Характеризирует: УК РФ Статья 37. Необходимая оборона / КонсультантПлюс

Содержание

%d1%85%d0%b0%d1%80%d0%b0%d0%ba%d1%82%d0%b5%d1%80%d0%b8%d0%b7%d0%b8%d1%80%d1%83%d0%b5%d1%82 — перевод на французский язык

80% .

Corpus name: OpenSubtitles2016. License: not specified. References: http://opus.lingfil.uu.se/OpenSubtitles2016.php, http://stp.lingfil.uu.se/~joerg/published/ranlp-V.pdf

Corpus name: OpenSubtitles2016. License: not specified. References: http://opus.lingfil.uu.se/OpenSubtitles2016.php, http://stp.lingfil.uu.se/~joerg/published/ranlp-V.pdf

Corpus name: OpenSubtitles2016. License: not specified. References: http://opus.lingfil.uu.se/OpenSubtitles2016.php, http://stp.lingfil.uu.se/~joerg/published/ranlp-V.pdf

Corpus name: OpenSubtitles2016. License: not specified. References: http://opus.lingfil.uu.se/OpenSubtitles2016.php, http://stp.lingfil.uu.se/~joerg/published/ranlp-V.pdf

Corpus name: OpenSubtitles2016. License: not specified. References: http://opus.lingfil.uu.se/OpenSubtitles2016.php, http://stp.lingfil.uu.se/~joerg/published/ranlp-V.pdf

Corpus name: OpenSubtitles2016. License: not specified. References: http://opus.lingfil.uu.se/OpenSubtitles2016.php, http://stp.lingfil.uu.se/~joerg/published/ranlp-V.pdf

Corpus name: OpenSubtitles2016. License: not specified. References: http://opus.lingfil.uu.se/OpenSubtitles2016.php, http://stp.lingfil.uu.se/~joerg/published/ranlp-V.pdf

80.

80.

Corpus name: OpenSubtitles2016. License: not specified. References: http://opus.lingfil.uu.se/OpenSubtitles2016.php, http://stp.lingfil.uu.se/~joerg/published/ranlp-V.pdf

75-80%.

Corpus name: OpenSubtitles2016. License: not specified. References: http://opus.lingfil.uu.se/OpenSubtitles2016.php, http://stp.lingfil.uu.se/~joerg/published/ranlp-V.pdf

Corpus name: OpenSubtitles2016. License: not specified. References: http://opus.lingfil.uu.se/OpenSubtitles2016.php, http://stp.lingfil.uu.se/~joerg/published/ranlp-V.pdf

Corpus name: OpenSubtitles2016. License: not specified. References: http://opus.lingfil.uu.se/OpenSubtitles2016.php, http://stp.lingfil.uu.se/~joerg/published/ranlp-V.pdf

Corpus name: OpenSubtitles2016. License: not specified. References: http://opus.lingfil.uu.se/OpenSubtitles2016.php, http://stp.lingfil.uu.se/~joerg/published/ranlp-V.pdf

85 $.

Corpus name: OpenSubtitles2016. License: not specified. References: http://opus.lingfil.uu.se/OpenSubtitles2016.php, http://stp.lingfil.uu.se/~joerg/published/ranlp-V.pdf

80?

Corpus name: OpenSubtitles2016. License: not specified. References: http://opus.lingfil.uu.se/OpenSubtitles2016.php, http://stp.lingfil.uu.se/~joerg/published/ranlp-V.pdf

80?

80?

Corpus name: OpenSubtitles2016. License: not specified. References: http://opus.lingfil.uu.se/OpenSubtitles2016.php, http://stp.lingfil.uu.se/~joerg/published/ranlp-V.pdf

Сдать анализ: Гормональное кольпоцитологическое исследование (3 мазка)

Описание анализа:

Гормональное кольпоцитологическое исследование – исследование мазка из влагалища, позволяющее оценить функционирование яичников и уровень гормонов (прогестерона и эстрогена) в организме. В ходе анализа изучаются отторгающиеся клетки влагалищного эпителия, их соотношение и состав, напрямую зависящие от концентрации эстрогена и прогестерона.

Этот анализ позволяет оценить соответствует ли гормональный фон фазе менструального цикла и возрасту пациентки. С его помощью можно выяснить, есть ли овуляция, оценить эффективность лечения гормонами и, при необходимости, скорректировать его. Применяется также для оценки угрозы прерывания беременности.

Эпителий влагалища состоит из 4 типов клеток: поверхностных, промежуточных, парабазальных и базальных. Количественное соотношение этих видов клеток указывает на то, как работают яичники, контролирующие их созревание посредством эстрогена.

Выводы гормонального кольпоцитологического исследования делаются на основании нескольких показателей: индекса созревания, кариопикнотического индекса, эозинофильного индекса и индекса скученности.

Индекс созревания является процентным соотношением клеток влагалищного эпителия и записывается в виде формулы, в которой сначала указывается процент базальных клеток, затем клеток промежуточного эпителия и в конце – поверхностных.

Кариопикнотический индекс указывает на насыщенность эстрогенами, которые провоцируют кариопикноз клеточных ядер эпителия влагалища. Этот показатель изменяется на протяжении менструального цикла, составляя 25-30% во время фолликулиновой и прогестероновой фаз, достигая максимума (60-80%) во время овуляции.

Эозинофильный индекс также характеризирует уровень эстрогена, являясь процентным соотношением ороговевших (поверхностных) клеток влагалищного эпителия к клеткам с базофильной цитоплазмой.

Индекс скученности – это соотношение зрелых клеток, располагающихся отдельно, к зрелым клеткам эпителия, группирующихся в скопления от 4 и более штук. Скученность может быть выраженной, умеренной и слабой. Этот показатель характеризирует уровень прогестерона.

Показания к назначению

Исследование назначает гинеколог в следующих случаях:

  • необходимость оценки работы яичников;
  • диагностика причин прерывания беременности, бесплодия, нерегулярных месячных;
  • оценка изменения гормонального фона в период климакса;
  • контроль эффективности и коррекция гормональной терапии.

Значение результатов

Полученные данные классифицируют по эстрогенной насыщенности и выраженности атрофии. Эстрогенная насыщенность может быть четырех типов: первый указывает на резкую эстрогенную недостаточность, второй – на незначительную, третий – на легкую. Четвертый тип говорит о достаточной насыщенности эстрогеном.

Атрофия эпителия может быть выраженной или умеренной, так же как и пролиферация (разрастание эпителия).

Подготовка к обследованию

Материал для анализа не отбирается во время месячных. За 48 часов до забора образца необходимо воздержаться от секса. В случае приема гормональных препаратов нужно уведомить об этом врача, назначающего исследование.

Материал для исследования: урогенитальный мазок.

Метод исследования: микроскопия.

Срок проведения: 2 рабочих дня.

Запись на анализы

Важнейшее значение корпоративной атрибутики

Любая компания независимо от вида ее деятельности и размеров, рано или поздно задумывается о создании общих традиций, норм поведения, единого корпоративного стиля и конечно же корпоративной атрибутики. Корпоративная атрибутика является важным элементом культуры организации. Благодаря ей формируется образ компании, ее рупутация Заказать и приобрести корпоративную атрибутику можно здесь https://bezmez.com.ua/korporativnia-atribytika/. Отличное качество, привлекательные цены.

Для чего нужна корпоративная атрибутика

Корпоративная атрибутика может стать очень важным рекламным элементом для вашего предприятия. Также она может помочь решить следующие задачи:

-с ее помощью можно выгодно выделить вас на фоне конкурентов;

-создать образ, который будет легко узнаваем;

-сплочение коллектива;

-поддержание репутации.

Корпоративная атрибутика может включать в себя фирменные пуговицы, запанки, бейджики и многое другое. Этот список может меняться в зависимости от вида деятельности вашего предприятия, а также корпоративной этики. Это могут быть кулоны или даже подвески.

Корпоративная символика

Корпоративная символика является неотъемлемой частью атрибутики. Она включает в себя несколько понятий, таких как выбор цветов, слоган компании, одежда для сотрудников, сувениры а также подарки с логотипом компании или ее фирменным знаком. Корпоративная символика включает в себя следующие элементы:

-товарный знак – это уникальное обозначение, благодаря которым можно легко отличить товары друг от друга;

-логотип – это символ или надпись, которые подчеркивают индивидуальность;

-лозунг, который характеризирует компанию, ее принципы и приоритеты;

-цветовая гамма, которая используется при создании логотипа.

Благодаря всем этим элементам, компания отличается от своих конкурентов и выделяется на их фоне. Поэтому разработке этих элементов необходимо уделять особое внимание.

Фирменный стиль является важным фактором, который очень часто влияет на выбор потребителя. Ведь правильно разработанная фирменная символика не только прекрасно смотрится на флажках, шариковых ручках, и другой сувенирной продукции, но еще и подчеркивает ваш индивидуальный стиль, выделяет вас на фоне остальных предприятий. Любые корпоративные знаки отличия не только привлекают внимание к продукции, но и в целом к самой компании, ее деятельности, формируют положительный образ.

12 главных новостей культуры за февраль из 6 стран

Армения

Министр культуры: культура должна быть продуктом на продажу. Армен Амирян, министр культуры Армении, считает, что богатое культурное наследие и современное искусство Армении должны иметь больше поддержки со стороны государства, сообщает a1plus.am. По его мнению, культура также должна «продавать себя». В этой связи Амирян сказал, что открытие новых музеев будет способствовать развитию туризма. Кроме того, он считает, что киноиндустрия должна стать прибыльной. a1plus.am

Подробнее 

Премьер-министр: у культурных институтов должна быть стратегия развития. По мнению Карена Карапетяна, премьер-министра Армении, культурные институты страны должны иметь программу капитализации, количественных изменений и введения управленческой культуры. Он подчеркнул важность проведения мероприятий по продвижению глобальной культуры в Армении. News.am

Подробнее 

Азербайджан

Президент Алиев: правительство всегда уделяло пристальное внимание культурному наследию. 

Ильхам Алиев подчеркнул, что культурное наследие является ресурсом силы, национальной истории, прошлого и культуры Азербайджана. «Мы гордимся тем, что наши видные представители культуры и искусства смогли занять свое место в мировом масштабе. Это свидетельствует о таланте наших людей и великом и ценном вкладе, который мы сделали во всемирное культурное наследие», – сказал Алиев. Azertag

Подробнее

В мае в Баку состоится 4-й Всемирный форум по межкультурному диалогу. Ресурс Azernews.az характеризирует Форум как «уникальное мероприятие, основной задачей которого является донесение до общественности глобальной повестки о диалоге между Западной и Восточной цивилизациями». Форум состоится под патронатом Президента Ильхама Алиева в сотрудничестве с международными организациями, в частности, с Советом Европы, ЮНЕСКО и т. д. Azernews.az. 

Подробнее

Беларусь 

Книга международного эксперта Дэвида Пэрриша «Футболки и костюмы: гид по креативному бизнесу» теперь доступна белорусским культурным менеджерам и предпринимателям. Программа ЕС и Восточного партнерства «Культура и Креативность» поддержала перевод книги на белорусский язык. EU-EaP Culture and Creativity Programme

Подробнее

Танцевальный критик и исследователь современного танца из Беларуси Светлана Улановская говорит, что многие работы молодых белорусских хореографов «характеризируются инфантилизмом и банальностью концепции, сведенной к мелодраматическим коллизиям и невнятным рефлексиям «о своем». По ее мнению, «хорошую техническую форму демонстрируют практически все, а вот идей, осмысленности авторского высказывания ощутимо мало». EU-EaP Culture and Creativity Programme

Подробнее

Арт-активистка: средствами современного искусства можно снизить уровень дискриминации. Анна Лок, куратор, арт-активистка, директор культурно-просветительского учреждения DOTYK (Минск), полагает, что дискуссия помогает искусству быть услышанным. «Она помогает вовлечь зрителя, если у него/нее есть это желание, конечно. Но даже если человек настроен скептически, желание обсудить может появиться и в процессе общения», – подчеркнула Лок. EU-EaP Culture and Creativity Programme 

Подробнее 

Грузия

Дипломаты помогут развивать искусство и культуру в Грузии. В Тбилиси был дан старт инициативе Diplomats’ House for Culture-Georgia. Ее целью является поиск возможностей для дипломатического корпуса в организации культурных мероприятий и способствование налаживанию связей между деятелями культуры. Также инициатива нацелена на популяризацию молодых талантов в Грузии и помощь в развитии их сотрудничества с международными артистами и культурными площадками. Agenda.ge Подробнее

Пять грузинских фильмов представлены на Берлинале. Впервые в истории Грузия представлена  на престижном международном кинофестивале не одним фильмом, пишет Georgian Journal. Грузия оказалась одной из пяти стран, отобранных для участия в специальной сессии, посвященной конкретной стране. Во время такой встречи участвующие страны получат возможность для обмена знаниями и достижениями в области киноиндустрии. Georgian Journal

Подробнее

Молдова

Испания признает молдавские сертификаты об образовании. Соглашение о взаимном признании дипломов, ученых и педагогических степеней между Молдовой и Испанией было одобрено на заседании парламентской комиссии по внешней политике и евроинтеграции, говорится в сообщении Infotag.md. Замминистра просвещения страны Кристина Боаги сказала, что, несмотря на участие Молдовы в Лиссабонской конвенции о признании квалификаций высшего образования, подобные двухсторонние соглашения необходимы. Это, по ее словам, позволит быстро и эффективно упростить процесс признания через прямое сотрудничество министерств Молдовы и Испании. Infotag.md 

Подробнее

Украина 

Украина на Берлинале представила англоязычный каталог украинских фильмов. Этот каталог содержит информацию о современном кинопроцессе в Украине, сообщает Ministry of Culture of Ukraine. По словам Филиппа Ильенко, председателя Государственного агентства Украины по вопросам кино, современные украинские кинопроизводители заслуженно продолжают традиции классиков украинского кино, делая язык своих работ узнаваемым для мирового киносообщества. Также он пригласил деятелей кинематографа со всего мира к партнерству и сотрудничеству. Ministry of Culture of Ukraine

Подробнее 

ЮНЕСКО предложили внести Трипольскую культуру в список Всемирного наследия. Алексей Каспрук, мэр Черновцов, пообещал полную поддержку воплощению этой идеи в жизнь. Об этом сам мэр заявил во время встречи с Элеанорой Молдован, генеральным консулом Румынии в Черновцах, Константином-Эмиль Урсу, директором научно-исследовательской лаборатории археологии Украины, и другими экспертами в культурной сфере. Ukrinform

Подробнее

Ассоциации переработчиков мясомолочных продуктов обратились к правительству с просьбой разработать программу поддержки отрасли

Киев. 3 августа. ИНТЕРФАКС-УКРАИНА – Ассоциации переработчиков мясомолочных продуктов обратились к правительству с просьбой разработать и внедрить национальную программу развития и поддержки молочной и мясной отрасли для недопущения дальнейшего углубления кризисных явлений в их деятельности, сообщил глава Союза молочных предприятий Украины (СМПУ) Вадим Чагаровский на пресс-конференции в агентстве «Интерфакс-Украина» во вторник.

«Уровень господдержки животноводства, а мы, подчеркиваю, все сотрудничаем с нашими партнерами-животноводами, на уровне 1,2 млрд грн не удовлетворяет потребностей развития как молочного скотоводства, так и молочной отрасли», — отметил он.

По данным главы СМПУ, кризисные явления в отрасли характеризирует сокращение за первое полугодие 2021 года производства молока на 5,6% по сравнению с первым полугодием 2020 года, поголовья коров – 5,8%, до 1,67 млн голов, сокращение поступившего на переработку молока — на 12%. Он уточнил, что больше всего сократилось производство масла, сырных продуктов, сухого обезжиренного молока и казеина. Негативную тенденцию усугубил рост за указанный период импорта молочных продуктов со $140 млн до $165 млн в денежном эквиваленте.

Руководитель экспертно-аналитической службы СМПУ Леонид Тулуш отметил необходимость разработки программных документов по поддержке молокоперерабатывающей отрасли, поскольку ее доля в пищевой промышленности Украины сократилась с 17% в 2010 году до менее чем 10% в 2020 году. Он уточнил, что тезисы, приведенные в аграрном блоке действующей Национальной экономической стратегии до 2030 года, являются правильными, но конкретной стратегии по развитию молочной отрасли документ не содержит.

«Нужно учесть, что со временем молоко от населения вообще не будет присутствовать в молокопереработке. Действительно, с 2024 года идут новые стандарты, когда переработка окончательно откажется от молока из хозяйств населения из-за его несоответствия стандартам, которые, кстати, будут ужесточаться. Соответственно, нужен программный документ, как выживать в таких условиях», — отметил Тулуш.

Он напомнил, что 10 лет назад молоко от населения было основным сырьем для перерабатывающих предприятий, но после 2024 года данный источник станет недоступным. По данным Тулуша, государство не внедряет никаких программ стимулирования трансформации для тех домохозяйств, которые хотят заниматься молочным бизнесом, не происходит трансформации домохозяйств в семейные молочные фермы, а механизм кооперации между хозяйствами так и не был реализован.

Тулуш уточнил, что отсутствие программных документов, в первую очередь, создает некоторую нервозность на рынке молокопреработки. Кроме того, важным фактором стал рост цен на молочное сырье – в июне 2021 года сырье класса «экстра» подорожало более чем на 20% по сравнению с июнем 2020 года, тогда как молочные продукты в зависимости от вида — на 10-15%

«У нас, после того как забрали спецдотации (льготный спецрежим обложения НДС, действовавший до 1 января 2015 года — ИФ), никакого действенного инструмента не предложено. В 2017 году была предложена квазиаккумуляция, но там, к сожалению, основную сумму получили птицеводы», — отметил представитель СМПУ.

Тулуш подчеркнул, что в нынешнем году на поддержку животноводства государство выделило более 1 млрд грн, но бюджет данного направления включает такие виды животноводства как пчеловодство и птицеводство, соответственно, отрасль молокопереработки не может рассчитывать на значительную государственную поддержку.

По его данным, сумма установленной ежегодной господдержки на все агарные в 2021-2024 годах составляет 4 млрд грн, и данные средства не помогут молокоперерабатывающей отрасли преодолеть происходящие кризисные явления.

«Данной пресс-конференцией мы бы хотели продолжить наше конструктивное сотрудничество с правительством, и действительно сформировать необходимый инструментарий. Осенью начинается формирование бюджета на 2022 год, поэтому мы надеемся на поддержку органов власти в этом вопросе, потому что иначе через два года поддержка этой отрасли будет уже не нужна», — подчеркнул представитель СМПУ.

Исполнительный директор ассоциации «Мясной отрасли» Николай Бабенко в ходе пресс-конференции уточнил, что только общими усилиями представителей власти и переработчиков можно исправить сложившуюся в отрасли переработки пищевых продуктов ситуацию.

«Проблема в мясной отрасли существует так же, как и в молочной. Если взять статистические данные, то импорт продуктов переработки мясомолочной отрасли с каждым годом растет вдвое», — уточнил он.

Помимо того, глава СМПУ напомнил, что ранее министр аграрной политики и продовольствия Роман Лещенко предлагал направить 1% ВВП Украины на господдержку агросектора. Чагаровский уточнил, что господдержка в указанном размере должна быть запланирована в государственной резолюции до 2024 года, поскольку молочная отрасль требует долгосрочных инвестиций, и оказанная в 2022 году поддержка даст первые результаты, как минимум, в 2025 году.

«Мы обращаемся к правительству: пожалуйста, услышьте нас. Мы готовы помочь, давайте вместе создадим с вами национальную программу развития скотоводства и молочной отрасли», — подытожил Чагаровский.

Исполнительный директор Союза молочных предприятий Украины Арсен Дидур на пресс-конференции отметил важность государственного контроля и поддержки перерабатывающих отраслей в вопросах борьбы с фальсификатом, имплементации европейских практик в сфере взаимоотношений между торговлей и поставщиками, а также в сфере стандартов качества.

Как сообщалось, принятое Кабинетом министров в мае 2021 года постановление расширяет и совершенствует государственную поддержку развития животноводства и переработки сельскохозяйственной продукции на 2021 год, на реализацию программы предусмотрено 1,15 млрд грн.

По данным Госстата, реализация в Украине мяса на убой (в живом весе) в январе-июне 2021 года снизилась на 2,5% по сравнению с первым полугодием 2020 года — до 1,60 млн тонн, производство молока — на 5,3%, до 4,32 млн тонн, яиц — на 13,6%, до 7,38 млрд шт.

По состоянию на 1 июля поголовье домашней птицы в Украине сократилось на 3,8% по сравнению с показателем на ту же дату прошлого года — до 239,2 млн голов, крупного рогатого скота (КРС) — на 6,5%, до 3,23 млн голов (в том числе поголовье коров сократилось на 5,8% — до 1,67 млн голов), овец и коз — на 5,0%, до 1,39 млн голов, тогда как поголовье свиней возросло на 0,7% — до 6,11 млн голов.

Труба 14 мм стальная: цена

Труба 14 мм — лучшие предложения для наших клиентов

Основной технический регламент, который характеризирует выпуск и применение продукции труба 14 мм определён ГОСТ 10704-91, ГОСТ 8734-75, а также ТУ 14-105-737-2004. В нашей компании вы можете купить трубу оптом и в розницу, которая применяется в нефтехимической промышленности, в газовой отрасли, а также в электрооборудовании.

Основные параметры продукции

Толщина выпускаемой трубы 1,0мм, 2,0мм, 2,5мм, 3,0мм, в качестве металла используется стальная основа марки ст.20 или ст.09г2с. Технические параметры изделия:

  • — Толщина – 14мм.
  • — Внутренний диаметр — 10мм.
  • — Толщина стенок от 1,0мм до 3,0мм.

Вес 1 м трубы составляет 0,59кг (для трубы толщиной 2,0мм), для иных категорий труб, вес составляет от 0,321кг до 0,814кг на 1 погонный метр. Поставка трубы осуществляется немерной длины, при этом учитываются диаметр продукции, а также производитель металлопроката. Цена холоднодеформированной трубы зависит от объёма закупаемой партии. Уточнить цену можно в контактном центре нашей компании.

Основные сферы применения трубной продукции, это сооружения трубопроводной системы, различные конструкционные и технические объекты. В машиностроении труба применяется для изготовления определённой категории деталей машин, для узловых элементов в нефтяной и газовой промышленности (буровые вышки), а также в родственных отраслях машиностроения. Поставка продукции осуществляется как в Уральском регионе, так и в другие регионы России и ближнего зарубежья.

Особенности выпуска и продажи продукции

Поставка осуществляется исходя из технических параметров продукции:

  • — Немерная длина — от 1,5м до 11,5 метров.
  • — Мерная длина, с параметрами от 4,9 метров до 9,0 метров, с допустимыми предельными отклонениями в 10мм.
  • — Кратная мерная длина от 1,5 метров до 9,0 с допустимыми отклонениями +5мм.

Допускается наличие в каждой партии мерной длины не более 5% от общего объёма немерной длины, которая короче, чем 2,5 метра. Все трубы изготавливаются термически обработанными.

Хранение труб допускается на складах, которые не отапливаются, но при этом находятся под крышей (рекомендуемый способ хранения, для того, чтобы продлить срок службы и минимизировать потерю технических параметров изделия).

Дополнительную информацию об условиях сотрудничества уточняйте у консультанта нашей компании, по указанным номерам телефонов.

Как ваш автомобиль характеризирует вашу личность

Яркие светодиодные фары и аэрография на красном капоте не просто забавны, они еще и заявляют о том, кто вы, как человек. Хотите узнать больше?

● У вас красный спортивный автомобиль? Вы любите финансовые риски

Некоторые автомобили предназначены для того, чтобы все думали, что перед ними очень дорогая вещь. А если авто еще и красного цвета! Такая машина, конечно, привлечет к вам внимание, но оно может быть не только положительным, но и негативным. Статистика говорит, что спортивные автомобили и авто красных оттенков чаще привлекают внимание полиции, а еще и внимание угонщиков. Это рискованно!

● Водите трехрядный микроавтобус? Вы явно любите большие компании людей

Микроавтобус – вещь удобная, особенно если у вас очень многочисленная семья. А сколько детишек он может вместить! Это авто показывает, что чем больше пассажиров в вашей машине, тем лучше вы себя чувствуете.

● Ультра-яркие светодиодные фары? Значит, вы всегда ставите себя на первое место

Новейшие фары используют светодиодную технологию, чтобы получить более яркое свечение. Хотя это может быть плюсом на темных дорогах, но также и опасностью, поскольку такие фары ослепляют других водителей. Используя эти огни, вы просто заявляете: «Мой комфорт важнее вашей безопасности», что демонстрирует отсутствие сопереживания и беспокойства о других.

● Приклеиваете логотип спортивной команды? Вы – любитель вечеринок

Отождествляя себя публично со спортивной командой (майка, бейсболка или наклейка на бампере), вы хотите показать вашу принадлежность к ней или ваши симпатии. Ваша любимая команда – победитель? Аутсайдер? Восходящая звезда? Тогда, по определению, вы тоже.

● Управляете навороченным авто? Возможно, вам не хватает уверенности

Вопреки распространенному мнению, уверенные в себе люди не управляют массивными и яркими автомобилями. Такие водители компенсируют чувство отсутствия власти и недостаточной статусности именно с помощью своей машины.

● Водите внедорожник? Безопасность – ваш приоритет

Внедорожники буквально доминируют на дороге, занимая больше места, чем остальные авто, и они еще и поднимают водителя над всеми. А еще они часто используются для перевозки детей. Стало быть, вы – тот человек, который очень беспокоится о том, чтобы быть в безопасности и избежать аварии.

● Наклейки с политическим контекстом? Вы – очень открытый человек

Это простейший способ поделиться своими политическими взглядами, а также показать какую партию или течение вы поддерживаете. Такие водители получают удовлетворение от того, чтобы быть «аутсайдерами» или частью меньшинства, поэтому они открыто и даже вызывающе заявляют о себе.

● Висит экзотический освежитель воздуха в авто? Индивидуальность очень важна для вас

Автомобильных ароматизаторов существует бесчисленное множество, и тот, который вы выбираете для своей машины, может сказать что-то о вашей личности. Вы любите прогулки на природе? Предпочитаете отдых на море? Обожаете экзотические фрукты? Производители разработали все эти ароматы, чтобы сыграть на вашем чувстве индивидуальности.

● Вываливается ли мусор каждый раз, когда вы открываете багажник или дверцы? Похоже, вы – человек-многозадачник

Если ваш автомобиль забит мусором, упаковками от пищевых продуктов, банками, старыми носками и другими ненужными вещами, это может быть отражением вашего психического состояния. То, как вы поддерживаете свой автомобиль внутри и снаружи, дает людям некоторое представление о вашей личности. И если в салоне и багажнике беспорядок, то вы либо трудоголик, которому не хватает времени убраться в машине, либо совершенно не заботитесь о здоровье и чистоте.

Текст: Flytothesky.ru

Читайте также:
9 лайфхаков, которые должен знать каждый автомобилист

Поделитесь постом с друзьями!

Определение характеристики по Merriam-Webster

char · ac · ter · ize | \ Ker-ik-tə-rīz , Ka-rik- \

охарактеризован; характеризуя

Охарактеризуйте синонимы | Тезаурус Мерриам-Вебстера

1 указать на главное качество или качества человека или группы
  • как бы вы охарактеризовали миссию этой экологической организации?
2 быть важной чертой
  • неприглядная сыпь характеризует ветряная оспа
См. Определение словаря

Что такое косвенная характеристика? Примеры — Get Education

Косвенная характеристика — это процесс, с помощью которого писатель показывает личность персонажа через речь, действия и внешний вид.Когда вы смотрите фильм или телешоу, вы обычно можете понять, к какому типу людей принадлежит главный герой, основываясь на его действиях и реакциях в различных ситуациях. На экране нет ярлыка, который обязательно гласил бы «ангельский, доверчивый подросток» или «эгоистичный, высокомерный злодей». Вместо этого вы должны наблюдать и слушать этого человека, чтобы заметить, как личность персонажа раскрывается в истории. Поступая так, вы видите, как на экране используется косвенная характеристика.Это также встречается во многих романах и рассказах. Вместо того, чтобы наблюдать за персонажем, вы представляете его в своей голове, читая описания действий и диалоги.

Прямая характеристика или явная характеристика — это метод описания персонажа простым способом: через его физическое описание (например, голубые глаза), его род деятельности (например, юрист), а также его увлечения и посторонние занятия (например, ненасытный читатель) ). Прямая характеристика — один из самых полезных и распространенных литературных приемов, однако, если она сделана неправильно (или не сделана вообще), в результате получается плоский характер.

Косвенная характеристика

Примеры прямой характеристики

  1. Одиссей раскрывает свою гордость и высокомерие, насмехаясь над Циклопом, раскрывая свое имя, когда он и его люди спасаются бегством с острова Циклопов в эпической поэме Гомера «Одиссея».
  2. Монтрезор, рассказчик в рассказе Эдгара Аллана По «Бочка Амонтильядо», дает читателю понять, что он мстительный человек, когда объясняет свой план отомстить Фортунато за оскорбление.
  3. В романе Натаниэля Хоторна «Алая буква» постоянное прикосновение Эстер Принн к алой букве «А» на груди показывает читателю, что она чувствует вину и раскаяние за свой грех, а также намекает на то, что в ее грехе есть что-то более глубокое, что пока не обнаружено.
  4. Забота Джорджа о Ленни в фильме Джона Стейнбека «О мышах и людях» раскрывает Джорджу более мягкую сторону, чем он показывает. Его грубая внешность подавляется тем фактом, что он говорит Слиму, что начал присматривать за Ленни после смерти его тети Клары.

Прямая характеристика с использованием внешних факторов

Прямая характеристика — это явное раскрытие личности и ценностей персонажа. Иногда рассказчик выявляет черты и качества характера специально, ясно раскрывая их читателю.

Читайте также: Что такое форма вершины? Пример

Например, в «Самой опасной игре» Ричарда Коннелла главный герой Рейнсфорд говорит, что «вы крупный охотник, а не философ», имея в виду Уитни, своего товарища по охоте. В других случаях внешняя прямая характеристика происходит, когда персонаж сам раскрывает информацию, обычно когда история рассказывается с точки зрения первого лица.

Прямая характеризация с помощью дополнительных элементов

Прямая характеристика может также использовать периферийную информацию и дополнительные источники, чтобы раскрыть больше о персонаже, включая наблюдения других персонажей, имя персонажа, его одежду или манеры.Например, в произведении У. Д. Уэзерелла «Бас, река и Шейла Мант» рассказчик — молодой мальчик — раскрывает больше о Шейле Мант, наблюдая за ней: «Если она лежит плашмя на трамплине, держа за собой руку, бездельничая в воде, она была задумчива, чтобы ее не беспокоили ». Авторы также могут использовать прямые комментарии или суждения, чтобы раскрыть больше о персонаже.

Прямая и косвенная характеристика

Непрямая характеристика не следует путать с прямой характеристикой, когда читателю или аудитории рассказывают, какова личность персонажа.Хорошо известная фраза «показывать, но не рассказывать» может применяться к косвенной и прямой характеристике. Косвенная характеристика показывает, кем является персонаж, основываясь на том, что он / она делает и говорит, в то время как прямая характеристика сообщает читателю или аудитории, что именно за человек этот персонаж.

Читайте также: Что такое агенты социализации? Пример

Прочтите следующий отрывок из «Рип Ван Винкль» Вашингтона Ирвинга: «Он был простым, добродушным человеком; К тому же он был добрым соседом и послушным мужем-подкаблучником.Это описание напрямую рассказывает читателю о личности этого человека, используя такие слова, как простой, добродушный, добрый и послушный. Вам нечего делать выводы или делать выводы самостоятельно. Таким образом, этот отрывок является примером прямой характеристики. Если бы Ирвинг использовал в этом описании косвенную характеристику, возможно, он бы описал сцену, в которой мужчина спокойно помогал неугомонным детям переходить улицу или счастливо прогуливался по городу, махая рукой людям всех возрастов.Читатель тогда должен был бы сделать вывод, что он был добрым, добродушным человеком, хотя писатель никогда ему об этом не говорил.

Прямая и косвенная характеристика

Советы по использованию прямой характеризации

Не перестарайтесь

Прямая характеризация удобна. Вы можете быстро дать читателям информацию о ваших персонажах, используя одну фразу или предложение. Например, это прямое описание персонажа мистера Баундерби в «Тяжелые времена» Чарльза Диккенса (1854 г.):

«Итак, господинБаундерби накинул шляпу — он всегда ее накидывал, изображая человека, который слишком усердно занимался изготовлением себя, чтобы овладеть какой-либо модой ношения шляпы ».

Читайте также: Калькулятор первообразных — краткое введение

Использовать прямую характеристику для ключевых характеристик персонажа

При первом представлении персонажей используйте прямую характеристику, чтобы дать читателям важные детали. Легче запомнить, просто констатирует факты, например«Она была доброй женщиной». Рассмотрим, например, наше первое знакомство с персонажем по имени «Младший брат матери» (мы будем сокращать «MYB») в E.L. Классический роман Доктороу «Регтайм» (1975):

«У подножия холма Младший Брат Матери сел в трамвай и поехал до конца очереди. Это был одинокий замкнутый молодой человек со светлыми усами , , и считалось, что ему трудно найти себя ».

Читайте также: Что такое ноты басового ключа?

определение характеризует бесплатный словарь

Он описал Природу на основе полного и сочувственного непосредственного наблюдения, но в его манере все еще есть некоторая жесткость, очень отличная от интимной и уверенной близости и силы духовной интерпретации, которая характеризует великих поэтов трех поколений позже.

В конце нашего путешествия пора вернуться к вопросу, который мы задали, а именно: что характеризует разум в отличие от материи?

Способность приобретать опыт, которая характеризует людей и животных, является примером общего закона, согласно которому в мнемической причинности причинной единицей является не одно событие в один момент времени, а два или более событий в два или более раза. & Обожженный ребенок боится огня, то есть соседство с огнем оказывает иное воздействие на ребенка, который испытал ощущение жжения, чем на ребенка, у которого его нет.

Возможность действия по отношению к тому, что не присутствует в разумном смысле, — это одна из вещей, которые можно рассматривать как характеристику разума.

Мы обнаружили, что «сознание» слишком узко, чтобы характеризовать ментальные феномены, и что мнемическая причинность слишком широка.

Но у наших путешественников не было времени даже взглянуть на это, потому что, несмотря на непостоянство, характерное для воздушных течений в этом регионе, встречный ветер внезапно пронес их примерно на сорок миль над поверхностью озера Чад.Некоторые говорят, что это потому, что у них недолгое литературное прошлое, и они не являются общепринятыми в использовании многих поколений других писателей, но это вряд ли объясняет братскую прямоту их отношения к человеческой природе; отсутствие опыта в другом месте характеризует художника грубостью, а простота — последний эффект знания. ОДИН БОЛЬШЕ, ЧЕМ БОЛЬШОЕ ЧИСЛО, КОТОРОЕ МОЖЕТ БЫТЬ ХАРАКТЕРИРОВАНО В ОДНОЙ СОТНЕ ПРОСТРАНСТВ ИЛИ МЕНЬШЕ Это сообщение характеризует M + I, требуя всего 89 пробелов.Прилагательное «донкихотский», которое характеризует высокие идеалы, которые смехотворны, потому что они совершенно нереалистичны, происходит из работы Мигеля де Сервантеса «Дон Кихот де ла Манча». ENM характеризует распространение видов в пространстве, определяемом параметрами окружающей среды, которые как раз и являются такими. В книге говорится, что анализ глобализации должен выходить за рамки узкой ориентации на экономический либерализм, характерной для многих ученых в этой области, и включать более полное описание того, как культурные предпочтения являются неотъемлемой частью процесса экономического развития. интеграция и то, как они, в свою очередь, являются неотъемлемой частью политических сил, которые сейчас широко охарактеризованы как империалистические.Глубина настроения, характеризующая нынешнюю серию, захватывающе создана в первом зале второго уровня выставки Wall of Light Pink, 1998 г., и Wall of Light Heat, 2001.

Ревматоидный артрит характеризует распространение кишечных микробов редкого происхождения | Genome Medicine

  • 1.

    Raychaudhuri S, Sandor C, Stahl EA, Freudenberg J, Lee HS, Jia X, Alfredsson L., Padyukov L, Klareskog L, Worthington J, et al. Пять аминокислот в трех белках HLA объясняют большую часть ассоциации между MHC и серопозитивным ревматоидным артритом.Нат Жене. 2012; 44: 291–6.

  • 2.

    Силман А.Дж., МакГрегор А.Дж., Томсон В., Холлиган С., Карти Д., Фархан А., Оллиер В.Е. Уровни конкордантности близнецов при ревматоидном артрите: результаты общенационального исследования. Br J Rheumatol. 1993; 32: 903–7.

  • 3.

    Хоовестол РА, Микулс ТР. Воздействие окружающей среды и риск ревматоидного артрита. Curr Rheumatol Rep. 2011; 13: 431–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 4.

    Хитчон, Калифорния, Эль-Габалави, HS. Инфекция и ревматоидный артрит: пока вопрос открытый. Curr Opin Rheumatol. 2011; 23: 352–7.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 5.

    Чу Х, Мазманян СК. Врожденное иммунное распознавание микробиоты способствует симбиозу между хозяином и микробом. Nat Immunol. 2013; 14: 668–75.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 6.

    Owyang C, Wu GD. Микробиом кишечника в здоровье и болезни. Гастроэнтерология. 2014; 146: 1433–6.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 7.

    Ваахтовуо Дж., Мунукка Э., Коркеамаки М., Лууккайнен Р., Тойванен П. Фекальная микробиота при раннем ревматоидном артрите. J Rheumatol. 2008; 35: 1500–5.

    CAS PubMed Google ученый

  • 8.

    Чжан Х, Чжан Д., Цзя Х, Фэн Кью, Ван Д., Лян Д., Ву Х, Ли Дж, Тан Л., Ли Й и др.Микробиомы полости рта и кишечника нарушаются при ревматоидном артрите и частично нормализуются после лечения. Nat Med. 2015; 21: 895–905.

  • 9.

    Scher JU, Sczesnak A, Longman RS, Segata N, Ubeda C, Bielski C, Rostron T., Cerundolo V, Pamer EG, Abramson SB, et al. Расширение кишечной Prevotella copri коррелирует с повышенной восприимчивостью к артриту. eLife. 2013; 2: e01202.

  • 10.

    Танеха В. Восприимчивость к артриту и микробиом кишечника. FEBS Lett. 2014; 588: 4244–9.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 11.

    Червонский А.В. Влияние микробной среды на аутоиммунитет. Nat Immunol. 2010; 11: 28–35.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 12.

    Тернбо П.Дж., Хамади М., Яцуненко Т., Кантарел Б.Л., Дункан А., Лей Р.Э., Согин М.Л., Джонс В.Дж., Роу Б.А., Affourtit JP и др. Основной микробиом кишечника у тучных и худых близнецов.Природа. 2009; 457: 480–4.

  • 13.

    Эбрингер А., Рашид Т., Уилсон С. Ревматоидный артрит, Proteus, антитела против CCP и Карл Поппер. Autoimmun Rev.2010; 9: 216–23.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 14.

    Ву Х.Дж., Иванов II, Дарс Дж., Хаттори К., Шима Т., Умесаки Й., Литтман Д.Р., Бенойст С., Матис Д. Сегментированные нитчатые бактерии, проживающие в кишечнике, вызывают аутоиммунный артрит через Т-хелперные 17-клетки. Иммунитет.2010. 32: 815–27.

  • 15.

    Gomez A, Luckey D, Yeoman CJ, Marietta EV, Berg Miller ME, Murray JA, White BA, Taneja V. Потеря половых и возрастных различий в микробиоме кишечника характеризует чувствительных к артриту мышей 0401, но не устойчивые к артриту мыши 0402. PLoS One. 2012; 7: e36095.

  • 16.

    Морган XC, Tickle TL, Sokol H, Gevers D, Devaney KL, Ward DV, Reyes JA, Shah SA, LeLeiko N, Snapper SB, et al. Дисфункция кишечного микробиома при воспалительном заболевании кишечника и лечении.Genome Biol. 2012; 13: R79.

  • 17.

    Арумугам М., Раес Дж., Пеллетье Э, Ле Пелье Д., Ямада Т., Мендес Д. Р., Фернандес Г. Р., Тап Дж., Брюлс Т., Батто Дж. М. и др. Энтеротипы микробиома кишечника человека. Природа. 2011; 473: 174–80.

  • 18.

    Гринблюм С., Тернбо П.Дж., Боренштейн Э. Биология метагеномных систем микробиома кишечника человека выявляет топологические сдвиги, связанные с ожирением и воспалительными заболеваниями кишечника. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2012; 109: 594–9.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 19.

    Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Knight R, Gordon JI. Проект микробиома человека. Природа. 2007; 449: 804–10.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 20.

    Jeraldo P, Kalari K, Chen X, Bhavsar J, Mangalam A, White B, Nelson H, Kocher JP, Chia N. IM-TORNADO: инструмент для сравнения чтения 16S из парных библиотек. PLoS One. 2014; 9: e114804.

  • 21.

    Танежа В., Беренс М., Мангалам А., Гриффитс М.М., Лутра Х.С., Дэвид К.С.Новые гуманизированные HLA-DR4-трансгенные мыши, имитирующие половую предвзятость ревматоидного артрита. Ревматоидный артрит. 2007; 56: 69–78.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 22.

    Танежа В., Давид Ч.С. Роль генов HLA класса II в восприимчивости / устойчивости к воспалительному артриту: исследования на гуманизированных мышах. Immunol Rev.2010; 233: 62–78.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 23.

    Танежа В., Гриффитс М., Беренс М., Лутра Х.С., Дэвид К.С. Ушной хондрит у трансгенных мышей NOD.DQ8.Abetao (Ag7 — / -) напоминает рецидивирующий полихондрит человека. J Clin Invest. 2003; 112: 1843–50.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 24.

    Флинт HJ. Ожирение и микробиота кишечника. J Clin Gastroenterol. 2011; 45 (Прил.): S128–32.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 25.

    Chen J, Bittinger K, Charlson ES, Hoffmann C, Lewis J, Wu GD, Collman RG, Bushman FD, Li H. Связывание состава микробиома с ковариатами окружающей среды с использованием обобщенных расстояний UniFrac. Биоинформатика. 2012; 28: 2106–13.

  • 26.

    Сегата Н., Изард Дж., Уолдрон Л., Геверс Д., Миропольский Л., Гарретт В.С., Хаттенхауэр К. Открытие и объяснение метагеномных биомаркеров. Genome Biol. 2011; 12: R60.

  • 27.

    Лангиль М.Г., Заневельд Дж., Капорасо Дж. Дж., Макдональд Д., Найтс Д., Рейес Дж. А., Клементе Дж. К., Буркепил, Делавэр, Вега Тербер Р.Л., Найт Р. и др.Прогнозирующее функциональное профилирование микробных сообществ с использованием последовательностей маркерного гена 16S рРНК. Nat Biotechnol. 2013; 31: 814–21.

  • 28.

    Брейман Л. Случайные леса. Машинное обучение. 2001; 45: 5–32.

  • 29.

    Курса М.Б., Рудницкий В.Р. Выбор функций с пакетом Boruta. J Stat Softw. 2010; 36: 13.

  • 30.

    Nouailles G, Dorhoi A, Koch M, Zerrahn J, Weiner 3rd J, Fae KC, Arrey F, Kuhlmann S, Bandermann S, Loewe D, et al. Легочные эпителиальные клетки, секретирующие CXCL5, вызывают деструктивное нейтрофильное воспаление при туберкулезе.J Clin Invest. 2014; 124: 1268–82.

  • 31.

    Ян ХО, Паппу Б.П., Нуриева Р., Акимжанов А., Канг Х.С., Чунг Й, Ма Л., Шах Б., Панопулос А.Д., Шлунс К.С. и др. Дифференцировка клонов Т-хелперов 17 программируется орфанными ядерными рецепторами ROR альфа и ROR гамма. Иммунитет. 2008; 28: 29–39.

  • 32.

    Клареског Л., Падюков Л., Лоренцен Дж., Альфредссон Л. Механизмы заболевания: генетическая предрасположенность и факторы окружающей среды в развитии ревматоидного артрита. Nat Clin Pract Rheumatol.2006; 2: 425–33.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 33.

    Luckey D, Gomez A, Murray J, White B, Taneja V. Ошибки и мы: роль кишечника в аутоиммунности. Индийский J Med Res. 2013; 138: 732–43.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 34.

    Нилен М.М., ван Шаарденбург Д., Ресинк Х.В., ван де Штадт Р. Дж., Ван дер Хорст-Бруинсма И. Э., де Конинг М. Х., Хабибув М. Р., Ванденбрук Дж. П., Дийкманс Б. А..Специфические аутоантитела предшествуют симптомам ревматоидного артрита: исследование серийных измерений у доноров крови. Ревматоидный артрит. 2004. 50: 380–6.

  • 35.

    Беренс М., Трехо Т., Лутра Х., Гриффитс М., Дэвид К.С., Танежа В. Механизм, с помощью которого HLA-DR4 регулирует половую предвзятость артрита у гуманизированных мышей. J Autoimmun. 2010; 35: 1–9.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 36.

    Kim JM, Lee JY, Yoon YM, Oh YK, Youn J, Kim YJ.Путь активации NF-каппа B важен для экспрессии хемокинов в эпителиальных клетках кишечника, стимулированных токсином A. Clostridium difficile. Scand J Immunol. 2006; 63: 453–60.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 37.

    Wright HL, Moots RJ, Edwards SW. Многофакторная роль нейтрофилов при ревматоидном артрите. Nat Rev Rheumatol. 2014; 10: 593–601.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 38.

    Kim JM, Oh YK, Kim YJ, Oh HB, Cho YJ. Поляризованная секреция хемокинов CXC эпителиальными клетками кишечника человека в ответ на энтеротоксин Bacteroides fragilis: NF-каппа B играет важную роль в регуляции экспрессии IL-8. Clin Exp Immunol. 2001; 123: 421–7.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 39.

    Пикенс С.Р., Чемберлен Н.Д., Волин М.В., Гонсалес М., Поуп Р.М., Манделин 2-й А.М., Коллс Дж. К., Шахрара С.Анти-CXCL5 терапия улучшает индуцированный IL-17 артрит за счет уменьшения васкуляризации суставов. Ангиогенез. 2011; 14: 443–55.

  • 40.

    Ониши Р.М., Гаффен С.Л. Интерлейкин-17 и его гены-мишени: механизмы функции интерлейкина-17 при болезни. Иммунология. 2010; 129: 311–21.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 41.

    Ван Т.Дж., Нго Д., Психогиос Н., Деджам А., Ларсон М.Г., Васан Р.С., Горбани А., О’Салливан Дж., Ченг С., Ри Е.П. и др.2-аминоадипиновая кислота является биомаркером риска диабета. J Clin Invest. 2013; 123: 4309–17.

  • 42.

    Продам DR, Strauch CM, Shen W, Monnier VM. Старение, диабет и почечная недостаточность катализируют окисление лизильных остатков до 2-аминоадипиновой кислоты в коллагене кожи человека: данные о катализируемом металлами окислении, опосредованном альфа-дикарбонилами. Ann N Y Acad Sci. 2008; 1126: 205–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 43.

    Zhang J, Fan J, Venneti S, Cross JR, Takagi T, Bhinder B, Djaballah H, Kanai M, Cheng EH, Judkins AR и др. Аспарагин играет решающую роль в регулировании клеточной адаптации к истощению запасов глутамина. Mol Cell. 2014; 56: 205–18.

  • 44.

    Бридвелд ФК, Дайер Дж. М.. Лефлуномид: механизм действия при лечении ревматоидного артрита. Ann Rheum Dis. 2000; 59: 841–9.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 45.

    Хан М.Т., Дункан С.Х., Стамс А.Дж., ван Дейл Дж.М., Флинт Х.Дж., Хармсен Х.Дж. Кишечный анаэроб Faecalibacterium prausnitzii использует внеклеточный электронный челнок для роста на кислородно-бескислородных интерфазах. ISME J. 2012; 6: 1578–85.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 46.

    Crowson CS, Matteson EL, Davis 3rd JM, Gabriel SE. Вклад ожирения в рост заболеваемости ревматоидным артритом. Arthritis Care Res.2013; 65: 71–7.

    Артикул Google ученый

  • 47.

    Qin B, Yang M, Fu H, Ma N, Wei T, Tang Q, Hu Z, Liang Y, Yang Z, Zhong R. Индекс массы тела и риск ревматоидного артрита: систематический обзор и метаанализ «доза-реакция». Arthritis Res Ther. 2015; 17: 86.

  • 48.

    Эллерби Н., Мэтти Д.Л., Пакхэм Дж., Доус П., Хидер С.Л. Ожирение и сопутствующие заболевания независимо связаны с невозможностью достижения ремиссии у пациентов с установленным ревматоидным артритом.Ann Rheum Dis. 2014; 73: e74.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 49.

    Ding T, Schloss PD. Динамика и ассоциации типов микробных сообществ в организме человека. Природа. 2014; 509: 357–60.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 50.

    Vaghef-Mehrabany E, Alipour B, Homayouni-Rad A, Sharif SK, Asghari-Jafarabadi M, Zavvari S.Прием пробиотиков улучшает воспалительный статус у пациентов с ревматоидным артритом. Питание. 2014; 30: 430–5.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 51.

    Bedaiwi MK, Inman RD. Микробиом и пробиотики: ссылка на артрит. Curr Opin Rheumatol. 2014; 26: 410–5.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 52.

    Hatakka K, Martio J, Korpela M, Herranen M, Poussa T., Laasanen T., Saxelin M, Vapaatalo H, Moilanen E, Korpela R.Влияние пробиотической терапии на активность и активацию легкого ревматоидного артрита — пилотное исследование. Scand J Rheumatol. 2003. 32: 211–5.

  • 53.

    Ненонен М.Т., Хельве Т.А., Раума А.Л., Ханнинен О.О. Сырая пища, богатая лактобациллами, веганская пища и ревматоидный артрит. Br J Rheumatol. 1998. 37: 274–81.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Расширяющийся коллектор в трансмодальных регионах характеризует подростковую реконфигурацию структурной организации коннектома

    Существенные изменения:

    — Во введении не так много говорится о том, почему колокализованные наборы генов представляют интерес для изучения.Что уже известно о развитии мозга с использованием этого подхода, и как текущая работа восполняет пробелы в наших знаниях?

    Мы обновили Введение, добавив новый абзац, мотивирующий проведение транскриптомного анализа и подчеркивающий новизну нашей работы:

    «Подходы визуализации и транскриптомики позволяют идентифицировать клеточные и молекулярные факторы, которые зависят от результатов визуализации (Arnatkeviciute et al., 2019; Fornito et al., 2019; Gorgolewski et al., 2014; Hawrylycz et al., 2015; Томпсон и др., 2013). Недавно созданные ресурсы, такие как Атлас человеческого мозга Аллена (Arnatkeviciute et al., 2019; Hawrylycz et al., 2015), можно использовать для пространственной связи макромасштабных данных визуализации / коннектомов с паттернами экспрессии тысяч генов. Эти результаты уже применялись в исследовании здоровых взрослых (Hawrylycz et al., 2015; Park et al., 2020b; Q. Xu et al., 2020) и типично развивающихся подростков (Mascarell Maričić et al., 2020; Падманабхан и Луна, 2014; Paquola et al., 2019a; Vértes et al., 2016; Whitaker et al., 2016), а также лиц, страдающих распространенными заболеваниями головного мозга (Altmann et al., 2018; Hashimoto et al., 2015; Klein et al., 2017; Park et al., 2020a; Patel et al. , 2021; Romero-Garcia et al., 2019). Наборы генов, которые зависят от результатов in vivo, могут, кроме того, подвергаться анализу обогащения набора генов для обнаружения потенциально связанных молекулярных, клеточных и патологических процессов (Ashburner et al., 2000; Carbon et al., 2019; Чен и др., 2013; Догерти и др., 2010; Кулешов и др., 2016; Morgan et al., 2019; Ромеро-Гарсия и др., 2018; Субраманиан и др., 2005). Например, исследования новорожденных показали, что морфология коры мозга отражает пространственно-временные паттерны экспрессии генов у плодов, связывая молекулярные механизмы с измерениями коркового развития in vivo в раннем возрасте (Ball et al., 2020). Кроме того, работа с подростками показала, что изменения в развитии региональных показателей толщины коры и прокси миелина пространственно совмещаются с паттернами экспрессии генов, участвующих в синаптической и олигодендроглиальной функции (Paquola et al., 2019a; Whitaker et al., 2016). Основываясь на этих предыдущих исследованиях, текущее исследование было направлено на изучение того, отражают ли структурные реконфигурации коннектомов подростков, оцениваемые с использованием разнообразных методов обучения, паттерны экспрессии конкретных генов, чтобы выявить потенциальные молекулярные признаки развития структурной сети на макроуровне ».

    — Точно так же во введении говорится, что исследование направлено на «прогнозирование будущих показателей когнитивной функции». Какие когнитивные функции были интересны в этом исследовании и почему? Никакого обоснования или предыстории для проведения этих анализов не предоставляется.

    Мы благодарим рецензентов за этот комментарий.

    Мы включили дополнительное обоснование и детали когнитивного предсказания во Вступление:

    «Чтобы также оценить поведенческие ассоциации разнообразных изменений коннектома, мы использовали контролируемое машинное обучение для прогнозирования будущих показателей когнитивной функции, количественно определяемых с помощью коэффициента интеллекта (IQ). IQ — широко используемый маркер общих когнитивных способностей, который показывает хорошую надежность повторных тестов (Brown, May, 1979; Canivez and Watkins, 1998; Catron, 1978; Matarazzo et al., 1973; Сноу и др., 1989; Wagner and Caldwell, 1979) и ранее применялся для индексации общей когнитивной функции во время развития (Crespi, 2016; Garde et al., 2005, 2000; Koenis et al., 2018; Park et al., 2016; Ramsden et al. , 2011; Shaw et al., 2006; Suprano et al., 2020). При исследовании развития нервной системы в отчетах о нейровизуализации ранее оценивалась связь между IQ и крупномасштабными сетевыми показателями у детей и подростков (Koenis et al., 2018; Ramsden et al., 2011; Seidlitz et al., 2018; Shaw et al., 2006; Suprano et al., 2020) ».

    — Авторы утверждают, что в их исследовании исследуется «весь подростковый период», однако некоторые утверждают, что 14 лет не является самым ранним возрастом начала подросткового возраста. Я думаю, было бы правильнее сказать, что исследование охватывает средний и поздний подростковый период.

    Мы ценим комментарий рецензента.

    Мы уточнили образец во Введении:

    «Здесь мы наметили изменения в развитии структурной организации коннектома на основе ускоренного продольного нейровизуализационного исследования с участием 208 участников в возрасте от 14 до 26 лет (Kiddle et al., 2018; Whitaker et al., 2016) »

    — В результатах указано, что три собственных вектора объясняют приблизительно 50% дисперсии матрицы сродства к шаблону. Здесь было бы полезно сообщить, какая именно часть дисперсии была объяснена каждым из них (E1, E2, E3).

    Как и было предложено, мы предоставили дополнительную информацию в Результатах:

    «Три собственных вектора (E1, E2 и E3) объясняют приблизительно 50% информации в матрице сродства к шаблону (т.е.е., 20,7 / 15,8 / 13,5% для E1 / E2 / E3 соответственно), причем каждый собственный вектор показывает другую ось пространственного изменения в корковой мантии (рис. 1A) ».

    — Пубертатное развитие происходит во всех исследованных возрастных группах и влияет на структуру и функции мозга. Была ли доступна информация о стадии полового созревания участников? Были ли у некоторых участников изменения в пубертатном статусе с момента времени 1 до момента времени 2?

    Консорциум NSPN собрал шкалу Таннера (Marshall and Tanner, 1970, 1969), которая количественно определяет стадии полового созревания от 1 (до полового созревания) до 5 (конечная фаза физического созревания).Однако оценка была получена на исходном уровне и только для 73/208 участников. Таким образом, мы не могли оценить продольные изменения разнообразных особенностей в соответствии с изменениями в стадиях пубертата, индексируемыми стадией Таннера. Тем не менее, линейное моделирование смешанного эффекта в подмножестве этих 73 участников подтвердило наши общие выводы. В то время как статистическая мощность была снижена в этой меньшей подгруппе, пространственные модели возрастных эффектов соответствовали большей выборке (Рисунок 1 — приложение к рисунку 13A). Примечательно, что множественный эксцентриситет в пределах идентифицированных областей, полученный из общей выборки и шкалы Таннера, показал значительный эффект взаимодействия (t = 2.36, р = 0,01; Рисунок 1 — приложение к рисунку 13B), из чего следует, что участники раннего полового созревания демонстрируют более сильные изменения во множестве эксцентриситетов в зависимости от возраста по сравнению с участниками на более поздних стадиях.

    Мы обновили Результаты:

    “k) Эксцентриситет коллектора и стадии полового созревания. Мы повторили продольное моделирование для подгруппы участников, заполнивших шкалу Таннера (n = 73) (Marshall and Tanner, 1970, 1969), и обнаружили относительно постоянные, хотя и более слабые возрастные изменения во множественном эксцентриситете по сравнению с общей выборкой (рис. 1 — приложение к рисунку 13А).Примечательно, что множественный эксцентриситет внутри идентифицированных областей, полученный на основе общей выборки и шкалы Таннера, показал значительный эффект взаимодействия (t = 2,36, p = 0,01; Рисунок 1 — приложение к рисунку 13B), предполагая, что участники на ранних стадиях полового созревания демонстрируют более заметные изменения во множестве эксцентриситета. по возрасту по сравнению с теми, кто находится на более поздних стадиях ».

    , а также Материалы и методы:

    “k) Эксцентриситет коллектора и стадии полового созревания. Чтобы оценить взаимосвязь между разнообразным эксцентриситетом и стадиями пубертата, мы выбрали подмножество участников, заполнивших шкалу Таннера (Marshall and Tanner, 1970, 1969), которая количественно оценивает стадии пубертата от 1 (до полового созревания) до 5 (заключительная фаза физического созревания). ).Однако оценка была получена на исходном уровне и только для 73/208 участников. Чтобы подтвердить надежность, мы выполнили линейное моделирование смешанного эффекта с использованием этого подмножества (рисунок 1 — приложение к рисунку 13A). Кроме того, мы оценили эффекты взаимодействия по шкале Таннера и множественный эксцентриситет, ограниченный областями, идентифицированными из общей выборки (рисунок 1 — приложение к рисунку 13B) ».

    — Во введении ничего не говорится о толщине коркового слоя, поэтому результаты этих анализов могут немного удивить.

    Как было предложено, мы теперь контекстуализируем изменения толщины коры головного мозга у подростков во Введении:

    «Ранние поперечные и лонгитюдные исследования когорт неврологического развития были сосредоточены на анализе морфологических изменений (Gogtay et al., 2004; Shaw et al., 2006; Tamnes et al., 2017), включая толщину коры на основе МРТ (Shaw et al., 2006; Tamnes et al., 2017) и измерения объема (Gogtay et al., 2004; Tamnes et al., 2017). Исследования убедительно показывают, что первоначальное увеличение серого вещества до середины и конца детства с последующим снижением на всю оставшуюся жизнь.В подростковом возрасте толщина коркового слоя уменьшается в обширных областях мозга (Khundrakpam et al., 2013; Shaw et al., 2006; Sotiras et al., 2017; Tamnes et al., 2017). Таким образом, контекстуализация изменений коннектомов относительно установленных паттернов результатов определения толщины коры может установить, происходят ли межрегиональные сетевые изменения сверх этих диффузных эффектов регионального морфологического созревания ».

    — Как и во введении, в обсуждении не так много интерпретации результатов транскриптома.

    Как было предложено, мы расширили нашу интерпретацию результатов транскриптома в Обсуждении:

    «Связывание макроскопических изменений во множественном эксцентриситете с данными микроматрицы после вскрытия, предоставленными Атласом человеческого мозга Аллена (Arnatkeviciute et al., 2019; Fornito et al., 2019; Gorgolewski et al., 2014; Hawrylycz et al., 2015; Thompson et al., 2013), мы определили наборы генов, экспрессируемые в корковых областях и подкорковых структурах таламуса и полосатого тела в позднем детстве, подростковом и юношеском возрасте.Несмотря на то, что эти результаты ассоциативны и основаны на отдельных наборах данных, они в целом подтверждают наши результаты о том, что созревание мозговой сети с позднего детства до раннего взросления затрагивает микро- и макромасштабные факторы как в подкорковых, так и в корковых сетях. Связанные сетевые и молекулярные изменения могут в конечном итоге изменить свойства подкорковых и корковых цепей, включая баланс возбуждения и торможения (E / I). Развитие человеческого мозга включает пространственно-временные волны изменений экспрессии генов в различных областях мозга и временных окнах развития (Ip et al., 2010; Канг и др., 2011; Шин и др., 2018). При изучении развития подростков предыдущие исследования предполагали сдвиги в балансе E / I, развивающиеся от доминирующего тормозящего смещения на ранних стадиях развития к более сильному возбуждающему побуждению на более поздних стадиях, и предполагали, что они могут лежать в основе созревания когнитивных функций, таких как работа память и исполнительный контроль (Dorrn et al., 2010; Lander et al., 2017; Liu et al., 2007). При распространенных нарушениях развития нервной системы, включая аутизм, шизофрению и синдром дефицита внимания и гиперактивности, был продемонстрирован дисбаланс в корковом E / I и функции кортико-подкорковой сети (Cellot and Cherubini, 2014; Gandal et al., 2018; Ли и др., 2017; Льюис и др., 2005; Нельсон и Валах, 2015; Park et al., 2020a; Сохал и Рубинштейн, 2019; Trakoshis et al., 2020), потенциально ниже по течению от возмущений различных систем нейротрансмиттеров, таких как опосредованная интернейронами передача ГАМК (Bonaventura et al., 2017; Kilb, 2012; Liu et al., 2007; Park et al., 2020a; Silveri et al., 2013; Trakoshis et al., 2020; Tziortzi et al., 2014) ».

    — Для построения структурного коннектома использовался атлас 7-сетей Шефера.Могут ли авторы прокомментировать, почему здесь использовался функциональный атлас (а не структурный)?

    Мы выбрали широко используемую парцелляцию Шефера (Schaefer et al., 2018), поскольку она (i) позволяет контекстуализировать наши результаты в контексте внутренних функциональных сообществ (Yeo et al., 2011), (ii) включает возможность оценить результаты по разным номерам участков и (iii) согласовать текущее исследование с предыдущей работой нашей группы (Benkarim et al., 2020; Paquola et al., 2020; Park et al., 2021, 2020a; Rodríguez-Cruces et al., 2020) и другие (Baum et al., 2020; Betzel et al., 2019; Osmanlıolu et al., 2019).

    Это обоснование теперь включено в Материалы и методы:

    «Мы выбрали этот атлас, поскольку он (i) позволяет контекстуализировать наши результаты в рамках внутренних функциональных сообществ на макроуровне (Yeo et al., 2011), (ii) включает возможность оценки результатов с различной степенью детализации и (iii) согласовывает текущее исследование с предыдущей работой нашей группы (Benkarim et al., 2020; Paquola et al., 2020; Park et al., 2021, 2020a; Rodríguez-Cruces et al., 2020) и другие (Baum et al., 2020; Betzel et al., 2019; Osmanlıolu et al., 2019) ».

    Мы согласны с рецензентом в том, что диффузионные МРТ-исследования часто проводились на основе структурных атласов. Таким образом, мы повторили наш анализ, используя схему структурного разделения с 200 узлами, которая сохраняет макроскопические границы атласа Desikan-Killiany (Desikan et al., 2006; Vos de Wael et al., 2020). Мы обнаружили в значительной степени согласованные возрастные эффекты на множественный эксцентриситет и подкорково-взвешенное многообразие в гетеромодальных ассоциативных областях, а также в хвостатом теле, гиппокампе и таламусе (рисунок 1 — приложение к рисунку 11).

    Мы обновили Результаты:

    “i) Коллекторы Connectome на основе структурного разделения. Мы повторили наш анализ со структурным разбиением, определенным с помощью суб-разбиения складчатости на основе атласа Desikan-Killiany (Desikan et al., 2006; Vos de Wael et al., 2020) (Рисунок 1 — приложение к рисунку 11). Несмотря на небольшие различия в топографии многократного эксцентриситета в латеральной префронтальной, височной и затылочной части коры, мы смогли воспроизвести сильные возрастные эффекты в гетеромодальных ассоциативных областях вместе с эффектами в хвостатом и гиппокампе (FDR <0.05) и немного в таламусе (FDR <0,1) ».

    , а также Материалы и методы:

    “i) Коллекторы Connectome на основе структурного разделения. Чтобы подтвердить, дают ли функциональные и структурные схемы парцелляции согласованные результаты, мы повторили наш основной анализ, используя схему структурной парцелляции 200 корковых узлов, которая сохраняет макроскопические границы атласа Десикана-Киллиани (Desikan et al., 2006; Vos de Wael et al. , 2020) (рисунок 1 — приложение к рисунку 11).”

    — Хотя эта работа затрагивает важную тему, хорошо сочетается с растущим объемом работ по глобальным градиентам мозга, и ее общие выводы оправданы, я (пока) не уверен, что она предлагает принципиально новые идеи, которые невозможно было бы почерпнуть. из предыдущей работы (в конце концов, многообразное обучение просто отображает тень лежащих в основе паттернов; если паттерны меняются, то меняется и их тень). Я также не убежден в обосновании использования диффузионного встраивания: авторы заявляют, что последующие градиенты наследуются, сохраняются у разных видов, улавливают паттерны функциональной активации во время состояний задачи и обеспечивают систему координат для исследования структуры и функций мозга, но это могло бы быть верным для любого метода, который адекватно фиксирует биологически значимую вариацию структурных паттернов связности.

    Мы благодарим рецензента за положительную оценку нашей работы и рады предоставить дальнейшее обоснование использования градиентов. Будучи производными от коннектомов, мы согласны с тем, что методы градиентного картирования частично повторяют результаты, которые были ранее продемонстрированы с помощью более устоявшихся методов, например, теоретико-графического анализа, который рассматривает мозг как граф с узлами и ребрами и оценивает паттерны коннектомов. путем вычисления параметров графа, таких как центральность и модульные меры (Bullmore, Sporns, 2009; Rubinov, Sporns, 2010).Однако мы считаем, что подходы к градиентному картированию предлагают многообещающую комбинацию методологических и концептуальных свойств: (i) Градиентное отображение, основанное на разнообразных подходах к обучению, сокращает коннектомы большой размерности (например, nxn ) в серию из k пространственных карт (т.е. , градиенты, каждый из которых имеет вид nx 1 ) управляемым данными способом и, таким образом, обеспечивают упрощенное представление о крупномасштабной организации коннектома. Следует отметить, что выбранная нами процедура уменьшения размерности (т.е., внедрение карты диффузии) является вычислительно эффективным и устойчивым к шуму при вычислении глобально оптимального решения по сравнению с линейными подходами (Tenenbaum et al., 2000). (ii) Как и в текущей работе, решение этих методов не обязательно является одним градиентом, но может быть несколько, потенциально перекрывающихся градиентов. Было предложено представление нескольких градиентов, чтобы дать возможность охарактеризовать как субрегиональную гетерогенность, так и функциональную множественность областей мозга (Haak and Beckmann, 2020).В предыдущей работе мы показали, что использование множественных диффузионных градиентов МРТ может помочь лучше понять динамические функциональные коммуникативные паттерны в коннектоме мозга взрослого человека (Park et al., 2021). (iii) Поскольку градиенты, полученные с помощью этих методов, могут служить непрерывными осями корковой организации, совместное использование нескольких градиентов позволяет генерировать внутренние системы координат в пространстве связности в соответствии с предыдущими концептуальными отчетами (Bijsterbosch et al., 2020; Haak et al., 2018; Huntenburg et al., 2018; Маргулис и др., 2016; Марс и др., 2018). (iv) В дополнение к вышеупомянутым методологическим достижениям предыдущая работа показала, что основные градиенты, например, рассчитанные с помощью функциональной МРТ без выполнения задач (Margulies et al., 2016), следуют установленным моделям корковой иерархии и ламинарной дифференциации (Mesulam, 1998). Эти наблюдения позволили подходам к градиентному картированию установить концептуальный контакт с основополагающими работами по кортикальной организации, эволюции и развитию (Buckner and Krienen, 2013; Goulas et al., 2018; Huntenburg et al., 2018; Санидес, 1969, 1962). Более того, появляющаяся литература показала полезность структуры градиента для изучения эволюции приматов и межвидового выравнивания (Blazquez Freches et al., 2020; Sofie L. Valk et al., 2020; T. Xu et al., 2020) , нейроразвитие (Hong et al., 2019; Paquola et al., 2019a), а также пластичность и структурно-функциональное взаимодействие (Park et al., 2021; Vázquez-Rodríguez et al., 2019).

    Мы обновили Введение:

    «Один из новых подходов к организации и развитию коннектома основан на применении разнообразных методов обучения к наборам данных о подключении.[…] Появляющаяся литература действительно показала полезность структуры градиента для изучения эволюции приматов и межвидового выравнивания (Blazquez Freches et al., 2020; Sofie L. Valk et al., 2020; T. Xu et al., 2020) ), нейроразвитие (Hong et al., 2019; Paquola et al., 2019a), а также пластичность и структурно-функциональное взаимодействие (Park et al., 2021; Sofie L Valk et al., 2020; Vázquez-Rodríguez et al. ., 2019) ».

    Для построения структурных коннектомных коллекторов всей коры наша работа выбрала встраивание диффузионных карт, метод нелинейного уменьшения размерности (Coifman and Lafon, 2006), после основополагающего исследования градиента связности (Margulies et al., 2016). В последующей работе нашей и других групп использовался тот же подход (Hong et al., 2019, 2020; Huntenburg et al., 2017; Larivière et al., 2020; Margulies et al., 2016; Müller et al., 2020). ; Paquola et al., 2019a; Park et al., 2021; Sofie L. Valk et al., 2020; Vos de Wael et al., 2020). Помимо обеспечения преемственности с этими предыдущими исследованиями, нелинейные методы в целом объясняют больше информации с тем же числом компонентов, чем линейные методы, что может повысить эффективность групповой классификации, идентификации кластеров и прогнозирования фенотипических оценок (Errity and McKenna, 2007; Галлос и др., 2020; Hong et al., 2020). Внедрение карты диффузии, в частности, управляется только несколькими параметрами, и, следовательно, с вычислительной точки зрения эффективно и довольно устойчиво к шуму (Errity and McKenna, 2007; Gallos et al., 2020; Hong et al., 2020; Tenenbaum et al., 2000). ). Следует отметить, что нелинейность просто вводится путем выполнения разложения по сингулярным числам, которое также лежит в основе PCA, на марковской матрице нормализованного коннектома, что также дает прямую интерпретацию редуцированному многообразию как интерпретируемому как «карта диффузии» между узлами.

    Тем не менее, мы согласны с точкой зрения рецензента о том, что нелинейные и линейные методы часто сходятся, и что еще не полностью установлено, какой подход должен быть приоритетным (Hong et al., 2020; Vos de Wael et al., 2020). Таким образом, чтобы оценить согласованность, мы повторили наш анализ, основанный на анализе главных компонентов (PCA), и наблюдали согласованные размеры многообразия (линейная корреляция = 0,998 ± 0,001 по E1 / E2 / E3; Рисунок 1 — приложение к рисунку 7A), а также аналогичный возраст. эффекты, как в основном анализе, в частности, аналогичное расширение пространства коллектора (Рисунок 1 — приложение к рисунку 7B).

    Мы обновили Результаты:

    “e) Создание коллектора коннектома с использованием анализа главных компонентов. В отдельном анализе мы сгенерировали собственные векторы, используя анализ главных компонент (Wold et al., 1987), вместо встраивания карты диффузии (Coifman and Lafon, 2006), и нашли согласованные пространственные карты (линейная корреляция = 0,998 ± 0,001 по E1 / E2. / E3; Рисунок 1 — дополнение к рисунку 7A) и продольные результаты (Рисунок 1 — приложение к рисунку 7B) ».

    , а также Материалы и методы:

    «Матрица аффинности была построена с нормализованным угловым ядром, а собственные векторы были оценены с помощью встраивания карты диффузии (рис. 1A), метода нелинейного уменьшения размерности (Coifman and Lafon, 2006), который проецирует объекты коннектомов в низкоразмерные многообразия (Маргулис). и другие., 2016). Этот метод управляется только несколькими параметрами, эффективен с точки зрения вычислений и относительно устойчив к шуму по сравнению с другими нелинейными методами (Errity and McKenna, 2007; Gallos et al., 2020; Hong et al., 2020; Tenenbaum et al., 2000) и широко использовался в предыдущей литературе по картированию градиентов (Hong et al., 2019, 2020; Huntenburg et al., 2017; Larivière et al., 2020a; Margulies et al., 2016; Müller et al., 2020; Paquola et al., 2019a; Park et al., 2021; Sofie L. Valk et al., 2020; Vos de Wael et al., 2020) ».

    “e) Создание коллектора коннектома с использованием анализа главных компонентов. Чтобы исследовать согласованность наших результатов при использовании различных методов уменьшения размерности, мы сгенерировали коннектомные многообразия, используя анализ главных компонентов (Wold et al., 1987), вместо того, чтобы полагаться на встраивание карты диффузии (Coifman and Lafon, 2006), и выполнили продольное моделирование ( Рисунок 1 — приложение к рисунку 7). Мы сравнили собственные векторы, оцененные на основе внедрения карты диффузии и анализа главных компонент с использованием линейных корреляций.”

    — Авторы показывают, что изменение в созревании множества признаков предсказывает интеллект при последующем наблюдении, но не показывают, что сам интеллект демонстрирует изменения, которые превышают границы ошибок линии регрессии. Почему бы не предсказать изменение IQ?

    Как было предложено, мы дополнительно спрогнозировали изменение IQ между исходным уровнем и последующим наблюдением, а не IQ при последующем наблюдении, используя функции визуализации. Однако мы не смогли найти значимых результатов для прогнозирования ∆IQ с использованием корковых характеристик на исходном уровне (среднее ± SD r = -0.10 ± 0,04, MAE = 6,62 ± 0,06, p = 0,27), ни при изменении исходного уровня и во время созревания (r = -0,08 ± 0,04, MAE = 6,60 ± 0,06, p = 0,34). Добавление подкорковых областей не улучшило производительность (исходный уровень: r = -0,01 ± 0,03, MAE = 7,02 ± 0,12, p = 0,73; исходный уровень и изменение созревания: r = 0,03 ± 0,03, MAE = 6,53 ± 0,06, p = 0,67). Низкая производительность может быть связана с небольшими вариациями в ∆IQ, когда многие участники (42%) показали изменения IQ менее 5 и 76% менее 10.

    Мы обновили Результаты:

    «Мы также спрогнозировали изменение IQ между исходным уровнем и последующим наблюдением, вместо IQ при последующем наблюдении, используя функции визуализации.Однако мы не смогли найти значимых результатов ».

    , а также Материалы и методы:

    «Помимо прогнозирования будущего IQ, мы выполнили тот же прогнозный анализ, чтобы предсказать изменение IQ между исходным уровнем и последующим наблюдением».

    — Небольшие улучшения в точности прогноза, наблюдаемые после добавления изменений созревания и подкорковых особенностей к признакам на исходном уровне, обязательно произойдут за счет добавления дополнительных параметров регрессии и могут не иметь смысла.

    Чтобы повысить надежность анализа прогнозов, а также избежать переобучения, в пересмотренной работе использовалась вложенная десятикратная структура перекрестной проверки (Cawley and Talbot, 2010; Parvandeh et al., 2020; Tenenbaum et al., 2000; Varma and Simon, 2006) с упругой сеткой регуляризации (Zou and Hastie, 2005). В частности, мы разделили набор данных на обучающий (9/10) и тестовый (1/10) разделы, и каждый обучающий раздел был дополнительно разделен на внутренние обучающие и тестовые свертки с использованием еще одной десятикратной перекрестной проверки.Внутри внутренней складки эластичная чистая регуляризация находит набор неизбыточных характеристик для объяснения зависимой переменной. Используя линейную регрессию, мы спрогнозировали оценки IQ данных теста внутренней складки, используя особенности выбранных областей мозга, контролируя возраст, пол, местонахождение и движение головы. Модель с минимальной средней абсолютной ошибкой (MAE) по внутренней складке была применена к тестируемому разделу внешней складки, и были предсказаны оценки IQ данных теста внешней складки. Процедура прогнозирования повторялась 100 раз с разными наборами тренировок и тестов, чтобы уменьшить систематическую ошибку при выборе испытуемых.В ходе перекрестной проверки и итераций были выбраны 6,24 ± 5,74 (среднее ± стандартное отклонение) характеристики для прогнозирования IQ с использованием многократного эксцентриситета корковых областей на исходном уровне, 6,20 ± 5,14 корковых особенностей на исходном уровне и изменений созревания, 5,45 ± 5,99 корковых и подкорковых особенностей на исходном уровне. и 5,16 ± 5,43 на исходном уровне и изменении созревания. В этом сценарии добавление дополнительных независимых переменных само по себе не может привести к повышению точности прогноза.

    Мы обновили Результаты:

    «Мы использовали эластичную сетевую регуляризацию с вложенной десятикратной перекрестной проверкой (Cawley and Talbot, 2010; Parvandeh et al., 2020; Тененбаум и др., 2000; Варма и Саймон, 2006; Zou and Hastie, 2005) (см. Методы), и повторил прогноз 100 раз с различными наборами обучающих и тестовых данных, чтобы уменьшить систематическую ошибку при выборе испытуемых. В ходе перекрестной проверки и итераций были выбраны 6,24 ± 5,74 (среднее ± стандартное отклонение) характеристики для прогнозирования IQ с использованием многократного эксцентриситета корковых областей на исходном уровне, 6,20 ± 5,14 корковых особенностей на исходном уровне и изменений созревания, 5,45 ± 5,99 корковых и подкорковых особенностей на исходном уровне. , и 5.16 ± 5,43 на исходном уровне и изменение созревания, что позволяет предположить, что добавление большего количества независимых переменных само по себе не может привести к повышению точности прогнозов ».

    , а также Материалы и методы:

    «Для каждой оценки подмножество характеристик, которые могут предсказать будущий IQ, было идентифицировано с использованием эластичной чистой регуляризации (= 0,5) с оптимизированными параметрами регуляризации (штрафные термины L1 и L2) посредством вложенной десятикратной перекрестной проверки (Cawley and Talbot, 2010; Parvandeh et al., 2020; Tenenbaum et al., 2000; Варма и Саймон, 2006; Дзо и Хасти, 2005). Мы разделили набор данных на обучающие (9/10) и тестовые (1/10) разделы, и каждый обучающий раздел был дополнительно разделен на внутренние обучающие и тестовые секции с использованием еще одной десятикратной перекрестной проверки. Внутри внутренней складки эластичная чистая регуляризация находит набор неизбыточных характеристик для объяснения зависимой переменной. Используя линейную регрессию, мы спрогнозировали оценки IQ данных теста внутренней складки, используя особенности выбранных областей мозга, контролируя возраст, пол, местонахождение и движение головы.Модель с минимальной средней абсолютной ошибкой (MAE) по внутренней складке была применена к тестируемому разделу внешней складки, и были предсказаны оценки IQ данных теста внешней складки. Процедура прогнозирования повторялась 100 раз с разными наборами тренировок и тестов, чтобы уменьшить систематическую ошибку при выборе испытуемых ».

    — Интерпретируемость и отсутствие сравнения

    Авторы неоднократно заявляют, что они «извлекают выгоду из передовых разнообразных методов обучения».

    Можно представить себе бесконечное количество документов, которые используют набор данных, используют технику для извлечения метрики, X (например.g., эксцентриситет), а затем напишите об изменениях X с некоторым интересующим свойством Y (например, возрастом). Учитывая этот набор статей (и отсутствие независимости между множеством возможных X), читателя должны больше всего интересовать те X, которые обеспечивают лучшую производительность и простейшую интерпретацию, в то время как другие статьи являются избыточными.

    Таким образом, нюансированный подход к представлению такой статьи состоит в том, чтобы продемонстрировать, что используемая метрика представляет собой шаг вперед по сравнению с уже существующими альтернативными метриками, более простыми в вычислении или более понятными для интерпретации.

    В этой статье, однако, авторы не демонстрируют преимущества своего конкретного выбора применения определенного метода нелинейного уменьшения размерности с использованием 3-х мерного выравнивания на шаблонном многообразии и последующего вычисления метрики эксцентриситета.

    Мы благодарим рецензентов за это предложение. См. Пункты ниже. Вкратце, как линейные, так и нелинейные методы уменьшения размерности сжимают данные коннектома большой размерности ( n x n ) в серию собственных векторов меньшей размерности ( i.е., градиентов, каждый из которых имеет форму n x 1 (), предлагая синоптическое представление о развитии коннектома. В нашем случае мы использовали эти разнообразные методы обучения, чтобы получить трехмерное пространство связи, в котором мы могли чутко отслеживать изменения в развитии в подростковом возрасте. Помимо этих методологических соображений, предыдущая работа показала, что основные градиенты, оцененные на основе функциональной (Margulies et al., 2016), микроструктурной (Paquola et al., 2019b) и диффузной МРТ (Park et al., 2020a) в целом сходятся в соответствии с установленной моделью сенсорно-фугальной нейронной иерархии и ламинарной дифференциации (Mesulam, 1998), что позволяет согласовать подход градиентного картирования с теориями корковой организации и эволюции (Buckner and Krienen, 2013; Goulas et al., 2018; Huntenburg et al., 2018; Sanides, 1969, 1962). Мы считаем, что относительная аналитическая простота и способность контекстуализировать работу в классической теории представляют собой привлекательное оправдание для методов градиентного картографирования.Ниже мы также рассмотрели конкретные комментарии:

    Например:

    и. Требуется ли нелинейность (например, превосходит ли она PCA или MDS)?

    Теоретически привлекательными являются методы нелинейной размерности, поскольку они могут объяснить больше информации об исходных данных с тем же количеством компонентов, чем линейные методы, что может повысить производительность при групповой классификации, идентификации кластеров и прогнозировании фенотипических оценок (Errity and McKenna, 2007; Галлос и др., 2020; Hong et al., 2020). Следует отметить, что внедрение карты диффузии является аналитически простым, поскольку оно просто выполняет разложение по сингулярным значениям на матрице Маркова, что можно легко интерпретировать как процесс распространения по коннектому. Ранее исследователи применяли как линейные (Hong et al., 2020; Murphy et al., 2019; Shine et al., 2019; Tian et al., 2020), так и нелинейные методы (Guell et al., 2018; Haak and Beckmann, 2020; Hong et al., 2019; Huntenburg et al., 2017; Larivière et al., 2020; Маргулис и др., 2016; Мюллер и др., 2020; Paquola et al., 2019b, 2019a; Софи Л. Валк и др., 2020), и поэтому остается открытым вопрос, какой метод следует предпочесть (Хонг и др., 2020; Вос де Ваэль и др., 2020). Мы решили придерживаться карт диффузии в нашем основном анализе, чтобы оставаться в соответствии с предыдущей работой нашей и других групп (Hong et al., 2019, 2020; Huntenburg et al., 2017; Larivière et al., 2020; Margulies et al. ., 2016; Müller et al., 2020; Paquola et al., 2019a; Park et al., 2021; Софи Л. Валк и др., 2020; Вос де Ваэль и др., 2020). В пересмотренном анализе чувствительности мы также вывели градиенты с помощью PCA и показали последовательные множественные размеры, используя этот метод (линейная корреляция = 0,998 ± 0,001 по E1 / E2 / E3; Рисунок 1 — приложение к рисунку 7A), а также согласованные возрастные эффекты. от эксцентриситета коллектора (Рисунок 1 — дополнение к рисунку 7B).

    Мы обновили Результаты:

    “e) Создание коллектора коннектома с использованием анализа главных компонентов. В отдельном анализе мы сгенерировали собственные векторы с использованием анализа главных компонент (Wold et al., 1987), вместо встраивания карты диффузии (Coifman and Lafon, 2006), и обнаружил последовательные пространственные карты (линейная корреляция = 0,998 ± 0,001 по E1 / E2 / E3; Рисунок 1 — приложение к рисунку 7A) и продольные результаты (Рисунок 1- приложение к рисунку 7B) ».

    Материалы и методы:

    «Матрица аффинности была построена с нормализованным угловым ядром, а собственные векторы были оценены с помощью встраивания карты диффузии (рис. 1A), метода нелинейного уменьшения размерности (Coifman and Lafon, 2006), который проецирует объекты коннектомов в низкоразмерные многообразия (Маргулис). и другие., 2016). Этот метод управляется только несколькими параметрами, эффективен с точки зрения вычислений и относительно устойчив к шуму по сравнению с другими нелинейными методами (Errity and McKenna, 2007; Gallos et al., 2020; Hong et al., 2020; Tenenbaum et al., 2000) и широко использовался в предыдущей литературе по картированию градиентов (Hong et al., 2019, 2020; Huntenburg et al., 2017; Larivière et al., 2020a; Margulies et al., 2016; Müller et al., 2020; Paquola et al., 2019a; Park et al., 2021; Sofie L. Valk et al., 2020; Vos de Wael et al., 2020) ».

    “e) Создание коллектора коннектома с использованием анализа главных компонентов. Чтобы исследовать согласованность наших результатов при использовании различных методов уменьшения размерности, мы сгенерировали коннектомные многообразия, используя анализ главных компонентов (Wold et al., 1987), вместо того, чтобы полагаться на встраивание карты диффузии (Coifman and Lafon, 2006), и выполнили продольное моделирование ( Рисунок 1 — приложение к рисунку 7). Мы сравнили собственные векторы, оцененные на основе внедрения карты диффузии и анализа главных компонент с использованием линейных корреляций.”

    а так же Обсуждение:

    «В нашем продольном исследовании мы смогли выявить заметное расширение коннектомов в подростковом возрасте, в основном охватывающее трансмодальную и гетеромодальную ассоциативную кору в префронтальных, височных и задних областях, территориях, которые, как известно, созревают позже в развитии (Gogtay et al., 2004; Shaw et al., 2004; Shaw et al. др., 2006). Результаты остались неизменными, когда мы рассмотрели метод уменьшения линейной размерности, что свидетельствует о надежности методологических деталей этого анализа.”

    ii. Есть ли что-то особенное в выборе трех измерений для расчета эксцентриситета? Требуется ли вообще уменьшение размерности (например, можно ли получить аналогичные результаты, вычислив эксцентриситет в полномерном пространстве?)

    На основе экранного графика на рисунке 1A мы выбрали первые три собственных вектора, так как (i) они объясняют приблизительно 50% дисперсии в матрице сродства, (ii) каждый объясняет> 10% ( т.е. 20,7 / 15,8 / 13 .5% для E1 / E2 / E3 соответственно), и (iii) выбор трех собственных векторов захватил четко видимую собственную щель. В предыдущих работах был выбран аналогичный подход, поскольку компоненты более высокого порядка могут иногда не демонстрировать четких пространственных закономерностей и / или более высоких вкладов шума (Haak et al., 2018; Hong et al., 2019, 2020; Margulies et al., 2016; Paquola et al., 2019b, 2019a; Park et al., 2021, 2020a; Vos de Wael et al., 2018). В ответ на предложение рецензентов мы также оценили эксцентриситет во всем пространстве (Рисунок 1 — приложение к рисунку 9A-B).Пространственная картина эксцентриситета коллектора коррелировала с исходным решением на основе трех собственных векторов (r = 0,54, p <0,001). Более того, продольные изменения во множественном эксцентриситете были аналогичны исходным результатам (линейная корреляция t-статистической карты = 0,68, p <0,001; Рисунок 1 - приложение к рисунку 9C), подтверждая множественное расширение трансмодальной коры.

    Мы обновили Результаты:

    “g) Эксцентриситет коллектора по всем собственным векторам. Повторяя расчет эксцентриситета многообразия и моделирование возраста с использованием всех собственных векторов, вместо использования только первых трех, мы наблюдали относительно согласованные результаты с нашими исходными выводами (линейная корреляция эксцентриситета многообразия r = 0.54, р <0,001; t-статистическая карта r = 0,68, p <0,001), что также указывает на многократное расширение трансмодальных корковых органов (рисунок 1 - приложение к рисунку 9) ».

    , а также Материалы и методы:

    “g) Анализ эксцентриситета коллектора на основе всех собственных векторов. Мы повторили наш анализ, вычислив эксцентриситет по всем собственным векторам, чтобы оценить согласованность результатов (рисунок 1 — приложение к рисунку 9) ».

    iii. Превосходит ли он основные меры коннектома (например,g., простые, вычисленные авторами)?

    Чтобы сравнить влияние возраста на эксцентриситет многообразия с эффектами теории графов, мы вычислили меру центральности между, степенью и собственным вектором (Rubinov and Sporns, 2010). В то время как центральность по промежуточности не выявила значительных эффектов, центральность по степени и собственному вектору продемонстрировала эффекты в аналогичных областях, такие как множественный эксцентриситет (рисунок 1 — приложение к рисунку 8). Вычисляя линейную корреляцию между картами размера эффекта, мы обнаружили градуированный образец сходства, который был низким, но значимым для центральности промежуточности (r = 0.18, р = 0,02; значимость определяется 1000 спиновых тестов, которые учитывают пространственную автокорреляцию (Alexander-Bloch et al., 2018)) и умеренной для степени и центральности собственного вектора (r = 0,57, p <0,001; r = 0,47, p <0,001).

    Мы обновили Результаты:

    “f) Продольные изменения в теоретико-графических показателях. Повторяя продольное моделирование с использованием теоретико-графовых критериев центральности, мы обнаружили значительные возрастные продольные изменения степени и центральности собственного вектора, в то время как центральность промежуточности не выявила значительных эффектов в регионах, аналогичных тем, которые имели значительные возрастные изменения во множественном эксцентриситете ( Рисунок 1 — приложение к рисунку 8).Сопоставляя карты размера эффекта для множественного эксцентриситета и каждой меры графика, мы обнаружили значительное, но переменное пространственное сходство карт эффектов (центральность промежуточности: r = 0,18, спин-тест p = 0,02; центральность степени: r = 0,57, p <0,001 ; центральность собственного вектора: r = 0,47, p <0,001) ».

    , а также Материалы и методы:

    “f) Продольные изменения в теоретико-графических показателях. Чтобы сравнить продольные изменения эксцентриситета многообразия с изменениями в теоретико-графовых мерах центральности, мы вычислили промежуточность, степень и центральность собственных векторов структурных коннектомов и построили аналогичные линейные модели смешанных эффектов для оценки продольных изменений (рисунок 1 — приложение к рисунку 8).Центральность по промежуточности — это количество взвешенных кратчайших путей между любыми комбинациями узлов, которые проходят через этот узел, центральность по степени — это сумма весов ребер, связанных с данным узлом, а центральность по собственному вектору измеряет влияние узла на всю сеть (Lohmann et al. al., 2010; Рубинов, Спорнс, 2010; Zuo et al., 2012). Пространственное сходство между t-статистикой центральности и множественными мерами было оценено с помощью 1000 спиновых тестов, которые учитывают пространственную автокорреляцию (Alexander-Bloch et al., 2018) ».

    Существует явная обратная сторона того, насколько непрозрачным является этот подход (и, следовательно, его трудно интерпретировать относительно, скажем, степени связности), поэтому можно было бы надеяться на соответственно сильный прирост производительности. Авторы также могли бы сделать больше, чтобы развить некоторую интуицию для идеи низкоразмерного пространства соединения-паттерна-подобия и того, как интерпретировать принятие евклидовых расстояний в таком пространстве.

    CT = 1N [∑i = 1NT (E1) i, ∑i = 1NT (E2) i, ∑i = 1NT (E3) i]

    ME = ∑e = 13 {I (Ee) −CT (e)} 2

    Здесь мы использовали собственные векторы, оцененные с помощью метода разложения, чтобы создать новую систему координат в пространстве связности (Bijsterbosch et al., 2020; Haak et al., 2018; Huntenburg et al., 2018; Маргулис и др., 2016; Марс и др., 2018). Примечательно, что в этом многообразном пространстве взаимосвязанные области мозга с похожими шаблонами связи расположены ближе друг к другу, в то время как области, которые не имеют значительной связи или сходства в шаблонах связи, расположены дальше друг от друга. В нашей работе конкретное пространство — это карта диффузии, где евклидовы расстояния в многообразии соответствуют временам диффузии между узлами сети. Чтобы проанализировать, как структуры многомерного многообразия меняются в пространстве низкоразмерного многообразия, мы упростили многомерные собственные векторы до одного скалярного значения i.е., эксцентриситет коллектора . Эксцентриситет коллектора рассчитывался как евклидово расстояние между точкой отсчета коллектора и всеми точками данных (, т.е. областей мозга) в пространстве коллектора. Например, с использованием трех собственных векторов эксцентриситет коллектора был определен следующим образом: CT — начало координат шаблона; N количество областей мозга; Т (•) шаблонный коллектор; Эксцентриситет коллектора ME; I (•) индивидуальный коллектор; CT (e) происхождение коллектора шаблона e th . Эта концепция визуализирована на Рисунке 1 — добавлении к рисунку 15.Каждая область мозга (, т. Е. каждая точка на диаграмме разброса) описывается как вектор от начала координат коллектора (, т. Е. Треугольная метка на диаграмме разброса), а эксцентриситет коллектора — это просто длина ( т. Е. евклидово расстояние) этого вектора. Таким образом, сдвиги в паттернах связности данной области приведут к сдвигам векторов, которые, в свою очередь, изменят эксцентриситет многообразия. Таким образом, множественный эксцентриситет количественно определяет глобальную организацию мозга в пространстве взаимодействия.

    Мы обновили Материалы и методы:

    «Вкратце, собственные векторы, оцененные с помощью метода разложения, создают систему координат связности (Bijsterbosch et al., 2020; Haak et al., 2018; Huntenburg et al., 2018; Margulies et al., 2016; Mars et al., 2018) — карта диффузии, где […] сдвиги в паттернах связности данного региона, таким образом, приведут к сдвигам векторов, которые, в свою очередь, изменят эксцентриситет многообразия. Таким образом, многообразная эксцентриситет количественно определяет глобальную организацию мозга, основанную на пространстве взаимодействия.”

    — Анализ развития и обогащения

    Как в основном тексте, так и в Материалах и методах это описывается как «гены использовались для анализа обогащения в процессе развития». Можно ли объяснить, что происходит между «кормлением» и тем, что выходит? Без четко описанных методов невозможно интерпретировать или критиковать этот компонент статьи. Если методологические детали непрозрачны, то значимость результатов может быть проверена численно относительно некоторых рандомизированных нулевых входных данных, которые «вводятся» для демонстрации специфичности тестируемого фенотипа.

    Мы реализовали анализ обогащения в процессе развития, используя инструмент онтогенетической экспрессии анализа клеточно-специфической экспрессии (CSEA) (http://genetics.wustl.edu/jdlab/csea-tool-2) (Dougherty et al., 2010; Xu et al. ., 2014). Этот метод оценивает значимость совпадения между идентифицированным списком генов и данными RNAseq, полученными из набора данных BrainSpan (http://www.brainspan.org) по шести областям мозга (, т. Е. кора головного мозга, таламус, полосатое тело, мозжечок, гиппокамп, миндалевидное тело) и десять периодов развития (от раннего эмбрионального до молодой взрослой жизни), аппроксимированные по данным мышей, давая в общей сложности 60 комбинаций профилей развития обогащения (Xu et al., 2014). Значимость рассчитывается на основе точных критериев Фишера (Fisher, 1922) с поправкой FDR (Benjamini and Hochberg, 1995).

    Мы обновили Результаты:

    «Мы выполнили анализ обогащения набора генов развития с использованием инструмента анализа специфической экспрессии клеточного типа (CSEA), который сравнивает выбранный список генов с профилями обогащения онтогенетических генов (см. Методы) (Dougherty et al., 2010; Xu et al., 2014 ). Этот анализ выделяет временные окна развития в макроскопических областях мозга, в которых сильно экспрессируются гены.Мы обнаружили выраженную экспрессию генов, обогащенных с детства, в коре, таламусе и мозжечке (FDR <0,001; рис. 4B) ».

    , а также Материалы и методы:

    «Использование инструмента анализа экспрессии клеточного типа (CSEA), развивающего экспрессию (http://genetics.wustl.edu/jdlab/csea-tool-2) (Dougherty et al., 2010; Xu et al., 2014), мы оценили значимость перекрытия между генами, показывающими согласованную картину экспрессии всего мозга у доноров (FDR <0.05) с данными RNAseq, полученными из набора данных BrainSpan (http://www.brainspan.org). Значимость была рассчитана на основе точного критерия Фишера (Fisher, 1922) с поправкой FDR (Benjamini and Hochberg, 1995). Инструмент CSEA предоставляет упрощенные результаты профилей обогащения генов по шести основным областям мозга (т. Е. Кора, таламус, полосатое тело, мозжечок, гиппокамп, миндалевидное тело) в течение десяти периодов развития (от раннего плода до молодой взрослой жизни), аппроксимированные по данным мышей, что дает общий результат. 60 комбинаций профилей развития обогащения (Xu et al., 2014) ».

    Как было предложено, мы дополнительно оценили пространственные корреляции между картами экспрессии гена post-mortem и повернутыми картами возрастных изменений во множественном эксцентриситете (100 сферических случайных вращений). Для каждой итерации выбранные гены использовались для анализа развития с использованием инструмента CSEA (Xu et al., 2014), и мы получали скорректированные с помощью FDR p-значения для каждого отдела мозга и периода развития. Таким образом, мы построили нулевое распределение, используя повернутые p-значения, в которые было помещено фактическое p-значение.Если фактическое значение p не принадлежало 95% нулевого распределения, оно считалось значимым. Результаты остались неизменными.

    Мы обновили Материалы и методы:

    «Мы повторили анализ развития с использованием генов, идентифицированных из повернутых карт возрастных изменений во множественном эксцентриситете (100 сферических вращений). Для каждой итерации мы получали профили онтогенетической экспрессии с использованием идентифицированных генов, где значения p с поправкой на FDR составляли нулевое распределение.Для каждого отдела мозга и периода развития, если фактическое значение p выходило за пределы 95% нулевого распределения, оно считалось значимым ».

    — прогноз IQ

    Прогнозы кажутся очень плохими (линии равенства, y = x, должны быть нарисованы на рисунке 5, чтобы показать, как будут выглядеть идеальные прогнозы; линейные регрессии бесполезны для задачи прогнозирования и обманывают соответствующее вычисление MAE. ). Авторы не проводят никаких сравнений в этом разделе (даже с реальной базовой моделью, такой как `predicted_IQ = mean (training_set_IQ)`).Они также не проводят статистических тестов (и не приводят p-значения), но, тем не менее, делают ряд заявлений, в том числе о «значительном прогнозе» или «точность прогноза была улучшена», «переоценке преимуществ включения подкорковых узлов» и т. Д. Эти утверждения должны быть проверены на основе точных статистических данных и сравнений с соответствующими базовыми / эталонными подходами.

    Благодарим рецензента за комментарий. Чтобы оценить значимость нашей модели прогнозирования, мы сравнили эффективность прогнозирования с предлагаемой базовой моделью ( i.е., прогнозируемых IQ = среднее (IQ обучающей выборки)). Прогнозирование для базовой модели было плохим, показывая низкую отрицательную корреляцию между фактическими и прогнозируемыми значениями IQ (r = -0,15 ± 0,06, MAE = 8,98 ± 0,04, p = 0,12). Наша модель основана на корковых характеристиках (исходный уровень: r = 0,14 ± 0,04, MAE = 8,93 ± 0,16, p = 0,09; исходный уровень и изменение созревания: r = 0,18 ± 0,04, MAE = 9,10 ± 0,19, p = 0,04) и на основе как корковые, так и подкорковые особенности (исходный уровень: r = 0,17 ± 0,03, MAE = 8,74 ± 0.11, р = 0,04; изменения исходного уровня и созревания: r = 0,21 ± 0,02, MAE = 8,86 ± 0,14, p = 0,01) превзошли исходную модель (z-критерий Менга p <0,001 для всех случаев) (Meng et al., 1992). Результаты показывают, что, хотя многообразные особенности слабо связаны с IQ, они все же предоставляют информацию о будущем IQ выше и выше базовой модели.

    Мы обновили Результаты:

    «Мы сравнили эффективность прогнозирования нашей модели с базовой моделью, где IQ тестового набора был простым средним значением обучающего набора (r = -0.15 ± 0,06, МАЭ = 8,98 ± 0,04, p = 0,12; см. Методы). Мы обнаружили, что наша модель превосходит эту базовую модель (z-критерий Менга p <0,001) (Meng et al., 1992) ».

    Материалы и методы:

    «Чтобы оценить, превосходит ли наша модель базовую модель, мы спрогнозировали IQ тестовых данных, используя среднее значение IQ обучающих данных (т. Е. Прогнозируемый IQ = средний (IQ обучающей выборки)). Улучшение прогнозирования оценивалось с помощью z-критерия Менга (Meng et al., 1992) ».

    а так же Обсуждение:

    «Следует отметить, что хотя наша модель значительно превзошла базовую модель, связь между фактическими и прогнозируемыми значениями IQ не находилась на линии равенства, и сила связи была довольно слабой.Дальнейшие улучшения в прогнозировании интеллекта мозга в подростковом возрасте, например, за счет сочетания структурных и функциональных функций визуализации, будут в центре внимания будущей работы ».

    Мы дополнительно выполнили прогнозный анализ с использованием метода дерева регрессии (, т.е. обучение дерева решений ), нелинейного подхода, основанного на модели дерева, составляющей корневой узел и разделенные листовые узлы, где листовые узлы содержат переменные отклика (Breiman et al. др., 1984). Однако результаты прогнозов не были улучшены по сравнению с линейной моделью (рисунок 5 — приложение 2).

    Мы обновили Результаты:

    “l) Прогнозирование IQ с использованием нелинейной модели. Мы предсказали IQ при последующем наблюдении, используя метод дерева регрессии (Breiman et al., 1984), вместо модели линейной регрессии, но мы не смогли найти улучшенных показателей предсказания (рисунок 5 — приложение к рисунку 2) ».

    , а также Материалы и методы:

    “l) Прогнозирование IQ с использованием нелинейной модели. Мы дополнительно выполнили прогнозный анализ для прогнозирования будущего показателя IQ с использованием метода дерева регрессии (т.е., обучение по дереву решений), нелинейный подход, основанный на модели дерева, состоящей из корневого узла и разделенных листовых узлов, где листовые узлы содержат переменные отклика (Breiman et al., 1984) (рисунок 5 — приложение к рисунку 2). ”

    — Group Connectome

    Учитывая, насколько статья полагается на оценку структурного коннектома группы, ее следует визуализировать и охарактеризовать. Например, базовый анализ распределения весов и степеней ребер, особенно потому, что веса ребер могут варьироваться на порядки величины, и большие веса (скорее всего, будут на коротких расстояниях), следовательно, могут чрезмерно доминировать над некоторыми низкоразмерными компонентами).Авторы могут также рассмотреть возможность тестирования устойчивости альтернативных способов оценки коннектома [например, Oldham et al. NeuroImage 222, 117252 (2020)] и его резюме на уровне группы [например, Roberts et al. NeuroImage 145, 1-42 (2016)].

    Мы благодарим рецензентов за эти предложения. Мы рассчитали структурный коннектом на индивидуальном уровне и оценили репрезентативный коннектом группы с использованием порогового значения, зависящего от расстояния (Betzel et al., 2019), который визуализирован на рисунке 1A.Как было предложено, мы выполнили продольное моделирование с использованием весов ребер коннектома и обнаружили значительное увеличение весов внутри лобно-теменных сетей и сетей по умолчанию, а также сетей внимания и сенсорных сетей (FDR <0,05; рисунок 1 - приложение к рисунку 12). Эти результаты согласуются с нашими основными выводами, основанными на множественном эксцентриситете, которые указывали в основном на трансмодальные эффекты.

    Мы обновили Результаты:

    “j) Продольное моделирование с использованием краевых утяжелителей. Повторяя продольное моделирование по возрасту с использованием весов коннектомов, мы обнаружили значительное увеличение весов ребер в лобно-теменных сетях и сетях по умолчанию, а также в сетях внимания и сенсорных сетей (FDR <0.05; Рисунок 1 - приложение к рисунку 12), что согласуется с выводами, основанными на эксцентриситете коллектора ».

    , а также Материалы и методы:

    “j) Продольное моделирование с использованием краевых утяжелителей. В дополнение к анализу, основанному на множественном эксцентриситете, линейное моделирование смешанного эффекта с использованием весов краев коннектомов оценивало связанные с возрастом продольные изменения силы линии тока (Рисунок 1 — рисунок в приложении 12) ».

    Чтобы оценить надежность структурных коннектомов, репрезентативных для группы, мы построили коннектомы с помощью двух различных подходов: (i) пороговое значение, зависящее от расстояния (Betzel et al., 2019) был принят для основного анализа, и (ii) пороговое значение согласованности было оценено в дополнительном анализе. Подход с установлением пороговых значений согласованности усредняет матрицы конкретных субъектов, помимо выполнения пороговых значений 50, 40, 30, 20, 10%, а также простого усреднения (, т. Е. 0% пороговых значений) (Wang et al., 2019) (Рисунок 1 — приложение к рисунку 10). Мы рассчитали линейные корреляции между пространственными картами собственных векторов, полученными с помощью порогового значения, зависящего от расстояния, и метода групповой согласованности и обнаружили высокое сходство (r = 0.89 ± 0,01 для E1; 0,93 ± 0,004 для E2; 0,85 ± 0,01 для E3 по порогам согласованности).

    Мы обновили Результаты:

    “h) Устойчивость структурного коннектома репрезентативной группы. Мы сравнили градиенты, полученные из репрезентативного структурного коннектома группы, на основе (i) порогового значения, зависящего от расстояния (Betzel et al., 2019) и (ii) порогового значения согласованности (Wang et al., 2019) (рисунок 1 — приложение к рисунку 10). . Мы обнаружили большое сходство в пространственных картах оцениваемых многообразий (r = 0.89 ± 0,01 для E1; 0,93 ± 0,004 для E2; 0,85 ± 0,01 для E3 по шести разным пороговым значениям), что указывает на надежность ».

    , а также Материалы и методы:

    “h) Устойчивость структурного коннектома репрезентативной группы. Мы сравнили пороговое значение, зависящее от расстояния (Betzel et al., 2019), которое было принято для основного анализа, с подходом определения порога согласованности (Wang et al., 2019). Последний усредняет специфические матрицы предмета, в дополнение к выполнению пороговых значений 50, 40, 30, 20, 10%, а также простого усреднения (т.е., пороговое значение 0%) (Рисунок 1 — приложение к рисунку 10) ».

    Индивидуальное выравнивание

    В статье рассказывается о людях, успешно выровненных по шаблонному коллектору. Соответственно, следует провести некоторый анализ, чтобы количественно определить, насколько хорошо отдельные люди могут быть нанесены на карту. Предположительно, одни предметы очень хорошо вписываются в шаблон, а другие нет. Есть ли что-то интересное в плохо поставленных предметах? Улучшаются ли ваши результаты при их исключении?

    Индивидуальные коллекторы были выровнены по шаблонному коллектору с выравниванием Прокруста, что делает собственные векторы от разных людей более сопоставимыми. e.g., , переворачивая знаки собственных векторов (Langs et al., 2015; Vos de Wael et al., 2020). Чтобы оценить процедуру, мы рассчитали линейные корреляции между шаблоном и отдельными коллекторами до / после выравнивания. Мы обнаружили значительное улучшение корреляций после совмещения отдельных коллекторов с шаблоном (0,92 ± 0,03 / 0,93 ± 0,03 / 0,94 ± 0,03 после совмещения; -0,02 ± 0,03 / -0,001 ± 0,37 / 0,003 ± 0,12 до совмещения для E1 / E2 / E3) .

    Как было предложено, мы также выполнили продольное моделирование после исключения 10% субъектов с плохим выравниванием (отсечка r = 0.83; новый набор имел линейную корреляцию с эталонным многообразием среднего ± стандартное отклонение r = 0,94 ± 0,01). Мы все еще могли найти согласованные результаты (рисунок 1 — рисунок в приложении 6), где t-статистика показала сильную корреляцию с результатами, полученными с использованием всех субъектов (r = 0,97, p <0,001), что свидетельствует об устойчивости.

    Мы обновили Результаты:

    “d) Точность выравнивания градиента. При вычислении линейных корреляций между шаблоном и отдельными коллекторами до и после выравнивания мы обнаружили значительное увеличение после выравнивания (r = 0.92 ± 0,03 / 0,93 ± 0,03 / 0,94 ± 0,03) по сравнению с до выравнивания (-0,02 ± 0,03 / -0,001 ± 0,37 / 0,003 ± 0,12) для E1 / E2 / E3, соответственно, поддерживая эффективность выравнивания. После исключения 10% субъектов с плохим выравниванием (порог r = 0,83; новый набор коррелировал с шаблонным многообразием, r = 0,94 ± 0,01), мы обнаружили последовательные возрастные изменения во множественном эксцентриситете (Рисунок 1 — приложение к рисунку 6) , при этом карта t-статистики показывает сильную корреляцию с картой, полученной для всей выборки (r = 0,97, p <0.001) ».

    , а также Материалы и методы:

    “d) Точность выравнивания градиента. Чтобы оценить надежность индивидуального выравнивания, мы вычислили линейные корреляции между шаблоном и отдельными коллекторами до и после выравнивания. Мы также повторили линейное моделирование смешанного эффекта после исключения 10% субъектов с наименьшим соответствием шаблонному многообразию (рис. 1 — приложение к рисунку 6) ».

    https://doi.org/10.7554/eLife.64694.sa2

    Точечная временная структура отростков характеризует электродермальную активность

    Значимость

    Электродермальная активность (EDA) — это показания симпатической нервной системы организма, измеряемые как вызванные потом изменения свойств электрической проводимости кожи.Растет интерес к использованию EDA для отслеживания физиологических состояний, таких как уровень стресса, качество сна и эмоциональное состояние. Физиология интегрирования и стрельбы, лежащая в основе производства EDA, предполагает, что его межимпульсные интервалы должны подчиняться обратной гауссовской вероятностной модели. При анализе данных EDA, записанных у 11 здоровых добровольцев во время спокойного бодрствования, мы установили, что обратная гауссовская модель точно характеризует межимпульсные интервалы. Наши результаты показывают, что статистическая модель, основанная на физиологии, дает скупое и точное описание EDA.

    Abstract

    Электродермальная активность (EDA) — это прямое считывание симпатической нервной системы организма, измеренное как вызванные потом изменения электрической проводимости кожи. Растет интерес к использованию EDA для отслеживания физиологических состояний, таких как уровень стресса, качество сна и эмоциональное состояние. Стандартизированные методы анализа данных EDA легко доступны. Однако никто не учитывает установленную физиологическую особенность EDA. Сочувственно опосредованные пульсирующие изменения кожного пота, измеренные с помощью EDA, напоминают процесс интеграции и огня.Процесс интегрирования и включения, смоделированный как случайное блуждание по Гауссу с дрейфовой диффузией, дает обратную гауссову модель в качестве распределения межимпульсных интервалов. Поэтому мы выбрали обратную гауссову модель в качестве нашей основной вероятностной модели для характеристики распределений межимпульсных интервалов EDA. Чтобы проанализировать отклонения от обратной гауссовой модели, мы рассмотрели более широкий набор моделей: обобщенное обратное гауссовское распределение, которое включает обратную гауссову и другие модели диффузии и недиффузии; логнормальное распределение, которое имеет более тяжелые хвосты (более низкие скорости установления), чем обратное гауссово; и гамма- и экспоненциальные распределения вероятностей, которые имеют более светлые хвосты (более высокие скорости установления), чем обратное гауссово.Чтобы оценить достоверность этих вероятностных моделей, мы записали и проанализировали измерения EDA у 11 здоровых добровольцев в течение 1 часа спокойного бодрствования. Каждый из 11 временных рядов точно описывался обратной гауссовой моделью, измеренной с помощью мер Колмогорова – Смирнова. Наш более широкий набор моделей предложил полезную основу для улучшения дальнейших статистических описаний EDA. Наши результаты показывают, что физиологически обоснованная модель обратной гауссовской вероятности обеспечивает экономное и точное описание EDA.

    Электродермальная активность (EDA), которая измеряет электрические свойства кожи как изменения проводимости, опосредуется почти исключительно симпатической ветвью вегетативной нервной системы (1). Кожа постоянно получает симпатическую иннервацию. Следовательно, EDA постоянно присутствует из-за наполнения потовых желез и выделения пота на кожу. Изменения уровня наполнения происходят в ответ на внутренние стимулы (физиологические и психологические) и внешние раздражители, такие как угрозы или резкие изменения температуры окружающей среды.EDA — это компонент первичной реакции «беги или сражайся», которая обычно используется в качестве меры активности симпатической нервной системы в психологических исследованиях, тестах на полиграфе и исследованиях стресса (1). В настоящее время показатели EDA разрабатываются как инструмент нейромаркетинга для оценки реакции потребителей на различные продукты или рекламные акции (2). По этой причине растет интерес к разработке методов анализа для точного определения EDA.

    EDA имеет характерный рисунок, состоящий из двух отдельных компонентов.Есть базовый или тонический компонент, который постепенно смещается со временем. Поверх тонического компонента находится фазический компонент, состоящий из импульсных событий, которые различаются по амплитуде, форме и интервалу. Выделение пота — это пульсирующий процесс, потому что для наблюдения за изменением EDA необходимо накопить достаточный объем пота, заполнить железы и выйти на кожу. Считается, что эта объединяющая и огненная природа фазового компонента отражает быстрые изменения в активности симпатической нервной системы. Активность EDA может иметь большие различия как в базовой активности, так и в пульсовой активности внутри и между людьми.

    Большинство современных методов анализа EDA сосредоточены в основном на фазовом компоненте для характеристики симпатической активности. Эти методы делятся на две категории: методы на основе скорости и методы деконволюции. Методы, основанные на скорости, определяют временное окно и оценивают скользящее среднее количество импульсных событий на временное окно (3⇓ – 5). Для методов деконволюции предполагается единичная форма импульса, а сигнал EDA представлен как свертка этой формы импульса с нейронными входами. Для этого метода нейронный вход деконволюционирует из EDA с одновременной подгонкой параметров формы импульса (6⇓⇓⇓ – 10).Следовательно, методы деконволюции сообщают время возникновения и амплитуды импульсных событий. Несмотря на то, что они широко используются, ни методы, основанные на скорости, ни методы деконволюции не основаны на хорошо зарекомендовавшей себя физиологии EDA. Точно так же формальное статистическое моделирование не используется для характеристики динамики межимпульсного интервала (частота и время следования импульсов) или амплитуды импульсов.

    Важным достижением, о котором мы здесь сообщаем, является применение моделей элементарных точечных процессов, основанных на физиологии, для характеристики динамики межимпульсных интервалов EDA.Эти экономные вероятностные модели обеспечивают физиологическую основу для статистического анализа EDA. Баланс статьи организован следующим образом. В Physiology and Theory мы формулируем обобщенные обратные гауссовские вероятностные модели интегрирования и срабатывания, полученные из свойств интегрирования и срабатывания EDA, и, в качестве альтернативы, логнормальные, экспоненциальные, гамма и обобщенные обратные гауссовские модели без интегрирования и срабатывания. вероятностные модели. В приложении Application и Results мы используем эти модели для анализа EDA, записанного у 11 здоровых субъектов во время спокойного бодрствования.Обсуждение описывает значение наших открытий для будущих фундаментальных научных и переводческих исследований.

    Физиология и теория

    Анатомия и физиология электродермальной активности.

    Для разработки наших статистических моделей активности EDA мы рассматриваем анатомию и физиологию образования потоотделения на коже (1). Каждая потовая железа состоит из трех частей: кожной железы, протока, соединяющего железу с поверхностью кожи, и поры, через которую проток открывается к коже (рис.1 А ; 1). Кожная часть железы иннервируется судомоторными нервами, частью периферической нервной системы, которая преимущественно находится под симпатическим контролем (1). Пот образуется в железе в результате резкого увеличения пиковой активности (потенциалов действия) в судомоторных нервах, вызванных симпатиями. Эти электрические события называются судомоторными всплесками. Пот, образующийся в ответ на эти всплески, накапливается в протоке. Как только проток наполняется, он расширяет поры и выливается на кожу.Пот либо испаряется, либо реабсорбируется через стенки протока. Теперь, когда канал пустой, процесс накопления начинается снова (1, 11, 12).

    Пот на поверхности кожи увеличивает ее электрическую проводимость (обратную сопротивлению), поскольку содержание в нем соли способствует распространению электрических токов. Электропроводность кожи можно измерить стандартным способом, поместив два электрода либо на ладонь, либо на пальцы, приложив постоянное напряжение и измерив ток (1).Пульсирующие эффекты судомоторных всплесков, измеренные на коже, называются кожно-гальваническими реакциями (GSR). Посекундные изменения потоотделения кожи, измеряемые как посекундные изменения проводимости кожи, называются EDA (1).

    Измерения EDA имеют два различных компонента: тоническая активность и фазическая активность. Тоническая активность представляет собой обычно продолжающуюся EDA, которая отражает фоновое состояние EDA. Фазическая активность отражает в первую очередь GSR или пульсирующие события.

    Статистические модели импульсов EDA.

    Мы исследуем четыре статистические модели, чтобы охарактеризовать время между событиями GSR, зарегистрированными во время измерений EDA: обобщенный обратный гауссовский, логнормальный, гамма и экспоненциальный. Выбор обобщенной обратной гауссовской модели следует непосредственно из физиологии, описанной ранее. Фазический компонент измерений EDA состоит из пульсирующих событий. Время между этими импульсами определяется симпатической стимуляцией желез, производством пота и его накоплением в железах, выделением пота на коже, а также реабсорбцией и испарением пота.Мы представляем эту четырехэтапную последовательность накопления пота в железе и его высвобождения на коже как процесс интегрирования и огня, определяемый гауссовым случайным блужданием с дрейфовой диффузией (рис. 1 B ). Хорошо известно, что времена между активациями для этого элементарного процесса диффузии подчиняются обратной гауссовской вероятностной модели (13⇓ – 15). Поэтому мы выбрали в качестве первой модели обобщенную форму обратной гауссовой плотности вероятности, определенной для интервала между импульсами x> 0 как fx | ψ, χ, λ = ψ / χλ / 22Kλ (ψχ1 / 2) xλ − 1⁡exp− 12ψx + χx, [1] где −∞ <λ <∞, ψ≥0, χ≥0, а Kλ - модифицированная функция Бесселя третьего рода с индексом λ (16).Обобщенная обратная гауссовская модель - это гибкое семейство вероятностных моделей, которое включает в себя обратную гауссовскую модель как частный случай λ = −12. Для λ≤0 обобщенная обратная гауссовская плотность вероятности дает модели диффузии (интегрировать и запустить), отличные от обратной гауссовой. При λ> 0 обобщенная обратная гауссова плотность дает недиффузионные (неинтегрированные и пожарные) модели. При χ → 0 обобщенный обратный гауссиан дает частный случай гамма-вероятностной модели с параметрами λ> 0 и 2−1ψ≥0.Когда λ = 1 при χ → 0, обобщенный обратный гауссиан становится экспоненциальной плотностью вероятности (16). Следовательно, подбирая обобщенную обратную гауссовскую модель, мы можем систематически изучать, насколько хорошо временные ряды межимпульсных интервалов EDA могут быть охарактеризованы широким классом моделей с интегрированием и включением и без интегрирования и включения.

    Чтобы расширить класс альтернатив к моделям интеграции и исключения, мы также рассматриваем логнормальное распределение. Его функция плотности вероятности определяется как fx | μ, σ = 12πx2σ21 / 2exp − 12σ2log⁡x − μ2, [2] где −∞ <μ <∞ и σ> 0.Логнормальная модель широко использовалась в качестве эмпирической модели для характеристики распределений между событиями во временных рядах точечных процессов (16).

    Мы постулируем, что при стабильных или приблизительно стабильных фоновых условиях обратная гауссовская модель обеспечит точное описание времени событий между GSR (межимпульсными), поскольку модель интегрирования и возгорания является правдоподобным описанием образования кожного пота. Это предполагает согласованное поведение групповой активности потовых желез. Если есть вариации в поведении отдельных желез, даже когда фоновое состояние стабильно, то возможно, что элементарная обратная гауссовская модель не применима.

    Может существовать смесь инверсных гауссовских моделей, которые могут давать либо более длинные, либо более короткие интервалы между событиями по сравнению с одной инверсной гауссовой моделью. Эти различия могут проявляться как в более тяжелых, так и в более легких хвостах по сравнению с обратной гауссовой моделью. Чтобы смоделировать распределения тяжелого хвоста, мы рассматриваем логнормальное и гамма-распределения, тогда как для моделирования распределений легкого хвоста мы рассматриваем гамма-распределение и экспоненциальное распределение. Гамма является гибкой в ​​том смысле, что она может иметь либо более тяжелый, либо более легкий хвост, чем обратный гауссовский, в зависимости от значений параметров (17).Хотя экспоненциальное распределение является частным случаем гаммы, оно представляет собой нулевую модель лежащего в основе процесса Пуассона, управляющего производством GSR-событий.

    Мы количественно оцениваем поведение хвоста плотности вероятности f (x), оценивая скорость установления, которая определяется как SRf = limx → ∞f (x) 1 − F (x), [3] где F (x) — соответствующая кумулятивная функция распределения. Скорость установления — это предел функции риска, поскольку x стремится к бесконечности (17). Согласно этому определению, распределение обычно классифицируется как легкое, среднее или тяжелое хвостовое в зависимости от того, является ли скорость установления бесконечной, положительной, но конечной или нулевой, соответственно.Чем медленнее (быстрее) оседает хвост распределения, тем тяжелее (легче) хвост. Мы можем разделить наш набор вероятностных моделей на четыре распределения со средним хвостом (экспоненциальное, гамма, обратное гауссовское и обобщенное обратное гауссовское) и одно распределение с тяжелым хвостом (логнормальное). Четыре распределения со средним хвостом различаются друг относительно друга на основе значений их параметров, которые определяют соответствующие скорости оседания (17, 18).

    Приложение

    Экспериментальные данные.

    Наш экспериментальный протокол был одобрен Наблюдательным советом Массачусетского технологического института, и все субъекты предоставили письменное информированное согласие. Мы собрали данные EDA у 12 здоровых добровольцев (шесть мужчин) в возрасте от 22 до 34 лет в бодрствующем состоянии и в состоянии покоя (19). Электроды подсоединяли ко второй наиболее дистальной фаланге второго и четвертого пальцев недоминантной руки каждого испытуемого. Приблизительно 1 час данных EDA был собран при 256 Гц. Испытуемых усаживали прямо и приказывали бодрствовать.Им разрешалось читать, медитировать или смотреть что-либо на ноутбуке или планшете, но не использовать инструментальную руку. Мы предположили, что температура кожи и окружающей среды были постоянными на протяжении всего эксперимента. Данные одного субъекта не были включены в анализ, потому что после сбора данных мы узнали, что этот человек иногда испытывал типичный феномен Рейно. Это повлияет на качество данных EDA. Данные от остальных 11 субъектов были проанализированы с помощью MATLAB 2017a.

    Предварительная обработка данных и выбор импульса EDA.

    Предварительная обработка состояла из двух этапов: 1) обнаружение и удаление артефактов и 2) выделение фазового компонента. Обнаружение артефактов было выполнено на основе производной временного ряда, поскольку большие быстрые изменения физиологически невозможны для проводимости кожи. Удаление артефакта было выполнено в двух частях: сначала исправляли связанные с артефактом большие изменения амплитуды в оставшейся части сигнала, а затем интерполировали несколько секунд вокруг самого артефакта. Затем FIR-фильтр нижних частот использовался для оценки и удаления медленного тонического компонента сигналов, тем самым выделяя фазический компонент.Предварительная обработка данных более подробно описана в Subramanian et al. (20).

    Поскольку существуют лежащие в основе тонические колебания, одной только абсолютной амплитуды импульса недостаточно для надежного извлечения импульсов. Поэтому мы вычислили локально скорректированные амплитуды для всех обнаруженных пиков с помощью функции MATLAB findpeaks . Алгоритм findpeaks вычисляет выступ или относительную амплитуду для каждого пика, регулируя амплитуду каждого пика как высоту над самой высокой из соседних впадин с каждой стороны.Падения выбираются на основе самой низкой точки сигнала между пиком и следующим пересечением с сигналом одинаковой высоты с обеих сторон. С помощью этого метода пик с небольшой абсолютной амплитудой может быть вознагражден за его значимость, если он находится в области данных с низкой активностью. Затем мы использовали пороговое значение для этого значения протуберанца, чтобы учесть изменяющуюся базовую линию, а не абсолютную амплитуду.

    Мы использовали порог заметности 0,005 для извлечения пиков по всем объектам, если это не приводило к слишком малому или слишком большому количеству импульсов для каждой часовой записи.Это было в первую очередь подтверждено визуальным осмотром извлеченных импульсов, а также приблизительными оценками 60 и 360 импульсов как хороших пределов того, что следует ожидать от 1 часа данных в состоянии покоя с небольшой внешней стимуляцией. Это соответствует одному импульсу каждые 10-60 с в среднем (4, 21⇓⇓⇓⇓ – 26). В случае, если было извлечено слишком мало импульсов, мы постепенно снижали порог видимости на 0,001 до тех пор, пока количество импульсов не превысило 100, и никакие очевидные импульсы не были пропущены при визуальном осмотре (подтвержденном тремя разными зрителями независимо).В случае, если было извлечено слишком много импульсов, мы постепенно увеличивали порог видимости на 0,001 до тех пор, пока количество импульсов не стало меньше 360, и извлеченные импульсы не стали отличаться от шума датчика при визуальном осмотре (подтвержденном тремя разными зрителями независимо). Если изменение порога с шагом 0,001 приводило к резкому изменению количества импульсов каждый раз, мы уменьшали шаг до 0,0005. Хотя этот метод не полностью автоматизирован на данном этапе, при разработке этого метода для извлечения импульсов была предпринята попытка учесть широкие различия в базовых уровнях активности EDA, наблюдаемые у разных субъектов.Извлеченные пики включают пики меньшего размера, которые другие методы обычно игнорируют как шум. Однако мы решили включить их в анализ.

    Статистическая подгонка и сравнение моделей.

    Во-первых, мы ограничили пространство параметров до λ≤0 для обобщенной обратной гауссовской модели, чтобы найти лучшую модель интегрирования и включения для каждой серии данных. Чтобы обеспечить статистические улучшения за счет учета отклонений от моделей интегрирования и включения, мы подгоняли четыре другие модели вероятностей к каждой серии данных: обобщенный обратный гауссовский неинтегрированный и пожарный (λ> 0), логнормальный, гамма и экспоненциальный модели.ML) — это вероятность, оцененная при оценках параметров максимального правдоподобия, а p — количество параметров. Более низкий AIC указывает на лучшее соответствие.

    График KS сравнивает масштабированные квантили из аппроксимации оцененной вероятностной модели с квантилями экспоненциального распределения со скоростью 1 с использованием теоремы о масштабировании во времени (29). Эта теорема утверждает, что любой точечный процесс может быть преобразован в экспоненциальное распределение со скоростью 1, используя его функцию условной интенсивности (опасности).Расстояние KS вычисляет максимальное расстояние между квантилями масштабированных данных и равномерным распределением, которое представляет собой простое преобразование экспоненциального распределения со скоростью 1. Меньшее расстояние KS указывает на то, что модель больше похожа на структуру, наблюдаемую в данных. . Мы вычислили 95% доверительные интервалы (5% отсечки значимости) для графика KS и сравнили расстояния KS между моделями (30). Расстояние KS, которое находится в пределах (вне) 95% доверительных интервалов, предполагает, что модель предлагает (не предлагает) достаточно точное описание данных.

    Мы также сравнили модели, используя анализ поведения хвостов, в котором скорости оседания моделей сравнивались для определения степени тяжести хвостов распределений. Мы предположили, что каждое распределение межимпульсных интервалов EDA является результатом активности нескольких потовых желез. Это могло привести к отклонениям от обратного гауссиана с немного более тяжелыми или более легкими хвостами. Эти отклонения могут быть зафиксированы статистически с помощью моделей со смещением вправо, таких как логнормальная, обобщенная обратная гауссова и гамма, которые вместе обеспечивают большую гибкость в поведении хвоста.

    Результаты

    Извлечение импульсов EDA.

    Рис. 1 C показывает пример фрагмента извлеченных импульсов для Субъекта S07. Сюда входят импульсы, достаточно большие для использования в большинстве анализов, а также импульсы гораздо меньшего размера, которые обычно либо сглаживаются, либо игнорируются как шум. Мы включили оба типа импульсов для всех испытуемых и не делали различия между ними. У большинства испытуемых наблюдались заметные колебания тонического компонента во времени ( SI Приложение , рис.S1). У 11 испытуемых общее количество импульсов в 1-часовом временном окне находилось в диапазоне от 97 до 348, включая удаленные более мелкие импульсы ( SI Приложение , рис. S2). Используемые окончательные пороговые значения значимости находились в диапазоне от 0,0025 до 0,023.

    Рис. 1.

    Краткое изложение нашей модели, включая физиологические и эмпирические компоненты и то, как они согласовываются. ( A ) Иллюстрация того, как физиология потовых желез может быть смоделирована как случайное блуждание по Гауссу с дрейфовой диффузией, что предполагает, что время между событиями первого прохождения (межпульсные интервалы) должно следовать ( B ) обратному распределению Гаусса (примеры показано; для плотности см. SI Приложение , Ур.S1). Изображение потовой железы: mikrostoker © 123RF.com. ( C ) Извлеченные события GSR (отмечены красными звездочками) из данных EDA и ( D ) гистограмма данных межимпульсного интервала, к которой мы подгоняем обобщенный обратный гауссовский (диффузия и недиффузия), логнормальный, гамма и экспоненциальный вероятностные модели.

    Результаты сравнения статистических моделей.

    Для всех 11 испытуемых оптимальной обобщенной моделью обратной гауссовой диффузии была модель обратной гауссовой, обозначенная λ = −0.5 в таблице 1. Этот обратный гауссиан всегда находился в пределах значимости отсечения в соответствии с расстоянием KS, что указывает на то, что он обеспечивает точное описание данных и поддерживает нашу гипотезу о том, что события пульсирующего выделения пота при EDA могут быть смоделированы как интеграция и пожарный процесс. При учете отклонений от обратного гауссова уравнения для 9 из 11 субъектов одна или несколько логнормальных, гамма-моделей или обобщенных обратных гауссовских моделей недиффузии смогли статистически улучшить соответствие обратной гауссовой модели (таблицы 2 и 3; рис. .2; и SI Приложение , рис. S3 – S7). Показатель экспоненты никогда не подходил лучше, чем обратный гауссовский, и находился в пределах значимости только для 4 из 11 испытуемых. Это говорит о том, что для большинства испытуемых экспоненциальная модель не давала точного описания данных.

    Таблица 1.

    Результаты: подобранные параметры для обобщенных моделей обратной гауссовой диффузии

    Таблица 2.

    Результаты: AIC для всех моделей

    Таблица 3.

    Результаты: расстояние KS для всех моделей

    Рис.2. Графики

    KS данных межимпульсных интервалов для субъектов S01 и S02 с доверительными границами 95%. Все пять моделей показаны друг против друга, с расстояниями KS для каждой. Меньшее расстояние KS, наряду с тем, что остается полностью в пределах 95% доверительной вероятности, указывает на лучшее соответствие. Расстояния KS упорядочены в каждом случае от наилучшей к наихудшей подходящей модели. LogN, логнормальный; GIG, обобщенный обратный гауссовский; Exp, экспоненциальный.

    И AIC, и расстояние KS соответствовали моделям наилучшего соответствия для данных 8 из 11 субъектов.Это соответствовало 1 обобщенной модели обратной гауссовой диффузии (S08), 1 обобщенной модели обратной гауссовой недиффузии (S10), 4 логнормальным (S02, S03, S09 и S11) и 2 гамма-моделям (S04 и S05). Для S01 и S06 расстояния AIC и KS предполагают различные распределения наилучшего соответствия между обратным гауссовым и логнормальным. Для S07 они определили различные распределения наилучшего соответствия между логнормальным и гамма-коэффициентом. Разумно ожидать, что результаты AIC и расстояния KS не будут точно совпадать, поскольку разные метрики предназначены для отражения различных аспектов соответствия модели.Однако тот факт, что они согласны между собой по большинству испытуемых, подтверждает, что в данных существует определенная статистическая структура, которую можно зафиксировать с помощью экономной модели.

    Вторая фаза сравнения моделей заключалась в анализе поведения хвоста (таблица 4) с использованием скоростей урегулирования, оцененных для каждой из пяти моделей для всех испытуемых. У всех 11 субъектов у логнормального всегда был самый тяжелый хвост, поскольку его обычно классифицируют как распределение с тяжелым хвостом. Обобщенная обратная гауссовская модель интегрирования и стрельбы имела следующий по величине хвост, обозначенный следующей по величине скоростью установления.Логнормальная модель была единственным классом моделей помимо обобщенных моделей обратной гауссовой диффузии, которые находились в пределах значимости для всех испытуемых. Это говорит о том, что отклонения от обратного гауссиана имели тенденцию к более тяжелым хвостам, которые лучше всего фиксировались логнормальным.

    Таблица 4.

    Скорости урегулирования для всех распределений

    Среди остальных моделей обобщенные обратные гауссовские модели без интегрирования и включения всегда имели более легкие хвосты, чем модели интегрирования и включения.Хвосты гаммы были еще светлее. Опуская экспоненту, поскольку она плохо подходит в большинстве случаев, остальные модели — логнормальная, обобщенная обратная гауссова (диффузия и недиффузия) и гамма — вместе обеспечивают систематическую основу для: 1) оценки наличия обратной гауссовой структуры в EDA использование диффузионных моделей; и 2) улучшить статистические описания с помощью моделей, способных фиксировать ряд свойств поведения хвоста.

    Среди трех субъектов, для которых расстояние AIC и KS не соответствовало модели наилучшего соответствия (субъекты S01, S06 и S07), был только один случай (S07), в котором это несогласие предсказывало очень разное поведение хвоста.В этом случае расстояния AIC и KS были разделены между логнормальным и гамма как лучшая модель, одна из которых предсказывала очень тяжелый хвост, а другая предсказывала очень легкий хвост. Однако хвост распределения межимпульсных интервалов, возможно, был относительно недостаточно представлен для этого объекта, поэтому аппроксимация в основном основывалась на форме вблизи моды, которой хорошо соответствуют как логнормальное, так и гамма-распределение. При периоде сбора данных, превышающем 1 час, мы наверняка придем к более точному описанию поведения хвоста.

    Обсуждение

    В этом исследовании мы использовали данные EDA, собранные у 11 здоровых добровольцев в состоянии покоя, чтобы проверить нашу гипотезу о том, что EDA содержит очень регулярную статистическую структуру, которая согласуется с физиологией интегрирования и огня, которая описывает образование и выделение пота. Для этого мы подгоняли вероятностные модели к временным рядам EDA и количественно оценили степень согласия с использованием AIC и расстояния KS. Мы также оценили поведение хвоста, вычислив скорость оседания. Наши результаты показывают, что для каждого из 11 рядов данных соответствие модели и поведение хвоста соответствовали физиологии потовых желез, объединяющих и сжигающих.Также имелось место для статистических улучшений, позволяющих фиксировать отклонения из-за данных EDA, отражающих одновременную активность многих потовых желез.

    Физиология активности потовых желез предсказывает, что межпульсные интервалы для импульсов потовых желез должны подчиняться обратному гауссовскому распределению. Это элементарная модель для процессов, в которых происходит нарастание непрерывной переменной до порогового значения. Преодоление порога приводит к наблюдаемому событию. Здесь скопление пота в железе в ответ на симпатическую стимуляцию.Наблюдаемое событие — это импульс GSR, измеренный как EDA. Наши результаты показывают, что данные EDA согласуются с обратной гауссовой моделью для всех испытуемых (таблица 3), а обратная гауссовская модель также является оптимальной вероятностной моделью интегрирования и включения (λ = −0,5) из всего класса обобщенных обратных Этим данным соответствуют гауссовские модели интегрирования и включения (таблица 1).

    Мы уточнили нашу гипотезу, посчитав, что измеренная EDA — это совокупность данных сотен потовых желез. Это предсказывает, что интервалы между импульсами, вероятно, могут соответствовать смеси обратных гауссовых моделей.Эта смесь может отклоняться от одного обратного гауссовского поведения хвоста, что может быть зафиксировано другими моделями, не связанными с интеграцией и стрельбой. Более легкие хвосты моделировались как гамма-модели или обобщенные обратные гауссовские модели без интегрирования и пламени, тогда как более тяжелые хвосты моделировались как логнормальные (таблица 3). Большая часть данных согласуется с более тяжелым логнормальным распределением хвоста, что предполагает более частые более длинные интервалы между импульсами через потовые железы, чем можно было бы предсказать с помощью однородной обратной гауссовой модели.Кроме того, мы не наблюдали какой-либо мультимодальной структуры в EDA, предполагающей степень согласованного поведения потовых желез в области записи. Модели без интеграции и исключения обеспечивают систематическую основу для индивидуального улучшения статистических соответствий. Однако факт остается фактом: существует обратная гауссовская модель, которая является точным статистическим описанием данных для каждого субъекта. Это подкрепляет идею о том, что статистическая структура данных в основном определяется физиологией активности потовых желез, которую можно хорошо аппроксимировать как элементарный процесс интеграции и срабатывания, который мы приняли за гауссовское случайное блуждание с дрейфовой диффузией.

    Наши результаты напрямую связывают физиологию потовых желез и статистическую структуру данных EDA, собранных на поверхности кожи. Современные методы детальной обработки сигналов для анализа EDA требуют значительной вычислительной сложности (6⇓⇓⇓ – 10). Однако рассмотрение физиологии обеспечило принципиальную основу, с помощью которой можно резко уменьшить размерность модели — все наши модели имели только один, два или три параметра — и повысить точность описания данных. Этот результат имеет значение для понимания и отслеживания симпатической активности в вегетативной нервной системе более осознанным образом.

    В будущей работе возможно несколько важных расширений. Мы будем изучать амплитуды импульсов EDA вместе с межимпульсными интервалами, принимая во внимание, что оба они возникают в результате одного и того же процесса интеграции и запуска. Установив естественную структуру точечных процессов во временных рядах EDA в приблизительно стабильных условиях, мы теперь можем изучать их динамику в течение более длительных периодов времени, применяя зависящие от истории обратные гауссовские модели, подобные тем, которые были разработаны для вариабельности сердечного ритма (31–35 ).Эти более подробные модели могут включать другие соответствующие ковариаты, такие как температура кожи и окружающей среды. Мы также будем изучать EDA в других контекстах, например, при различных эмоциональных состояниях, во время сна, в ответ на болезненные раздражители и под общей анестезией. Наши результаты обеспечивают принципиальный, физиологически обоснованный подход к расширению анализа EDA на эти более сложные и важные приложения.

    Доступность данных.

    Анонимные временные ряды электродермальной активности и код для анализа депонированы в PhysioNet (https: // Physionet.org /) (19).

    Благодарности

    Мы благодарим сотрудников Центра клинических исследований Массачусетского технологического института. Эта работа частично финансировалась за счет средств Института обучения и памяти Пикауэра, Программы стипендий для аспирантов NSF и премии NIH P01-GM118629 (для E.N.B.).

    Сноски

    • Авторы: S.S., R.B. и E.N.B. спланированное исследование; S.S. провел исследование; S.S., R.B. и E.N.B. внесены новые реагенты / аналитические инструменты; С.С. проанализировал данные; and S.S., R.B., and E.N.B. написал газету.

    • Заявление о конкурирующих интересах: заявка на патент была подана в S.S., R.B. и E.N.B. 15 июля 2020 г.

    Написать ответ

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *