода в группе плацебо в течение первых 2 лет исследования,
  • коэффициент опасности 0.68 (бардоксолон метил по сравнению с плацебо) для основного комбинированного исхода,
  • прекращение приема исследуемого препарата у 13,5% пациентов в группе бардоксолона метила каждый год, и
  • 2,5% годовых потерь для последующего наблюдения в каждой группе.

При этих предположениях, если бы у 300 пациентов был первичный комбинированный исход, статистическая мощность составила бы 85%.

Мы собрали и проанализировали все данные об исходах в соответствии с принципом «намерение лечить». Мы рассчитали оценки предела продукта Каплана-Мейера, равные

.
  • кумулятивная частота первичного составного исхода.
Мы рассчитали отношения рисков и 95% доверительные интервалы с использованием моделей регрессии пропорциональных рисков Кокса с поправкой на
  • базовая расчетная СКФ и отношение альбумина к креатинину в моче.

Мы провели аналогичный анализ для вторичных исходов времени до события. Учитывая обилие ранних нежелательных явлений, мы также сообщаем о дискретных кумулятивных случаях за 4 недели и 52 недели.

Для лонгитюдного анализа предполагаемой СКФ мы провели регрессионный анализ смешанных эффектов, используя
  1. учебная группа,
  2. время,
  3. взаимодействие учебной группы со временем,
  4. расчетная СКФ на исходном уровне,
  5. взаимосвязь расчетной исходной СКФ со временем и
  6. отношение альбумина к креатинину в моче как ковариаты и
  7. мы сравнили средние значения между группой бардоксолона метила и группой плацебо.

Мы использовали аналогичные подходы при изучении влияния лечения на другие непрерывные показатели, оцениваемые при многократных посещениях.Начиная с разница между группами в первичном комбинированном исходе была незначительной ,

вторичных и других исхода со значениями P менее 0,05 считались номинально значимыми.

Статистический анализ выполнен с использованием программного обеспечения SAS версии 9.3 (SAS Institute). Дополнительные сведения о статистическом анализе приведены в дополнительном приложении .

Результаты

пациентов

С июня 2011 г. по сентябрь 2012 г. всего было рандомизировано 2185 пациентов, в том числе 1545 (71%) в США, 334 (15%) в Европейском Союзе, 133 (6%) в Австралии, 87 (4%) в Канаде, 46 (2%) в Израиле и 40 (2%) в Мексике.На рисунке S2 в дополнительном приложении показано расположение участников исследования.

Как показано в Таблице 1. Таблица 1. Исходные характеристики пациентов из группы, получавшей лечение, пациенты различались по возрасту, полу, расе, этнической группе и региону происхождения;

  • диабетическая ретинопатия и невропатия были обычными состояниями среди пациентов,
  • , так как было открытое сердечно-сосудистое заболевание.

См. таблицу S2 в дополнительном приложении для более подробного описания характеристик пациентов на исходном уровне; На рисунке S3 в дополнительном приложении показано распределение расчетной исходной СКФ и отношения альбумина к креатинину в моче.

Воздействие наркотиков

Средняя продолжительность воздействия исследуемого препарата составила 7 месяцев (межквартильный диапазон от 3 до 11) среди пациентов, рандомизированно назначенных на бардоксолон метил и

  • 8 месяцев (межквартильный диапазон от 5 до 11) среди тех, кто был случайно назначен плацебо.

На рисунке S4 в дополнительном приложении показано время до прекращения приема исследуемого препарата. В таблице S3 в дополнительном приложении показаны причины, по которым пациенты прекратили прием исследуемого препарата, и причины, по которым пациенты прекратили исследование.

  • Медиана продолжительности наблюдения составила 9 месяцев в обеих группах.
Исходы
Основной составной результат

В общей сложности 69 из 1088 пациентов (6%), рандомизированных в группу бардоксолона метила, и 69 из 1097 (6%) пациентов, рандомизированно назначенных в группу плацебо, имели первичный составной исход (отношение рисков в группе бардоксолона метила по сравнению с группой плацебо, 0,98; 95% доверительный интервал [ДИ], от 0,70 до 1,37; P = 0,92) (Рисунок 1A Рисунок 1 Графики Каплана-Мейера времени до первого события основного исхода и его компонентов.).

  • Смерть от сердечно-сосудистых причин наступила у 27 пациентов, рандомизированных в группу бардоксолона метила, и у 19 пациентов, рандомизированно в группу плацебо (отношение рисков 1,44; 95% ДИ от 0,80 до 2,59; P=0,23) (рис. 1В).
  • ТХПН развилась у 43 пациентов, рандомизированных в группу бардоксолона метила, и у 51 пациента, рандомизированно в группу плацебо (отношение рисков 0,82; 95% ДИ от 0,55 до 1,24; P=0,35) (рис. 1C).

По одному пациенту в каждой группе умер от сердечно-сосудистых причин после развития ХПН.2 в метильной группе бардоксолона и

  • 14,9±4,0 мл в минуту на 1,73 м2 в группе плацебо.
  • Вторичные результаты

    В течение периода исследования у 96 пациентов в группе бардоксолона метила были случаи сердечной недостаточности (93 пациента с по крайней мере одной госпитализацией в связи с сердечной недостаточностью и 3 пациента, умерших от сердечной недостаточности без госпитализации),

    • по сравнению с 55 в группе плацебо (55 пациентов с по крайней мере одной госпитализацией по поводу сердечной недостаточности и
    • больных, умерших от сердечной недостаточности без госпитализации, нет) (коэффициент риска, 1.83; 95% ДИ от 1,32 до 2,55; P <0,001) (Рисунок 2A Рисунок 2 Графики Каплана-Мейера времени до первого события дискретных вторичных результатов.).

    Всего у 139 пациентов в группе бардоксолона метила, что составляет по сравнению с 86 в группе плацебо , было

    • составное исходное событие, состоящее из несмертельного инфаркта миокарда, несмертельного инсульта, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или смерти от сердечно-сосудистых причин (отношение рисков 1,71; 95% ДИ от 1,31 до 2.24; P<0,001) (рис. 2В).
    Частота комбинированных исходов и показатели смертности от любой причины

    Совокупная частота первичного комбинированного исхода и двух вторичных комбинированных исходов через 4 недели и через 52 недели показана в Таблице S4 в Дополнительном приложении . Показатели смертности от любой причины показаны на рисунке S5 в Supplementary Приложение . С момента рандомизации до конца наблюдения умерло 75 пациентов: 44 пациента в группе бардоксолона метил и 31 пациент в группе плацебо (отношение рисков 1.47; 95% ДИ от 0,93 до 2,32; Р=0,10). Причины смерти перечислены в таблице S5 в дополнительном приложении .

    Расчетная СКФ

    Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, имели значительное среднее снижение расчетной СКФ по сравнению с исходным значением (-0,9 мл в минуту на 1,73 м2; 95% ДИ, от -1,2 до -0,5), в то время как пациенты, рандомизированные в группу бардоксолона метила, имели значительное снижение среднее увеличение по сравнению с исходным значением (5,5 мл в минуту на 1,73 м2; 95% ДИ от 5,2 до 5,9). Разница между двумя группами составила 6.4 мл в минуту на 1,73 м2 (95% ДИ, от 5,9 до 6,9; P<0,001) (рис. 3A).

    Физиологические параметры

    Физиологические параметры показаны в таблице S6 в дополнительном приложении . Средняя масса тела оставалась стабильной в группе плацебо

    • , но неуклонно и существенно снижалась в метильной группе бардоксолона (рис. 3В).

    Наблюдалось значительно меньшее снижение среднего систолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем в группе бардоксолона метил, чем в группе плацебо (разница между группами, 1.5 мм рт.ст. [95% ДИ, от 0,5 до 2,5]), и

    • среднее диастолическое артериальное давление увеличилось по сравнению с исходным уровнем в группе бардоксолона метила тогда как оно снизилось в группе плацебо (разница между группами, 2,1 мм рт.ст. [95% ДИ, 1,6 до 2,6]).

    Результаты артериального давления в субисследовании, в котором проводилось амбулаторное мониторирование артериального давления, были сходными по направленности, но были более выраженными (межгрупповая разница 7,9 мм рт.2 мм рт. ст. [95% ДИ, от 1,3 до 5,2] диастолического артериального давления).

    • Частота сердечных сокращений также значительно увеличилась в группе бардоксолона метил по сравнению с группой плацебо (разница между группами, 3,8 ударов в минуту; 95% ДИ, 3,2 до 4,4).
    Другие лабораторные переменные

    Данные по лабораторным переменным показаны в таблице S7 в дополнительном приложении .

    • Отношение альбумина к креатинину в моче значительно увеличилось в группе бардоксолона метила по сравнению с группой плацебо (рис. 3C).
    • Уровни сывороточного магния, альбумина, гемоглобина и гликированного гемоглобина значительно снизились в группе бардоксолона метила по сравнению с группой плацебо.
    • Уровень натрийуретического пептида типа В значительно увеличился к 24 неделе в группе бардоксолона метила по сравнению с группой плацебо.
    Нежелательные явления

    Частота серьезных нежелательных явлений представлена ​​в Таблице 2. Серьезные нежелательные явления возникали чаще в группе бардоксолона метила , чем в группе плацебо (717 явлений у 363 пациентов против 557 явлений у 295 пациентов). Было 11 новообразований в группе бардоксолона метила и 10 в группе плацебо. Наиболее часто сообщаемые нежелательные явления обобщены в таблице S8 в дополнительном приложении .

    Обсуждение

    Текущее исследование было разработано для определения того, будет ли бардоксолон метил, активатор цитопротекторного пути Nrf2, снижать риск тХПН

    • среди больных сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек 4 стадии
    • , которые получали обычную терапию на основе рекомендаций.

    Исследование было прекращено досрочно из соображений безопасности, вызванных в первую очередь увеличением сердечно-сосудистых событий в метиловой группе бардоксолона . Бардоксолон метил не снижал риск терминальной почечной недостаточности или смерти от сердечно-сосудистых причин, хотя во время исследования произошло слишком мало событий, чтобы достоверно определить истинное влияние препарата на первичный комбинированный исход.

    Учитывая укороченную продолжительность испытания и количество разрешенных событий (46% запланированных событий), а также допущение о неизменности каких-либо исходных допущений, мы оценили условную мощность испытания как менее 40%.Хотя у пациентов, принимавших бардоксолон метил, наблюдалось значительное увеличение расчетной СКФ по сравнению с теми, кто получал плацебо,

    • наблюдалась значительно более высокая частота сердечной недостаточности и комбинированного исхода нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или смерти от сердечно-сосудистых причин в группе бардоксолона метила .
    • Среди пациентов, получавших лечение бардоксолоном метил, было численно больше смертей по любой причине, чем среди пациентов в группе плацебо.

    Бардоксолон метил является одним из первых перорально доступных антиоксидантных активаторов Nrf2. Небольшое предыдущее исследование показало, что бардоксолона метил

    • уменьшает воспаление и окислительный стресс13 и
    • вызывал снижение уровня креатинина в сыворотке крови.

    В исследовании «52-недельное лечение бардоксолоном метилом: функция почек при ХБП/диабете 2 типа» (BEAM)15 227 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и расчетной СКФ от 20 до 45 мл в минуту на 1.73 м2

    • имели значительное увеличение расчетной СКФ (среднее изменение от 8,2 до 11,4 мл в минуту на 1,73 м2, в зависимости от группы, получавшей дозу)
    • , который поддерживался в течение всего испытательного периода.

    Мышечные спазмы и гипомагниемия были наиболее частыми нежелательными явлениями;

    • не было увеличения частоты сердечной недостаточности или других сердечно-сосудистых событий.

    Настоящее исследование было разработано для определения того, приведет ли изменение расчетной СКФ, которое мы ожидали на основании результатов исследования BEAM, к более медленному прогрессированию до терминальной стадии почечной недостаточности.Хотя в текущем испытании ТХПН развилась у меньшего числа пациентов в группе бардоксолона метила, чем в группе плацебо, досрочное прекращение исследования не позволяет сделать вывод о влиянии на развитие ХПН.

    Механизм связи бардоксолона метила с сердечной недостаточностью неизвестен. Поскольку избыточное количество случаев сердечной недостаточности было непредвиденным , эхокардиографию рутинно не проводили до рандомизации. Хотя вес значительно снизился в группе бардоксолона метила, мы не смогли определить, была ли потеря жира, внутриклеточной (скелетные мышцы) воды или внеклеточной (интерстициальной) воды.

    Падение уровней сывороточного альбумина и гемоглобина может отражать гемодилюцию, вызванную задержкой жидкости.

    Метил бардоксолона

    также повышал кровяное давление.

    Увеличение преднагрузки из-за увеличения объема и увеличение постнагрузки (что отражается повышением артериального давления),

    • в сочетании с увеличением частоты сердечных сокращений,
    • представляют собой потенциально мощную комбинацию факторов, которые могут спровоцировать сердечную недостаточность в группе риска.

    Повышение уровня натрийуретического пептида В-типа при приеме бардоксолона метилового

    • согласуется с увеличением напряжения стенки левого желудочка из-за одного или нескольких из этих медиаторов или нераспознанных факторов, таких как
    • нарушение диастолического наполнения левого желудочка.

    После обнаружения первоначального увеличения случаев сердечной недостаточности независимый комитет по мониторингу данных и безопасности попытался определить

    • клинические характеристики, характерные для пациентов с повышенным риском сердечной недостаточности
    • после начала метиловой терапии бардоксолоном (с возможностью изменения критериев включения или иного изменения исследования),

    , но комитет не смог этого сделать.Другие несердечно-сосудистые нежелательные явления также чаще наблюдались среди пациентов, принимавших бардоксолон метил, чем среди тех, кто получал плацебо. Неизвестно, сделали ли эту конкретную популяцию уязвимой эффекты активации Nrf2 или один или несколько контррегуляторных ответов. Zoja et al.18 обнаружили увеличение альбуминурии и артериального давления наряду с потерей веса у крыс Zucker с диабетом и ожирением, получавших аналог бардоксолона метил; эти эффекты не наблюдались в других исследованиях на диабетических жирных крысах Цукера или других моделях грызунов, а также в годичных токсикологических исследованиях на обезьянах.19-21

    Почему эти побочные эффекты были выявлены в текущем исследовании, а не в исследовании BEAM?

    1. Во-первых, количество человеко-месяцев воздействия препарата в текущем испытании было примерно в 10 раз больше, чем в испытании BEAM.
    2. Во-вторых, популяция в настоящем испытании страдала более тяжелым хроническим заболеванием почек, чем популяция в исследовании BEAM.

    Обсервационные исследования показали значительно более высокие показатели смертности и сердечно-сосудистых событий, включая сердечную недостаточность ,

    • среди пациентов с хронической болезнью почек 4 стадии , чем среди пациентов с хронической болезнью почек 3 стадии .22

    Наконец, в нашем испытании использовали аморфную высушенную распылением дисперсионную форму бардоксолона метила в фиксированной дозе, а не в скорректированной дозе. Мы выбрали дозу 20 мг и конкретный состав, используемые в исследовании BEACON

    .
    1. на основе четырех исследований фазы 2 хронического заболевания почек (в трех исследованиях использовали кристаллическую форму и в одном — аморфную форму),
    2. — перекрестное исследование фармакокинетики с участием людей, в котором использовались оба состава, и
    3. .
    4. несколько исследований на животных, в которых использовались оба препарата (Meyer C: личное сообщение),

    , чтобы обеспечить профиль активности и безопасности, аналогичный наблюдаемому при приеме 75 мг кристаллического препарата, который был одним из уровней дозы, протестированных в исследовании BEAM.

    В заключение, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек 4-й стадии прием бардоксолона метила не снижал риск основного комбинированного исхода тХПН или смерти от сердечно-сосудистых причин . Значительно повышенный риск сердечной недостаточности и комбинированного сердечно-сосудистого исхода (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или смерть от сердечно-сосудистых причин) вызвали прекращение исследования.

    Alto, CA 93034 или по адресу [email protected]образование

    Исследователи в оценке бардоксолона метила у пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2 типа: исследование возникновения почечных событий (BEACON) перечислены в дополнительном приложении , доступном на NEJM.org.

    Таблица 1. Исходные характеристики пациентов из группы, получающей лечение.

    Рис. 1. Графики Каплана-Мейера времени до первого события первичного результата и его компонентов.
    Рис. 2.Графики Каплана-Мейера от времени до первого события дискретных вторичных результатов 90 181

    Рис. 3. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ), масса тела и отношение альбумина к креатинину в моче

    Таблица 2. Серьезные нежелательные явления, о которых чаще всего сообщают у пациентов, получающих лечение

    Ссылки

        1  Клар С., Леви А.С., Бек Г.Дж. и соавт. Влияние ограничения пищевого белка и контроля артериального давления на прогрессирование хронической почечной недостаточности.N Engl J Med 1994;330:877-884

        2  Коллаборативная группа ADVANCE. Интенсивный контроль гликемии и сосудистые исходы у больных сахарным диабетом 2 типа. N Engl J Med 2008;358:2560-2572

        3  Парвинг Х.Х., Андерсен А.Р., Смидт У.М., Свендсен П.А. Раннее агрессивное антигипертензивное лечение снижает скорость снижения функции почек при диабетической нефропатии. Ланцет 1983;1:1175-1179

        4  Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Влияние лозартана на почечные и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нефропатией.N Engl J Med 2001;345:861-869

        5 Льюис Э.Дж., Хансикер Л.Г., Кларк В.Р. и соавт. Ренопротекторный эффект антагониста ангиотензиновых рецепторов ирбесартана у пациентов с нефропатией вследствие сахарного диабета 2 типа. N Engl J Med 2001;345:851-860

    6  Парвинг Х.Х., Ленерт Х., Брохнер-Мортенсен Дж., Гомис Р., Андерсен С., Арнер П. Влияние ирбесартана на развитие диабетической нефропатии у пациентов с диабетом 2 типа. N Engl J Med 2001;345:870-878

        7 Heerspink HJ, de Zeeuw D.Почки в терапии сахарного диабета 2 типа. Rev Diabet Stud 2011;8:392-402

        8  Пфеффер М.А., Бурдманн Э.А., Чен С.Ю. и соавт. Испытание дарбэпоэтина альфа при диабете 2 типа и хронической болезни почек. N Engl J Med 2009;361:2019-2032

        9   Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Кардиоренальные конечные точки в исследовании алискирена при диабете 2 типа. N Engl J Med 2012;367:2204-2213

        10   Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, et al. Сулодексид не проявляет ренопротекции при явной диабетической нефропатии 2 типа.J Am Soc Nephrol 2012;23:123-130

    Комбинированное ингибирование ангиотензина для лечения диабетической нефропатии

    Линда Ф. Фрид, доктор медицины, магистр здравоохранения, Николас Эмануэле, доктор медицины, Джейн Х. Чжан, доктор философии, Мэри Брофи, доктор медицины, Тодд А. Коннер, фармаколог, Уильям Дакворт, доктор медицины, Дэвид Дж. Лихи, Доктор медицинских наук, Питер А. Маккалоу, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения, Тереза ​​О’Коннор, доктор медицинских наук, Пол М. Палевски, доктор медицинских наук, Роберт Ф. Рейли, доктор медицинских наук, Стивен Л. Селигер, доктор медицинских наук, Стюарт Р. Уоррен, доктор медицинских наук, Pharm .D., Сюзанна Уотник, MD, Питер Педуцци, Ph.D., и Питер Гуарино, MPH, Ph.D. для ВА НЕФРОН-Д Исследователи

    N Engl J Med 2013; 369:1892-1

      ноября 2013 г. DOI: 10.1056/NEJMoa1303154

      Поделиться:

      Фон

      Комбинированная терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) снижает протеинурию; однако его безопасность и влияние на прогрессирование заболевания почек сомнительны.

      Методы

      Мы назначали лозартан (в дозе 100 мг в день) пациентам с диабетом 2 типа, соотношением альбумина и креатинина в моче (с альбумином в миллиграммах и креатинином в граммах) не менее 300 и расчетным гломерулярным скорость фильтрации (СКФ) 30.от 0 до 89,9 мл в минуту на 1,73 м2 площади поверхности тела, а затем их рандомизировали для приема лизиноприла (в дозе от 10 до 40 мг в сутки) или плацебо. Первичной конечной точкой был первый случай изменения расчетной СКФ (снижение ≥30 мл в минуту на 1,73 м2, если исходная расчетная СКФ была ≥60 мл в минуту на 1,73 м2, или снижение ≥50%, если исходная расчетная СКФ была <60 мл в минуту на 1,73 м2), терминальная стадия почечной недостаточности (ТХПН) или смерть. Вторичной почечной конечной точкой был первый случай снижения расчетной СКФ или терминальной стадии почечной недостаточности.Показатели безопасности включали смертность, гиперкалиемию и острую почечную недостаточность.

      Результаты

      Исследование было остановлено досрочно из соображений безопасности. Среди 1448 рандомизированных пациентов со средним периодом наблюдения 2,2 года было 152 случая первичной конечной точки в группе монотерапии и 132 в группе комбинированной терапии (отношение рисков при комбинированной терапии 0,88; 95% доверительный интервал [ДИ ], от 0,70 до 1,12; р=0,30). Тенденция к пользе комбинированной терапии по отношению к вторичной конечной точке (коэффициент риска, 0.78; 95% ДИ от 0,58 до 1,05; P = 0,10) уменьшалась со временем (P = 0,02 для непропорциональности). Не было пользы в отношении смертности (коэффициент риска смерти 1,04; 95% ДИ от 0,73 до 1,49; р=0,75) или сердечно-сосудистых осложнений. Комбинированная терапия повышала риск гиперкалиемии (6,3 случая на 100 человеко-лет по сравнению с 2,6 случая на 100 человеко-лет при монотерапии; P<0,001) и острого повреждения почек (12,2 по сравнению с 6,7 случая на 100 человеко-лет, P<0,001). 0,001).

      Выводы

      Комбинированная терапия ингибитором АПФ и БРА была связана с повышенным риском нежелательных явлений у пациентов с диабетической нефропатией.(Финансируется Программой совместных исследований Управления исследований и разработок Департамента по делам ветеранов; номер VA NEPHRON-D ClinicalTrials.gov, NCT00555217.)

      Полный список исследователей в исследовании нефропатии при диабете по делам ветеранов (VA NEPHRON-D) представлен в дополнительном приложении, доступном на сайте NEJM.org.

      Рис. 1. График Каплана-Мейера кумулятивных вероятностей первичной и вторичной конечных точек и смерти.

      Рис. 2. График Каплана–Мейера кумулятивных вероятностей острого повреждения почек и гиперкалиемии

      Конец двойной терапии с блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы?


      14 ноября 2013 г.        de Zeeuw D.(От редакции)

      N Engl J Med 2013; 369:1960-1962

      Лечение, направленное на множественные факторы риска и специфические маркеры, такие как уровень глюкозы, кровяное давление, масса тела, уровень холестерина и альбуминурия, было основным направлением для снижения сердечно-сосудистого и почечного риска у пациентов с диабетом. Среди используемых агентов те, которые прерывают ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), показали защиту, которая выходит за рамки снижения артериального давления. Частично эти дополнительные эффекты можно объяснить снижением альбуминурии.1 Таким образом, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) стали препаратами первого выбора у пациентов с диабетом. Несмотря на определенные успехи, остаточный сердечно-сосудистый и почечный риск у больных сахарным диабетом остается

      .

      Диабет: исследования на мышах указывают на киназу в качестве цели лечения

      Опубликовано: 24 ноября 2013 г.
      Автор: Кристина Фиоре, штатный корреспондент MedPage Today

      Нацеливание на путь, который играет важную роль как в производстве глюкозы в печени, так и в чувствительности к инсулину, может в конечном итоге помочь в лечении диабета 2 типа, сообщают исследователи.
      В серии экспериментов на мышах исследователи обнаружили, что ингибирование киназы CaMKII — или даже некоторых ее нижестоящих компонентов — снижает уровень глюкозы и инсулина в крови, Айра Табас, доктор медицинских наук, Медицинский центр Колумбийского университета в Нью-Йорке, и его коллеги сообщили в Интернете в разделе «Метаболизм клеток».
      Этот путь активируется посредством передачи сигналов глюкагона в печени и, по-видимому, играет роль как в резистентности к инсулину, так и в продукции глюкозы печенью.
      В более раннем исследовании Tabas et al. показали, что , ингибируя путь CaMKII, снижает продукцию глюкозы в печени путем подавления p38-опосредованной ядерной локализации FoxO1 .
      В текущем исследовании они обнаружили, что ингибирование CaMKII подавляет уровни псевдокиназы TRB3 для улучшения Akt-фосфорилирования, тем самым повышая чувствительность к инсулину.
      Таким образом, этот единственный путь нацелен на «две основные особенности диабета 2 типа — гипергликемию и дефектную передачу сигналов инсулина », пишут исследователи.
      «Когда мы поняли, что у нас есть один общий путь, ответственный за эти два разрозненных процесса, который, по сути, включает в себя весь диабет 2 типа, мы подумали, что он станет идеальной мишенью для новой лекарственной терапии», — сказал Табас MedPage Today.
      Табас и его коллеги провели несколько экспериментов для оценки пути CaMKII.
      В одном эксперименте на мышах с ожирением они обнаружили, что

      • независимо от того, как CaMKII был нокаутирован, это приводило к снижению уровня глюкозы в крови и снижению уровня инсулина в плазме натощак в ответ на глюкозную нагрузку.

      Также произошли улучшения

      • , когда они нокаутировали нижестоящие процессы, включая p38 и MAPK-активирующую протеинкиназу 2 (MK2).

      «Таким образом, p38 печени и MK2, подобно CaMKII, играют важную роль в развитии гипергликемии и гиперинсулинемии у мышей с ожирением », — написали они.
      В ходе дальнейших анализов исследователи обнаружили

      • удаление или ингибирование любого из этих трех элементов в конечном итоге улучшило индуцированное инсулином Akt-фосфорилирование у мышей с ожирением —
      • важная часть улучшения чувствительности к инсулину.

      И в отличие от влияния на выработку глюкозы в печени, эти изменения не происходили из-за воздействия на FoxO1 .
      Вместо этого , ингибируя путь CaMKII, подавлял уровни псевдокиназы TRB3, что, вероятно, происходило из-за подавления ATF4

      • , все из которых привели к увеличению Akt-фосфорилирования и чувствительности к инсулину.

      Действительно, когда мышей заставляли сверхэкспрессировать TRB3, улучшение фосфорилирования исчезало , «что указывает на то, что

      • подавление TRB3 дефицитом CaMKII является причинно важным для улучшения передачи сигналов инсулина», — пишут они.

      В результате «кажутся два отдельных пути CaMKII ,

      • один участвует в зависимой от CaMKII-p38-FoxO1 продукции глюкозы в печени, и
      • другой связан с дефектным p-Akt, индуцированным инсулином», — написали они.

      Полученные данные предполагают возможность создания препарата, который может нацеливаться как на гипергликемию, так и на резистентность к инсулину при диабете 2 типа, заявили они.

      Связь между генетическим вариантом, связанным с метаболизмом глутаминовой кислоты, и ишемической болезнью сердца у лиц с диабетом 2 типа

      Лу Ци; Цибинь Ци; С Пруденте; С Мендонка; Ф Андреоцци; и другие.
      ЯМА. 2013;310(8):821-828. http://dx.doi.org/10.1001/jama.2013.276305.

      Важность

      Диабет связан с повышенным риском развития ишемической болезни сердца (ИБС).Предыдущие исследования показали, что генетические факторы, предрасполагающие к избыточному сердечно-сосудистому риску, могут различаться у людей с диабетом и без него.

      Цель

      Для выявления генетических детерминант ИБС, специфичных для пациентов с диабетом.

      Дизайн, настройка и участники

      Мы изучили 5 независимых наборов пациентов с ИБС и отрицательных по ИБС контролей из Исследования здоровья медсестер (зачислено в 1976 г. и наблюдалось до 2008 г.), Последующее исследование медицинских работников (зарегистрировано в 1986 г. и наблюдалось до 2008 г.), Joslin Heart Исследование (зачислено в 2001–2008 гг.), Исследование сердца Гаргано (зачислено в 2001–2008 гг.) и Исследование Катандзаро (зачислено в 2004–2010 гг.).Всего было включено 1517 случаев ИБС и 2671 ИБС-отрицательный контроль, все с диабетом 2 типа. Результаты у пациентов с диабетом сравнивали с результатами 737 недиабетических случаев ИБС и 1637 недиабетических ИБС-отрицательных контролей из когорт исследования здоровья медсестер и последующего наблюдения медицинских работников. Воздействия включали 2 543 016 распространенных генетических вариантов, встречающихся по всему геному.

      Основные результаты и меры

      Ишемическая болезнь сердца — определяется как фатальный или нефатальный инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика или ангиографические признаки значительного стеноза коронарных артерий.

      Результаты

      Вариант хромосомы 1q25 (rs10
      1) постоянно ассоциировался с риском ИБС среди участников с диабетом
      ,

      • с частотами аллелей риска 0,733 в случаях против 0,679 в контроле (отношение шансов, 1,36 [95% ДИ, 1,22–1,51]; P = 2 × 10–8).

      Никакой связи между этим вариантом и ИБС не было обнаружено среди участников, не страдающих диабетом, с частотами аллелей риска 0,697 в случаях против 0,696 в контроле (отношение шансов, 0,99 [95% ДИ, 0.87-1.13]; Р = .89),

      • согласуется со значительным взаимодействием генов × диабета с риском ИБС (P = 2 × 10−4).

      По сравнению с гомозиготами по защитному аллелю, аллель риска rs10
      1

      • гомозиготы характеризовались снижением на 32% экспрессии соседнего гена глутамат-аммиачной лигазы (GLUL) в эндотелиальных клетках человека (P = .0048).
      • Снижение соотношения между уровнями в плазме промежуточных продуктов γ-глутамилового цикла пироглутаминовой кислоты и глутаминовой кислоты также было показано у гомозигот по аллелю риска (P = .029).

      Заключение и релевантность

      Был идентифицирован однонуклеотидный полиморфизм (rs10
      1), который в значительной степени связан с ИБС у лиц с диабетом, но не у лиц без диабета, и функционально связан с метаболизмом глутаминовой кислоты, что предполагает механистическую связь.

      Индукция гемоксигеназы-1 адипоцитов ослабляет метаболический синдром как у самцов, так и у самок мышей с ожирением

      Анджела Берджесс1,2, Мин Ли2, Лука Ванелла1, Дон Хён Ким1, Рита Реззани4 и др.

      1деватель физиологии и фармакологии, Толедо, Университет Толедо, Толедо, ОН 43614
      2Depart of Pharmacology, Нью-Йорк Медицинский колледж, Вальхалла, Нью-Йорк, Нью-Йорк , Университет Брешии, Брешия, Италия
      5 Факультет педиатрии и Центр прикладной геномики, Карлов университет, Прага, Чешская Республика
      6 Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10065

      Гипертония.2010 декабрь; 56 (6): 1124–1130. http://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.151423

      Аннотация

      Увеличение висцерального жира связано с

      • усиленное воспаление,
      • дислипидемия,
      • резистентность к инсулину,
      • непереносимость глюкозы и
      • сосудистая дисфункция.

      Мы исследовали влияние мощного индуктора гемоксигеназы (HO)-1 , протопорфирина кобальта (CoPP ), на регуляцию ожирения и уровней глюкозы у самок и самцов мышей с ожирением.Как худым, так и тучным мышам вводили CoPP внутрибрюшинно (3 мг/кг/один раз в неделю) в течение 6 недель. Уровень сыворотки

      1. адипонектин,
      2. ФНОα,
      3. Ил-1β и
      4. Ил-6 и
      5. НО-1,
      6. PPARγ,
      7. пАКТ и
      8. Экспрессия белка pMPK

      были измерены в адипоцитах и ​​сосудистой ткани . В то время как самки мышей с ожирением продолжали набирать вес со скоростью, аналогичной контролю, индукция HO-1 замедляла скорость увеличения веса у самцов мышей с ожирением. Индукция HO-1 привела к снижению артериального давления

      Уровни

      у самцов и самок мышей с ожирением аналогичны уровням у худых самцов и самок мышей.

      Индукция

      HO-1 также приводила к значительному снижению уровней IL-6, TNF-α, IL-1β в плазме и уровня глюкозы натощак у самок с ожирением по сравнению с необработанными самками мышей с ожирением. HO-1 индукционный

      • увеличили количество и
      • уменьшал размер адипоцитов животных с ожирением.

      Индукция HO-1 повысила уровни адипонектина, pAKT, pAMPK и PPARγ в адипоцитах животных с ожирением .Индукция НО-1 в адипоцитах была связана с

      • увеличение адипонектина и
      • снижение уровня воспалительных цитокинов.

      Эти результаты дают возможность лечения не только гипертонии, но и других вредных метаболических последствий ожирения

      • включая резистентность к инсулину и дислипидемию у людей с ожирением
      • путем индукции НО-1 в адипоцитах.

      Введение

      Ожирение от умеренной до тяжелой степени связано с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и резистентности к инсулину у людей1, 2 и животных3, 4.Сердечно-сосудистый риск конкретно связан с увеличением внутрибрюшного жира. Женщины в репродуктивном возрасте имеют более высокий ИМТ, чем мужчины, что в значительной степени отражает увеличение общей подкожной жировой ткани или «гиноидное» ожирение, это не связано с повышенным сердечно-сосудистым риском5. Однако из-за увеличения висцерального жира с возрастом после 60 лет распределение жира у женщин больше похоже на распределение у мужчин6. Повышение уровня андрогенов также часто происходит после менопаузального перехода.Эти изменения содержания висцерального жира и уровней андрогенов коррелируют как с центральным ожирением, так и с резистентностью к инсулину и являются важным фактором, определяющим сердечно-сосудистый риск7.

      Гемоксигеназа (HO) катализирует расщепление гема, потенциально вредного прооксиданта, на его продукты, биливердин и монооксид углерода, с сопутствующим высвобождением железа (обзор в 8). В то время как HO-2 экспрессируется конститутивно, HO-1 индуцируется в ответ на окислительный стресс, и, как сообщается, его индукция нормализует функцию сосудов и почек 9–11.Кроме того, индукция HO-1 замедляет увеличение веса, снижает уровни TNF-α и IL-6 и повышает уровень адипонектина в сыворотке у крыс с ожирением и мышей с диабетом с ожирением4, 9, 12.

      Связь, наблюдаемая между HO-1 и адипонектином , привела к предположению о существовании цитопротекторной оси HO-1/адипонектин4, 13. Ранее L’Abbate et al,14 показали, что индуцирует HO-1. связано с параллельным повышением уровня адипонектина в сыворотке , что хорошо задокументировано

      1. инсулинсенсибилизирующий,
      2. антиапоптотический,
      3. антиоксидант и
      4. противовоспалительных свойств.

      Адипонектин представляет собой обильный белок, секретируемый адипоцитами. После секретирования он опосредует свои действия , связываясь с набором рецепторов , таких как

      • adipoR1 и adipoR2, а также
      • посредством индукции сигнальных путей AMPK15, 16.

      Кроме того, повышение уровня адипонектина играет защитную роль против активации эндотелия, опосредованной TNF17.

      В этом исследовании мы оценили эффект CoPP, мощного индуктора HO-1 ,

      • на распределение висцерального и подкожного жира у самок и самцов мышей с ожирением.

      Мы впервые показываем устойчивость к снижению веса при введении CoPP у самок мышей с ожирением , но

      • значительное снижение воспалительных цитокинов.

      Несмотря на продолжающееся ожирение,

      1. Нормализованные уровни артериального давления CoPP,
      2. снижал уровень циркулирующих цитокинов, а
      3. повышает чувствительность к инсулину у женщин с ожирением.

      Лечение CoPP мышей с ожирением

      • увеличили количество и
      • уменьшил размер адипоцитов.

      Обработка CoPP самцов и самок мышей с ожирением обратила вспять снижение уровня адипонектина, наблюдаемое при ожирении . Это исследование предполагает, что, несмотря на продолжающееся ожирение,

      • Индукция HO-1 у самок мышей с ожирением выполняет защитную роль против метаболических последствий, связанных с ожирением, за счет увеличения здоровых небольших чувствительных к инсулину адипоцитов.

      Результаты

      Влияние индукции НО-1 на массу тела, внешний вид и содержание жира у самок и самцов мышей с ожирением.Ранее мы продемонстрировали результаты лечения CoPP в предотвращении увеличения веса на нескольких мужских моделях ожирения, включая тучных мышей и мышей db/db, а также жирных крыс Zucker4, 12. Мы расширили наши исследования, чтобы изучить влияние CoPP на увеличение веса у самок с ожирением. мышей. Лечение CoPP предотвратило увеличение веса у самцов мышей с ожирением по сравнению с контрольными самцами того же возраста (рис. S1). Восстановление прибавки массы тела сопровождалось

      уменьшение висцерального жира у самцов мышей с ожирением. Однако самки мышей с ожирением, которым вводили CoPP, не теряли вес, но продолжали набирать вес с той же скоростью, что и нелеченые самки мышей с ожирением (рис. S1).И это несмотря на то, что потребление пищи было сопоставимо между двумя

      группы. Введение CoPP снижало содержание подкожного жира как у мужчин, так и у женщин с ожирением (p<0,05; p<0,05 соответственно). CoPP вызывал уменьшение (p<0,05) висцерального жира у самцов, но не у самок мышей с ожирением, по сравнению с необработанными мышами с ожирением (рис. S1D).

      Мы исследовали размер адипоцитов с помощью окрашивания гематоксилином-эозином у худых самок мышей, страдающих ожирением, и самок мышей, получавших CoPP, страдающих ожирением (рис. 1А, верхняя панель).Лечение CoPP привело к уменьшению размера адипоцитов (p<0,05) по сравнению с необработанными животными с ожирением (рис. 1A, нижняя левая панель). Затем мы изучили количество адипоцитов у худых, страдающих ожирением и страдающих ожирением самок мышей, получавших CoPP. Количество адипоцитов (среднее ± SE) у худых, тучных животных и животных с ожирением, получавших CoPP, составляло 40,83 ± 3,50, 18,33 ± 1,80 и 32,00 ± 1,67 соответственно, что указывает на то, что лечение CoPP у мышей с ожирением увеличивало количество адипоцитов до уровней, сходных с таковыми у мышей. худые животные (рис. 1А, нижняя правая панель).Аналогичные результаты наблюдались у самцов животных.

      Индукция ГО-1 была связана со снижением артериального давления (АД). Систолическое артериальное давление у самок мышей с ожирением составляло 142 ± 6,5 мм рт. ст. по сравнению с ожирением, получавшим CoPP, 109 ± 8,1 мм рт. ст., p <0,05. Значение артериального давления у самок мышей с ожирением, получавших CoPP, аналогично кровяному давлению, наблюдаемому у худых самок мышей (110 ± 9,6 мм рт. ст.). Систолическое артериальное давление у самцов мышей с ожирением составляло 144 ± 4,5 мм рт.ст. по сравнению с тучными, получавшими CoPP, 104 ± 3,6 мм рт.ст., p<0.05.

      Далее мы исследовали, влияет ли CoPP на экспрессию HO-1 в адипоцитах, используя иммуногистохимию и вестерн-блоттинг. Иммуноокрашивание показало повышенные уровни HO-1 (зеленое окрашивание), расположенные на поверхности адипоцитов, после обработки CoPP (p

      Уровни HO-2 в адипоцитах, выделенных от худых, необработанных самок мышей с ожирением или самок мышей с ожирением, получавших CoPP. Денситометрический анализ показал, что HO-1 был увеличен

      значительно у самок мышей с ожирением, получавших CoPP, по сравнению с необработанными самками мышей с ожирением, p<0.05, что согласуется с результатами иммуногистохимии. Этот паттерн экспрессии HO при ожирении встречается и в других тканях, включая аорту, почки и сердце самцов мышей с ожирением4, 13.

      Влияние CoPP на экспрессию HO-1 и активность HO у самок и самцов мышей с ожирением

      Уровни белка

      HO-1 были повышены при лечении CoPP в тканях печени и почек, аналогично тому, что наблюдается в адипоцитах. Вестерн-блоттинг показал значительные различия (p<0,05) в отношении HO-1 к актину в почках самцов и самок тучных и худых мышей (рис. S 2A).Ожирение снижало уровень HO-1 у обоих полов по сравнению с худощавыми животными того же возраста.

      Кроме того, уровни HO-1 были значительно (p<0,05) ниже у женщин с ожирением по сравнению с мужчинами с ожирением (рис. S 2A). Это отражает менее активную систему HO как у мужчин, так и у женщин

      .

      животных с ожирением по сравнению с худощавыми контрольными животными того же возраста. Затем мы сравнили влияние CoPP на мужскую и женскую экспрессию гена HO-1 в адипоцитах. CoPP повышен HO-1

      у самцов и самок животных с ожирением по сравнению с необработанными животными с ожирением (рис. S 2B, p<0.001 и р<0,001 соответственно). Аналогичные результаты экспрессии HO-1 наблюдались в тканях печени (результат не показан).

      Влияние CoPP на уровни цитокинов у самок и самцов мышей с ожирением

      Введение

      CoPP привело к значительному увеличению уровней адипонектина в плазме как у самок (p<0,001), так и у самцов мышей с ожирением (p<0,001) (рис. 2А). У нелеченых самок животных с ожирением наблюдалось значительное (p<0,05) увеличение уровней IL-6 в плазме по сравнению с самцами мышей с ожирением того же возраста (рис. 2B).CoPP снижал уровни IL-6 в плазме как у самок, так и у самцов мышей с ожирением (p<0,05A )p<0,01 соответственно) по сравнению с необработанными мышами с ожирением. Аналогичные результаты наблюдались с уровнями TNF-α и IL-1β в плазме (рис. 2C и 2D). Эти результаты показывают, что, хотя самки мышей с ожирением демонстрировали повышенные уровни воспалительных цитокинов в сыворотке по сравнению с самцами мышей с ожирением, CoPP действует с одинаковой эффективностью как на самок, так и на самцов животных с ожирением, уменьшая воспаление при одновременном повышении уровня адипонектина в сыворотке (рис. 2).

      Влияние CoPP на уровни глюкозы и ЛПНП в крови у самок и самцов мышей с ожирением

      Уровни глюкозы натощак определяли после развития резистентности к инсулину. CoPP вызывал снижение уровня глюкозы как у самок (p<0,05), так и у самцов (p<0,001) мышей с ожирением натощак по сравнению с контрольными животными с ожирением, не получавшими лечения (рис. 3A). CoPP снижал уровни ЛПНП как у самцов (p<0,01), так и у самок (p<0,05) мышей с ожирением по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения (рис. 3B).Лечение SnMP, повышение уровня ЛПНП. В отдельных экспериментах с интервалом в две недели после развития резистентности к инсулину определяли уровни глюкозы и чувствительность к инсулину (рис. 4А и В). Уровни глюкозы в крови у самок мышей с ожирением были повышены (p<0,01) через 30 минут после введения глюкозы и оставались повышенными. У самок мышей с ожирением, получавших CoPP, наблюдалось снижение уровня глюкозы, но не у самок мышей с ожирением, получавших носитель (p<0,01).

      Влияние ожирения на уровни экспрессии белков pAKT, pAMPK и PPARγ у самок и самцов мышей с ожирением

      Вестерн-блот-анализ адипоцитов, собранных из жировых тканей, показал значительные различия в базальных уровнях экспрессии белка pAKT и pAMPK у нелеченых самок мышей с ожирением по сравнению с нелеченными самцами мышей с ожирением.Уровни pAMPK были выше у женщин с ожирением по сравнению с мужчинами с ожирением (рис. 5А, р<0,05). Это также относится к уровням белка pAKT, где повышенные уровни pAKT наблюдались у женщин с ожирением по сравнению с мужчинами с ожирением (рис. 5B, p<0,05). Лечение CoPP повышало уровни pAMPK и pAKT как у женщин с ожирением, так и у мужчин с ожирением. Кроме того, введение CoPP повышало уровни PPARγ как у самцов (p<0,001), так и у самок (p<0,05) мышей с ожирением (фиг. 5C).

      Обсуждение

      В текущем исследовании мы впервые показываем, что индукция HO-1 регулирует ожирение как у самцов, так и у самок животных за счет увеличения уровня белка HO-1 в адипоцитах.Второй новый вывод заключается в том, что индукция НО-1 была связана не только с уменьшением размера клеток адипоцитов, но и с увеличением числа клеток адипоцитов. Кроме того, индукция НО-1 влияет на распределение висцерального и подкожного жира и метаболическую функцию у самцов мышей с ожирением по-разному, чем у самок мышей с ожирением. Несмотря на продолжающееся ожирение, активация HO-1 вызывала значительные улучшения в метаболическом профиле самок мышей с ожирением, проявляющих симптомы диабета 2 типа, включая: высокие уровни провоспалительных цитокинов в плазме, гипергликемию, дислипидемию и низкие уровни адипонектина.Лечение CoPP приводило к повышению уровня адипонектина в сыворотке крови и снижению артериального давления. Адипонектин секретируется исключительно из жировой ткани, и его экспрессия выше в подкожной, а не в инвисцеральной жировой ткани. Повышенные уровни адипонектина уменьшают размер адипоцитов и увеличивают число адипоцитов12, что приводит к уменьшению размера адипоцитов, более чувствительных к инсулину. Адипонектин недавно привлек большое внимание, поскольку он обладает сенсибилизирующими к инсулину свойствами, которые усиливают окисление жирных кислот, действие инсулина в печени и поглощение глюкозы, а также положительно влияют на уровни триглицеридов в сыворотке18–21.Уровни циркулирующего адипонектина обратно коррелируют с уровнями окисленных ЛПНП в плазме у пациентов с диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца, что предполагает, что низкие уровни адипонектина связаны с повышенным окислительным состоянием артериальной стенки22. Таким образом, повышение уровня адипонектина, опосредованное усилением HO-1, может объяснять улучшение чувствительности к инсулину и снижение уровней ЛПНП и воспалительных цитокинов (уровни TNF-α, IL-1β и IL-6) как у самцов, так и у самок мышей.

       Женщины продолжали набирать вес, несмотря на метаболические улучшения.Одним из правдоподобных объяснений этой аномалии является прямое воздействие HO-1 на адипонектин, опосредующий клональную экспансию преадипоцитов. Это подтверждает концепцию о том, что расширение адипогенеза приводит к увеличению количества адипоцитов меньшего размера клеток; меньшие адипоциты считаются здоровыми, чувствительными к инсулину клетками адипоцитов, которые способны продуцировать адипонектин23. Эта гипотеза подтверждается увеличением количества более мелких адипоцитов, наблюдаемым у

      человек.

      Самки животных с ожирением, получавшие CoPP, не влияли на увеличение веса по сравнению с самками животных с ожирением.Аналогичные результаты по наличию были получены у мужчин, что указывает на то, что этот эффект не зависит от пола.

      Активация HO-1 также была связана с повышением уровня pAKT в адипоцитах, а также уровней pAMPK и PPARγ. Предыдущие исследования показали, что резистентность к инсулину и нарушение передачи сигналов PI3K/pAKT могут привести к эндотелиальной дисфункции24. В текущем исследовании повышенная экспрессия HO-1 была связана с увеличением фосфорилирования как AKT, так и AMPK; эти действия могут защитить почечные артериолы от опосредованного инсулином повреждения эндотелия.Благодаря этому механизму повышенные уровни HO-1 ограничивают окислительный стресс и способствуют активации пути адипонектин-pAMPK-pAKT и повышению чувствительности к инсулину. Было показано, что индукция адипонектина и активация пути pAMPK-AKT обеспечивают сосудистую защиту25, 26. Снижение уровней AMPK и AKT также может объяснить, почему ингибирование активности HO у мышей с ожирением, получавших CoPP, повышало уровень воспалительных цитокинов при снижении адипонектина. Действие CoPP на увеличение pAKT, pAMPK и PPARγ связано с улучшением толерантности к глюкозе и снижением резистентности к инсулину.

      Нравится:

      Нравится Загрузка…

      Читать полностью »

      Великая охота за сокращениями

      ПЗ

      Количество найденных ПЗ: 96 (14%)
      PZAB — Консультативный совет по планированию и зонированию
      PZAC — Президентский совет по нулевой аварии
      PZAO — частичная резекция скуловой дуги
      PZAP — Программа распределения зон парковки
      PZAS — Polski Zwiazek Acrobatyki Sportowej
      PZBH — Pasminco Zinc Broken Hill
      PZBL — Porsche Land rums 9048 PZBO — Polski Zwiazek Branzy Oslonowej
      PZBS — Polski Zwiazek Brydza Sportowego
      PZBT — Pokemon Zoo Battle Tower
      PZCA — Pose Zexyz Пожаловался на
      PZCC — коммерческий колледж пейчжэн
      PZCO — Офицер зоны вывоза
      PZCS — точки нулевой зарядки от SciTech
      PZCZ — зоны периодической нулевой взаимной корреляции
      PZDB — Performance Zero Delay Buffers
      PZDF — Phil Zimmermann Defense Fund
      PZDG — Potenciali zaudetie dzives gadi
      PZDH — Paslecki Zwiazek Druzyn Harcerzy
      PZDI — Pole Zero Design Inc
      Zooland PZEB Полоса
      PZED — Планирование зонирования и экономического развития
      PZEH — Paramaribo Zorg E n hoop
      pzem — Proviciale Zeeuwse Energie Maatschappij
      Pzev — частичный нулевой выброс автомобиль
      PZFA — Polski Zwiazek Futbolu Amerykanskiego
      PZFC — добыча Zinta Fan Club
      pzfd — Polski Zwiazek фирма DEWEPOPERKICH
      PZFO — Polski Zwiazek фирма Ochrony
      pzfp — частичный zip флис Пуловер
      PZFS — Polskiego Zwiazku Futbolu Stolowego
      PZGK — Paka z Grodu Kraka
      PZGN — Power Zones Gaming Network
      PZGS — Platform Zorginstellingen Grote Steden
      PZHE — placas zonales hiperbolicas equilaterales
      PZHI — PANSTWOWY ZAKT.AD H IGIENY.
      PZIM — P. Zihlmann Investment Management
      Pzis — Personen Zoek Installatie (Голландский: Личная безопасность
      pzja — Защищенная зона Объединенная Органа
      pzjo — план Zapewnienia jakoshi za za zjeden usmiech
      pzkb — польская zjednoczona roporacja baltycka
      pzko — ? Polski Zwi зэк Kulturalno-O wiatowy эмблема
      PZKT — Polski Związek каратэ Tradycyjnego
      PZKW — Projekt Zeszyty Komiksowe (польский: Проект Запись
      PZLA — Polski Związek Lekkiej Atletyki
      PZLD — Polska Zuzlowa Lista Dyskusyjna
      PZLF — Polski Związek Lyzwiarstwa Figurowego
      PZLG — Projekte цур lebendigen Geschichte
      PZLH — Petzel Zipka светодиодные фары
      PZLS — Polski Związek Lyzwiarstwa Szybkiego
      PZLU — про zvlastni lekarske ucely
      PZMI — псевдо Zernike момент инварианта
      PZMT — Polskie Zrzeszenie Муай Тай
      PZMY — префектура де Zouagha Мулай Якуб
      PZNC — Точка нулевой чистой стоимости
      PZNS — Pokret za novu Srbiju
      PZOB — Polski Zwiazek Oceniajacych Blogi.
      PZOI — Pink Зебры на льду
      PZOS — Polski Związek Orientacji Sportowej
      PZOV — prylqj zlqgrz ohdvw vtxduhv
      PZPG — Przdsiebiorstwo Zapoatrzenia Przemyslu G
      PZPH — Poznańskie Zjednoczenie Przedsiebiorstw Handlowych
      PZPJ — Podajnik zgrzeblowy podwieszony jezdzacy
      PZPL — Polska zjednoczona Парта leniuchow
      PZPM — Polski Związek Przemyslu Motoryzacyjnego
      ФФП — Polski Związek пилки Noznej
      ПОРП — партия Polska Zjednoczona Partia Robotnicza
      PZPS — Polski Związek пилки Siatkowej
      PZPT — Polskiego Zwiazku Poganiaczy Taczek
      PZPW — PLANY ZAGOSPODAROWANIA PRZESTRZENNEGO WOJEW
      PZRA — P Zero Rosso Asimmetrico
      PZRF — Pagani Zonda Roadster F
      ПЗРК — Prvn Zemsk Realitn Kancel
      PZSD — Pomagisterskiego Zaocznego Студиум Dziennikarstwa
      ПЗСЭ — точка нулевого Соль Эффект
      PZSI — пассивный нулевой скорости сдвига интерферометры
      PZSN — ПОЛСКИ Związek СПОРТА NIEPELNOSPRAWNYCH
      PZSO — Poznańskie ZAKLADY Sprzetu ORTOPEDYCZNEGO
      PZSS — Polski Związek Strzelectwa Sportowego
      PZST — Polskie Zawodowe Stowarzyszenie Taneczne
      PZSV — пеларгония вирус зонированного пятно
      PZTA — Philip Zimmermann туристическое агентство
      PZTS — Polski Związek Tenisa Stolowego
      PZTW — ПОЛСКИЙ Związek TOWARZYSTW WIOSLARSKICH
      PZUD — Predictive Zero-Mean Единая дискриминация
      PZUK — Pokret Za Unistenje Kompjutera
      PZVI — PODKOMISIJI ZA VZGOJO IN
      PZWA — Power Zone Wrestling Alliance
      PZWR — Photic Zone Window Radiation
      PZWS — Polski Zwiazek Wu Shu
      PZXY — INPATL Ping Zong Xia 9 Ying INC
      PZZI — PIZZA INN INC
      PZZN — Polski Zwiazek Zeglarzy Niepelnosprawnych
      PZZP — Przewlekle zapalenie zatok przynosowych

      АБВГДЕЖЗИЙКЛМНОПРСТУФХЦЧШЩЫЭЮЯ
      PA PB PC PD PE PF PG PH PI PJ PK PL PM PN PO PP PQ PR PS PT PU PV PW PX PY PZ Верх Отсутствует Отправить

      Общее количество найденных Ps: 9503 (14%)

      Этот сайт собирает файлы cookie только через стороннюю рекламу Google Ads.

    Написать ответ

    Ваш адрес email не будет опубликован.