Манипулирует: Что такое манипуляции и как им противостоять

Мы постоянно сталкиваемся с манипуляциями в личной жизни, на работе. Мы и сами манипулируем окружающими, не осознавая этого. Другое дело, когда человек специально преследует определенную выгоду, провоцируя других на конкретные действия. Для того чтобы не попасть в ловушку и сразу же распознать плохие намерения, необходимо знать виды манипуляций. Мы собрали самые распространенные манипуляции и способы борьбы с ними.

Слишком много комплиментов

Манипуляторы очень любят льстить, это их излюбленное оружие. Ведь, если человек похвалил вас от всей души, как же ему можно теперь отказать в маленькой услуге. Наверняка вы встречали консультантов в магазине, которые прямо восторгались тем, как село на вас новое платье. Хотя вы видели в зеркале, что платье не очень идет вам. В такой момент становится сложно перечить продавцу, покупку как будто навязывают вам. Будьте начеку, когда человек делает слишком много комплиментов без особых причин, возможно, он преследует свои интересы.

Чувство вины

Когда человек чувствует себя виноватым, то он согласен выполнить любую просьбу. Поэтому манипуляторы идут на разные ухищрения, чтобы заставить человека согласиться сделать небольшое дело. Например, девушка может ссылаться на плохое самочувствие или настроение, чтобы отговорить парня идти с друзьями в бар. Кстати, такой вид манипуляций свойственен не только женщинам, но и мужчинам.

Эмоциональное решение

Манипуляторы обожают давить на человека, поторапливать его, чтобы тот принял быстрое и  эмоциональное решение. Этот прием лучше всего опишет распространенный пример в магазине, когда клиент долго выбирает вещь, а продавец начинает подгонять его и говорить, что это последний товар. «Если не купите прямо сейчас, то его заберут другие». В такой момент фраза «мне нужно подумать» лучше всего охладит пыл консультанта.

Вечно обиженный и несчастный

Пассивный способ манипулировать человеком — притвориться бедной овечкой, которой нужна помощь. Коллега на работе не может сделать сама отчет и просит ей помочь в четвертый раз, вечно невезучий друг без конца занимает деньги, ссылаясь на черную полосу в жизни, мама требует уделять больше внимания даже во время рабочего дня, указывая на свое одиночество. Все это является примерами манипуляций.

Неподходящий момент

Когда человек занят важным делом, это идеальный момент для манипулятора, чтобы попросить его выполнить просьбу. Ведь у человека нет времени на обдумывание вопроса, он быстрее согласится, чтобы от него отвязались наконец. Конечно, манипулятор будет долго извиняться за то, что вынужден был побеспокоить, но цель уже достигнута. Старайтесь принимать только обдуманные решения, чтобы потом не попадать в неловкие ситуации.

Для того чтобы уметь распознавать манипуляции, необходимо развивать эмоциональный интеллект. Пройдите короткий онлайн-курс «Эмоциональный интеллект» за 45 минут, чтобы научиться понимать свои и чужие эмоции и применять техники управления эмоциональным состоянием.

Как понять, что мной манипулируют

«Афиша Daily» поговорила с психологом и людьми, которые столкнулись с манипулятивным поведением, чтобы узнать, кто такие манипуляторы, как их распознать и можно ли им противостоять.

Что такое манипуляция?

«Манипуляция — это способ поведения, который позволяет, скрыто влияя на человека, добиться целей манипулятора», — такое определение дает клинический психолог, игротерапевт, член Ассоциации игровой психотерапии Ирина Катин-Ярцева. Она подчеркивает, что манипуляторами иногда оказываются внешне милые и приятные люди, а вариантов манипулятивного поведения существует множество. Но всех манипуляторов объединяет одно — ущерб, который они наносят окружающим своим поведением.

Психологический шантажист пытается добиться нужного поведения от других, потому что сам на это не способен — он чувствует себя слабым и боится протеста. Зато он мастерски умеет лишать других людей психологической защиты и добиваться от них эмоциональных реакций, на которые не способен сам. При этом Катин-Ярцева делает важное замечание: манипулятор должен вести себя так по своей воле. Если к шантажу прибегает человек, который не может за себя постоять, его действия нельзя считать манипуляциями. Например, мы не можем обвинять в манипулировании маленьких детей и выставлять все так, будто ребенок-диктатор разработал коварный план присвоения власти в семье. Здесь скорее нужно разбираться в том, какой именно страх мешает ребенку сказать прямо о своих проблемах.

Как понять, что вами манипулируют?

Ирина уверена, что в некоторых случаях определить шантажиста возможно еще в самом начале общения, до возникновения близких отношений с ним. Для этого важно внимательно прислушиваться к своим ощущениям. Психолог приводит примеры вопросов, которые можно задать себе:

Что я чувствую прямо сейчас?

Есть ли у меня возможность рядом с этим человеком думать о своих целях и работать над ними, или я весь включаюсь в его проблемы и цели?

Чувствую ли я себя действительно хорошо рядом с ним, или мне приходится постоянно ощущать вину?

Ученые из Мичиганского и Стэнфордского университетов в США определили шесть главных тактик манипуляторов.

Тактика очарования: говорить комплименты, вести себя чрезмерно учтиво и романтично, дарить подарки, чтобы человек сделал то, что необходимо.

Тактика молчания: не отвечать, игнорировать, не замечать другого человека, пока он не сделает то, что нужно шантажисту.

Тактика принуждения: требовать, кричать, критиковать и даже угрожать другому, чтобы добиться желаемого.

Тактика доводов: указывать на якобы объективные причины, почему человек должен поступить так, как хочется манипулятору.

Защитная тактика: сделать из себя жертву, обижаться, занять позицию ребенка, пока человек не сделает так, как необходимо.

Тактика унижения: умолять человека сделать то, что нужно шантажисту, предлагать взамен все что угодно.

Именно с тактикой очарования столкнулся Владимир, который согласился рассказать нам свою историю. Человек, с которым его связывали романтические отношения, поначалу был очень любезен и мил. Но со временем Владимир понял, что это не искреннее проявление чувств, а способ заставить его вести себя так, как хочется партнеру. «Я пробовал поговорить и выяснить причины, но ничего не вышло, и отношения пришлось прекратить», — говорит он.

Владислав тоже столкнулся с манипулятором. Коллега убедила его и всех вокруг, что стала жертвой жизненных обстоятельств (плохо вышла замуж, не везло в карьере), а справиться с трудностями ей помогла языческая вера. Спустя всего несколько месяцев общения с ней Владислав уже изучал литературу по мифологии древних славян и носил символы новой для себя веры (например, красную нить на запястье) и даже заказал деревянные лики богов. Но все это служило лишь прикрытием для нелегального ведения бизнеса. Мужчина рассказывает, что через время девушка открыла свой ресторан, якобы с благоволения славянских богов, и пригласила его на работу. Там он работал три месяца и ни за один не получил оплату.

Но сложнее всего бывает понять и принять, что шантажист — это ты сам. Еще одной героине этого текста Анне однажды сказали: «Ты мной манипулируешь». Женщина вспоминает, что это было очень неприятно слышать, ведь ее поведение казалось ей абсолютно правильным, искренним и здоровым. Анна решила поработать над этой проблемой со своим психотерапевтом. Оказалось, она действительно использует психологический шантаж в отношениях — например, «наказывает» молчанием и намеренно игнорирует других людей, чтобы добиться признания своей правоты. И все же первым человеком-шантажистом, с которым столкнулась Анна, была ее мать. Женщина поняла, что мама манипулирует ею, когда говорит: «Делай как знаешь». Но на самом деле эти слова — способ добиться того, чего хочет мать: «В нашей семье, среди братьев и сестер, даже появилась шутка: делай как знаешь — это значит делай, как сказала мама».

Однажды, когда Анна действительно поступила, как хотела, мама сильно обиделась, и они поссорились. После этого девушка решила действовать: противостоять манипуляции и бороться с соблазном самой вести себя так.

Подробности по теме

«Делай как знаешь»: что такое пассивная агрессия и как на нее отвечать

Как противостоять манипулятору?

Ирина Катин-Ярцева утверждает, что не всем и не всегда доступна возможность противостоять манипуляциям. Часто бывает так, что мы оказываемся в зависимости от манипулятора и не можем ответить прямо. Тогда нужно попытаться выйти из ситуации под любым предлогом, прекратить общение или оттянуть время, обещать сделать то, что требует манипулятор, когда‑нибудь позже, отвечать уклончиво, говорить о невозможности обсуждать вопрос прямо сейчас. Так и поступили два наших героя — Владимир и Владислав, прекратив отношения с манипуляторами.

Но существует и другой путь, о котором говорит психолог: «Замечательное оружие против шантажиста — прозрачность. Честно и прямо опишите то, что, по вашему мнению, происходит: какие чувства пытается вызвать у вас манипулятор и чего он на самом деле хочет добиться. Так же прямо вы можете сказать, каковы ваши намерения, что вы собираетесь делать, а как никогда не поступите». Анна стала прямо спрашивать сначала маму, а потом и других собеседников-манипуляторов: «Зачем ты мной манипулируешь, чего ты хочешь этим добиться?» Ирина говорит, что, как правило, такие вопросы ставят шантажиста в тупик. Он начинает оправдываться и тем самым признавать свою неправоту. После этого говорить с ним уже проще.

Один из способов борьбы с манипулятором — четко дать понять ему, что у него ничего не выйдет. Также можно попытаться угадать, какой реакции ждет манипулятор, и действовать противоположным способом.

Хороший метод — продемонстрировать согласие с частью утверждений шантажиста, оставляя за собой право поступать так, как вам нужно: «Хорошо, я признаю, что звонила вам слишком редко в последнее время, потому что мне нужно было закончить важный проект. В таких случаях, пожалуйста, звоните и вы тоже».

Как же быть в случае, если манипулятор — ты сам? Анна уверена, что выход только один — постепенно менять свое поведение. Если вы чувствуете желание обидеться или добиться чего‑то шантажом, постарайтесь поступить по-другому: возьмите паузу, прислушайтесь к себе, не отвечайте собеседнику сразу. «Возможно, получится не сразу. Но затем, постепенно, вы научитесь с этим справляться. Я научилась», — рассказывает Анна.

Как снова не поддаться манипуляциям?

Даже если вы справились с шантажистом и отстояли свою точку зрения, это вовсе не значит, что в будущем вам гарантирована защита от таких отношений. Катин-Ярцева говорит, что если человек уверен в себе, своих ценностях и взглядах, у него все в порядке с самооценкой, манипулятору будет очень трудно добиться своего. В качестве профилактики от встреч с такими людьми хороши средства, которые позволяют эту уверенность укрепить: общение с теми, кто вас любит и ценит, работа, которая приносит результат и удовольствие. Кроме того, желательно не вступать с шантажистом во взаимодействие один на один, а заручиться поддержкой кого‑то, кто будет на вашей стороне. Поможет также и психотерапия.

Важность работы с психологом или психотерапевтом подчеркивает и Анна. Девушка считает, что манипуляторы чаще всего обращаются к людям, у которых есть сложности с самооценкой и которым сложно отстоять свое мнение. Героиня утверждает, что в таких случаях нужно не жалеть себя, не винить других, не думать, что вы не в силах это изменить, а с помощью специалиста понять, как можно дать отпор манипулятору.

Подробности по теме

«Уроки разумного эгоизма»: зачем ходить к психотерапевту в 20, 30, 45 и 60 лет

Важно также помнить урок, который вы извлекли из прошлого общения с шантажистом. Владислав больше не поддается на провокации различных объединений, Владимир уверен, что горький опыт общения с манипулятором помог ему найти «своего» человека. Анна тоже считает, что эта история помогла ей стать лучше: «Я стала эмоционально более зрелой в любых отношениях — профессиональных, дружеских, романтических, в отношениях с матерью. Теперь я уверена, что эмоционального равновесия может добиться каждый».

Как манипулировать манипуляторами — Секрет фирмы

Чтобы сделать карьеру, нужно плести интриги. Все это понимают, поэтому выигрывают те, кто умеет манипулировать не только наивными простаками, но и самыми искусными манипуляторами. Начала этой науки изложены в книге «В компании с трудными людьми» Роя Лиллея (выходит в издательстве «Олимп-бизнес»). «Секрет» публикует фрагмент.

Когда управление превращается в манипуляцию? Чем отличается мотивация от манипуляции? Что значит манипулировать?

Посмотрим в словарь:

Манипулировать — скрыто управлять кем-либо против его воли, обычно с помощью приёмов идеологического или психологического воздействия, с целью получить одностороннее преимущество либо возбудить у объекта таких действий намерения, не совпадающие с его актуально существующими желаниями.

Ещё есть значение, которое касается сложных вычислений, и объяснение, связанное с демонстрацией цирковых фокусов.

Но «скрыто управлять кем-либо против его воли» — вот о чём пойдёт речь.

Как в современной рабочей обстановке можно этого избежать? Конечно, в офисе человек человеку волк, но, когда мотивация, управление и маневры переходят за грань порядочности, надо что-то делать.

Первое правило: не пытайтесь переиграть манипулятора его же методом. Вместо этого подойдите к проблеме открыто. Иначе вы перемещаетесь в непростую реальность заговоров, хитрых расчётов и интриг. У вас не хватит на это времени. Покончите с проблемой и двигайтесь дальше.

Вами манипулирует начальник? Это уже сложнее. Попробуйте так: «Босс, я знаю, что вы человек справедливый, но ваше решение стало причиной возникшей у меня проблемы». Если обратиться к хорошим качествам, это сработает с большей вероятностью, чем жалоба на то, что вами манипулировали.

Если вас подставили и придётся взять вину на себя

Классический случай. Ваш начальник, коллега или даже подчинённый решил найти «козла отпущения». Ну-ка, поднимите руки те, кто не сталкивался с подобным сценарием?

Проект пошёл наперекосяк, все ищут, на кого бы свалить вину. К сожалению, в самом начале проекта именно вы, в свойственной вам бодрой и оптимистичной манере, произнесли (или, хуже того, написали по электронной почте), что считаете проект обречённым на успех, а идею — гениальной. И вот спустя три месяца случилась катастрофа.

И тут же, ни с того ни с сего, проект стал «вашим», промах — тоже «ваш», и вообще «всё из-за вас». Н-да. Что же делать?

Попробуйте так: «Разве можно на полном серьёзе утверждать, будто виноват один только я?» Увиливайте, изворачивайтесь!

Сомневаюсь, что этого будет достаточно. Вот вам ещё вариант:

«На проекте работали 14 сотрудников и два основных подразделения. Действительно, поначалу мне казалось, что дела идут хорошо, но в проекте участвовало множество других людей, включая региональное руководство. Задним умом, как говорится, все крепки. Возможно, всем будет лучше, если мы перестанем искать виноватых и начнём поиски решения».

Этот подход гораздо лучше, он демонстрирует, что вы не собираетесь брать всю вину на себя. Либо виноваты будут все, либо все найдут решение.

Важно как можно быстрее обозначить свою позицию и возразить. Так можно избежать сплетен, которые в корпоративной среде всегда падают на благодатную почву.

Ложь представляет собой манипуляцию. Бывает «ложь во спасение», полуправда и умолчания. Какую бы форму она ни принимала, с правдой у неё нет ничего общего: правда одна, и на свете нет ничего, кроме правды, — а ложь опасна.

Лжецы стоят лишь на ступеньку выше манипуляторов, и ступенька эта не так уж высока. С людьми, манипулирующими не только коллегами, но и правдой, не сложно справиться. Просто придерживайтесь фактов, записей, протоколов и данных. И никогда никого не называйте лжецом! Для вас они просто что-то перепутали, имели недостаточно информации, пользовались устаревшими данными, а может, проявили банальную невнимательность. Пусть другие зовут их лжецами. А вы приобретайте себе союзников, а не наживайте врагов.

С полуправдой обращайтесь так, словно это недосмотр или ошибка. Лжец поймёт, что вы делаете, а остальные увидят, что вы всегда начеку. «Лоренс, вы всё говорите верно, но вы забыли упомянуть, что клиент просил в первой поставке именно синий цвет». Избегайте категоричности. «Лоренс, вы забыли вставить в отчёт пожелания клиента. Вы что, хотите, чтобы моё подразделение выглядело глупо?» Возможно, именно этого он и хотел, но теперь это вызовет трения и обострит ситуацию… Просто держите факты наготове.

Не странно ли, что почти всегда трудные ситуации и трудных людей можно нейтрализовать при помощи фактов? Уверен, вы не пожалеете, что вели записи!

Давайте договоримся

Это шанс всей жизни, или вами просто манипулируют? Принимайте вызов! Чтобы узнать ответ, нужно заключить сделку. Логично предполагать, что те, с кем вы заключаете сделку, ведут себя честно, но если предложение чересчур заманчиво, чтобы быть честным, — скорее всего, тут что-то нечисто. Помните: сделка всегда подразумевает, что все стороны от неё что-то получают. Конечно, вы обдумали договорённость со своей стороны, но важнее понимать, что получит от этой договорённости сторона противоположная. Какую выгоду получу я, а какую они? Если по всему выходит, что предложение выгодно только для вас, подумайте основательно!

Устные обещания не стоят и бумаги, на которой они не записаны! Манипуляторы видят себя ловкими дельцами. Если по условиям вы должны сделать нечто, зависящее от действий третьих лиц, — что будет, если эти лица не выполнят того, что от них требуется? Возникнут ли у вас трудности, попадёте ли вы в бедственное положение и будете ли выглядеть глупо?

Первое золотое правило: если это на благо проекту — договаривайтесь. Если есть сомнения — отказывайтесь.

Второе золотое правило: заключение сделок обязательно следует оформлять письменно, при помощи договоров и соглашений. И не обязательно формальных.

В этом протоколе отражено моё понимание условий достигнутого на совещании 31.02.16 соглашения. Джон согласился выполнить то-то, я согласился выполнить то-то, и все согласились закончить работы к…

Этого может быть вполне достаточно, чтобы всё сложилось благоприятно. Цель такого документа — не представить его в суд высшей юрисдикции, а дать понять возможному манипулятору, что вы начеку и являетесь достойным соперником.

Если вы падки на лесть

Да вы просто чудо! Ну, ещё бы… Мы все невообразимо прекрасны! Вы наверняка слышали такое: «Ты так здорово умеешь готовить презентации в PowerPoint — не мог бы ты мне помочь сделать слайды для моей завтрашней презентации?» И вы, конечно, сидите полночи и создаёте шедевр. Вами манипулировал мастер. Надо было сказать:

«Мэри, спасибо тебе на добром слове, но я считаю, что подготовка презентации — это очень личное дело, и если ты сама подготовишь слайды, то будешь чувствовать себя увереннее и выступать будет проще. Если хочешь, давай я посмотрю, когда ты закончишь, — я тебе с радостью подскажу, как навести глянец».

И вечер у вас будет свободен — занимайтесь чем хотите. Если вам кажется, что вами манипулируют или вас «отфутболивают», — скорее всего, так и есть. Хороший манипулятор приложит все усилия, чтобы скрыть манипуляцию за лестью и комплиментами. Доверяйте интуиции. Если чувствуете: что-то не так, — не соглашайтесь. Копните чуть глубже и задайте несколько вопросов. Почему, когда, кто, что и где — вот о чём для начала можно спросить.

Если вам льстят подчинённые

Вы ведь знаете, что вы просто чудесный начальник, и иногда приятно об этом послушать. Но опасайтесь льстецов, которые хвалят вас для того, чтобы получить работу полегче, или хотят, чтобы вы смотрели сквозь пальцы на их недоработки. Попробуйте так: «Сильвия, благодарю вас. Приятно, что вы меня высоко цените, но давайте-ка вернёмся к работе».

Лесть, заискивание, подхалимство, лизоблюдство: ничего хорошего во всём этом нет, и вы вполне можете без этого обойтись. Опасайтесь также личного подтекста, которым может сопровождаться лесть. Проблемы на работе могут повлечь обвинения в неподобающем поведении и даже в дискриминации. Если кажется, что назревает проблема, поставьте в известность своего начальника. Если вы сами начальник, переговорите с вышестоящим руководителем или с адвокатом.

Основные выводы

1. Не связывайтесь с манипуляторами, пытаясь ответить им той же монетой; оставайтесь честными в любых ситуациях.

2. Ложь — это форма манипуляции. Столкнувшись с лжецом, не называйте его лжецом, — вместо этого предположите, что человеку просто не хватило информации. Всегда держите под рукой всю информацию в документальном виде, чтобы можно было дать неагрессивный отпор на аргументацию лжеца.

3. При заключении сделок с манипуляторами анализируйте, что получит от сделки ваш партнёр. Если выходит, что сделка выгодна только вам и условия чересчур хороши, чтобы быть честными, — скорее всего, дело нечисто.

4. Манипуляторы часто используют лесть в своих целях. Всегда выясняйте их истинные мотивы и не отвлекайтесь от работы.

Книга предоставлена издательством «Олимп-бизнес»

Манипуляции в деловом общении — СКБ Контур

Предприниматели могут сталкиваться с манипуляциями в деловом общении. И от того, как они реагируют на них, многое зависит. 

Прежде всего важно отличать здоровое социальное влияние от психологического манипулирования. Здоровое социальное влияние происходит между большинством людей и является частью взаимных уступок в конструктивных отношениях. В психологических манипуляциях вы наблюдаете другое: один человек в буквальном смысле используется на благо другого. 

Манипулятор намеренно создает дисбаланс власти и эксплуатирует жертву для выполнения своих задач.

Большинство манипуляторов имеют общие черты:

1. Они знают, как обнаружить ваши слабости.
2. Обнаружив слабости, они используют их против вас.
3. С помощью махинаций они убеждают вас отказаться от чего-то важного для вас ради собственных эгоистичных интересов.
4. В деловых ситуациях, когда манипулятору удастся воспользоваться вами, он скорее всего будет повторять эту практику, пока вы сами не захотите ее прекратить.

Типы манипуляторов

Психологи обращают внимание на то, что манипулятивное поведение включает в себя три составляющих: страх, обязанность и чувство вины. Когда вами кто-то манипулирует, он психологически заставляет вас делать то, что вы, вероятно, не очень-то хотите делать. Но вы при этом чувствуете обязанность или испытываете вину за то, что не сделали.

Есть два типа манипуляторов:

1. «Хулиган»

Вызывает страх и может прибегать к агрессии, угрозам и запугиваниям, чтобы контролировать вас.  

2. «Жертва»

Такой тип манипулятора порождает чувство вины в своих целях. Обычно он обижается. Но парадокс заключается в том, что, играя жертву, в реальности жертвой он делает именно вас.

Цель такого рода манипуляций часто заключается в том, чтобы вызвать чувство ответственности за помощь жертве, делая все возможное, чтобы прекратить ее страдания.

Как можно успешно «выворачиваться» от таких ситуаций? Вот только несколько объяснений, как можно реагировать на агрессивный напор собеседника. Конечно, не все приведенные ниже советы могут относиться к вашей конкретной ситуации. Просто используйте то, что подходит именно вам.

Помните о своих правах

Это позволит вам понять, в какой момент они нарушаются. Пока вы не причиняете вреда другим, вы имеете право постоять за себя и защитить свои права. 

С другой стороны, вы утрачиваете эти же права в тот момент, когда причиняете вред другим.

• Вы имеете право на уважение.
• Вы имеете право выражать свои чувства и высказывать мнение.
• Вы имеете право устанавливать собственные приоритеты.
• Вы имеете право сказать «нет», не испытывая при этом чувства вины.
• Вы имеете право получить то, за что платите.
• Вы имеете право на мнение, отличное от мнения других.
• Вы имеете право заботиться и защищать себя от физической, умственной или эмоциональной угрозы.
• Вы имеете право на счастливую и здоровую жизнь.

Эти фундаментальные права создают границы, которые нельзя нарушать человеку со стороны.

Конечно, общество полно людей, которые не уважают эти права. И психологические манипуляторы как никто другой хотят вас лишить этих прав, чтобы перетянуть на себя контроль и использовать ваши ресурсы в своих интересах. 

Соблюдайте дистанцию

Манипулятор хорошо раскрывается в общении с разными людьми и в разных ситуациях. С одними он предельно вежлив, а с другими — груб и агрессивен.

Если вы замечаете за человеком такое поведение, но при этом вынуждены по деловым вопросам общаться с ним на регулярной основе, старайтесь держать дистанцию. И избегайте общения с этим человеком, если вам это не нужно. 

Избегайте персонализации и самообвинения

Поскольку задача манипулятора состоит в том, чтобы искать и использовать слабости, то вы можете винить себя в том, что не оправдали его ожиданий. В этих ситуациях важно помнить, что проблема заключается не в вас. Вас просто заставляют чувствовать себя плохо, чтобы вы с большей вероятностью отказались от своих прав. 

Проанализируйте общение с манипулятором и попробуйте ответить на следующие вопросы:

• Относятся ли ко мне с искренним уважением?
• Насколько разумны ожидания и требования этого человека?
• Чувствую ли я себя комфортно в этих отношениях?

Ответы на вопросы станут подсказками и помогут выяснить, кто на самом деле источник «проблем» — вы или другой человек.

Задавайте наводящие вопросы

Манипуляторы будут делать попытки получит от вас то, что нужно. И их предложения часто будут заставлять вас жертвовать собственными потребностями. 

Услышав неадекватное деловое предложение, задайте собеседнику несколько наводящих вопросов. Так вы поймете, понимает ли сам манипулятор несправедливость своего предложения.

Примеры таких вопросов:

• Вам это кажется разумным?
• То, что вы хотите получить от меня, звучит по-вашему справедливо?
• Вы спрашиваете меня или говорите мне?
• Итак, что я в итоге получу?
• Вы действительно считаете, что я… (пересказываете предложение, которые вам озвучили)?

Когда вы задаете такие вопросы, вы как будто ставите напротив человека зеркало, через которое манипулятор может увидеть свою истинную природу. Если он обладает хоть какой-то степенью самокритики, он, вероятно, отступит.

Но настоящие манипуляторы продолжат атаку: несмотря на вопросы, они будут продолжать настаивать на том, чтобы вы решили их проблему. Если разговор пойдет по этому сценарию, попробуйте воспользоваться одним из следующих советов.

Используйте время в своих интересах

В дополнение к чрезмерно высоким требованиям манипулятор часто ожидает от вас быстрого ответа, оказывая тем самым давление и беря под контроль ситуацию. С таким поведением вы будете сталкиваться при закрытии сделки.

В эти моменты вместо того, чтобы сразу отвечать на вопросы, вспомните, что время полезно использовать в своих интересах. Так вы можете как минимум дистанцироваться от непосредственного влияния собеседника. Например, просто скажите ему: «Я подумаю о вашем предложении».

Потратьте время на то, чтобы оценить плюсы и минусы ситуации, и спокойно решить, хотите ли вы договориться о более справедливых и выгодных для вас условиях, или вам лучше сказать «нет».

Если вы выбираете последний вариант, то вам еще нужно научиться правильно отказывать.

Учитесь дипломатично, но твердо говорить «нет»

Это очень сложный навык, который вырабатывается на практике годами.

Но четко сформулированное «нет» позволяет вам стоять на своем, сохраняя при этом деловые отношения. Помните, что ваши основные права как человека включают и право устанавливать собственные приоритеты. Поэтому вы имеете полное право отказывать, не испытывая чувства вины.

Ранее мы подробно останавливались на этой теме в статье «Просто скажите “нет”: как научиться отказывать правильно».

Не бойтесь противостоять хулиганам

Психологический манипулятор по сути становится хулиганом, когда выворачивает ситуацию таким образом, что она причиняет вам вред.

Самое важное, о чем нужно помнить: они выбирают тех, кого считают слабыми, поэтому, пока вы остаетесь пассивными и послушными, вы становитесь для них целью. 

Но многие хулиганы тоже чего-то боятся. Когда их «цели» начинают показывать характер и отстаивать свои права, хулиганы часто отступают. Эта истина, которую вы можете наблюдать на протяжении всей жизни — и в школе, и в быту, и в офисе.

Если смотреть на ситуацию объективно, то получается, что «некоторые люди пытаются быть высокими, отрезая головы другим» (цитата известного йога Парамханса Йогананда).

Оцените последствия

Когда манипулятор настаивает на нарушении ваших границ и не принимает «нет» за ответ, разверните последствия.

Способность идентифицировать последствия является одним из самых важных навыков, которые вы можете использовать, чтобы противостоять сложному человеку. Это вынудит человека перейти от нарушения границ к уважению. 

Что делать, если вы, как руководитель, управляете манипуляторами?

На самом деле в ваших силах предпринять некоторые позитивные шаги, чтобы повлиять на обстановку. И есть несколько способов это сделать:

1. Определите масштаб «трагедии». Дело в том, что поведение, которое кажется безобидным для одних, может быть вредным для других. Например, один сотрудник проигнорирует язвительное замечание, а другой примет его близко к сердцу и будет анализировать его до такой степени, что это вызовет раскол в команде.

Как лидер сначала выявите уровень манипулирования, изучив поведенческие паттерны, а также то, как поведение влияет на окружающих. Для этого можно прибегнуть к методу «360 градусов» (метод оценки персонала, который заключается в выявлении степени соответствия сотрудника занимаемой должности посредством опроса его делового окружения — Прим. ред.).

2. Задавайте вопросы. В работе с манипулятором могут возникать обвинения. Конфиденциальный и уважительный диалог с использованием открытых вопросов поможет поднять проблемы на поверхность.

Если работник-манипулятор негативно влияет на обстановку в офисе, вы можете поговорить с ним напрямую. Достаточно задать вопросы:

• Что на самом деле здесь происходит?
• Я чувствую, что вы чем-то недовольны. Это действительно так?

3. Проявите сострадание. Помните, что манипуляторы часто ведут себя так от страха. Скорее всего, это может быть вызвано ощущением отсутствия некой безопасности («а вдруг меня уволят?»). И здесь важно понять, чем они обеспокоены.

4. Наблюдайте за ситуацией. Выявляйте триггеры для недопустимого поведения, думайте, как их можно устранить. Например, если вы обнаружите, что манипулятор нацелен на одного конкретного человека в команде, переназначьте роли.

Что такое газлайтинг?

Термин «газлайтинг» часто используется для определения манипуляции, которая заставляет людей подвергать сомнению свои действия, свою реальность, память или мысли. Это опасно, потому что манипулирующий человек может исказить то, что вы говорите, перехватить разговор или заставить вас почувствовать, что вы сделали что-то не так, когда вы думаете иначе.

Действие газлайтинга ощущается, когда вы испытываете ложное чувство вины или защиты — как будто вы полностью потерпели неудачу или сделали что-то не так.

Независимо от того, какие обстоятельства вынудили вас иметь дело с газлайтерами, обязательно помните о том, что нужно:

• Документировать информацию. То есть вам нужно записывать, что было сказано (включая прямые цитаты, если это возможно), а также фиксировать дату и время. Если вы обратитесь к юристу, эта документация будет очень полезна.  
• Никогда не оставаться с газлайтером наедине. Привлеките к разговору свидетеля. Если собеседник возражает против того, чтобы на встрече присутствовал кто-то еще, объясните, что человек необходим для того, чтобы делать заметки. 

Убеждение, лидерство, манипуляция — в чем отличия?

Понимание того, как люди выражают мнение, какие аргументы приводят, как интегрируют факты в свои ментальные модели, является критически важным для вашей способности убедить кого-либо принять ту или иную идею. Это суть убеждения.

Существует три аспекта, которые проводят разницу между убеждением и манипулированием:

• намерение, стоящее за желанием убедить человека;
• правдивость и прозрачность процесса;
• чистая выгода или влияние на человека.

За манипулированием скрывается убеждение с целью обмануть, контролировать или заменить реальность, чтобы собеседник что-то делал, во что-то верил.

Между лидерством и манипулированием есть кое-что общее:

• И то и другое подразумевает действия.
• И то и другое связано с влиянием на людей ради достижения целей.

Оба в конечном счете приносят пользу, но есть принципиальный вопрос — кому именно? В отличие от манипулирования, лидерство направлено на то, чтобы обе стороны извлекли выгоду.

Подпишитесь на наш канал в Telegram @konturjournal, чтобы вовремя узнавать о самых важных изменениях для бизнеса. 

популярные трюки, приёмы и фокусы

«Легче обмануть человека, чем убедить его, что он был обманут» — Неизвестный источник

Я эксперт по тому, как технологии используют уязвимости нашей психики. Именно поэтому я провел последние три года в качестве специалиста по дизайнерской этике в Google, сосредоточившись на разработке ПО таким образом, чтобы защитить умы миллиардов людей от всевозможных уловок и трюков.

При использовании технологий мы часто оптимистически концентрируемся на тех преимуществах, которые они нам предоставляют. Но я хочу показать вам ситуации, в которых эффект может быть обратным.

В каких ситуациях технологии эксплуатируют слабые стороны нашего разума?

Я научился мыслить таким образом, когда был фокусником. Фокусники начинают с поиска «белых пятен», границ, слабостей и пределов человеческого восприятия, чтобы влиять на поступки людей, когда они об этом даже не подозревают. Как только вы знаете, на какие человеческие «кнопки» нажимать, вы можете играть на нем, как на пианино.

Уловка №1: Если вы контролируете меню, вы контролируете выбор

Западная культура построена вокруг идеалов индивидуального выбора и свободы. Миллионы из нас яростно защищают свое право делать «свободный» выбор, одновременно игнорируя ситуации, когда выбор ограничивается умело подобранными для нас вариантами, которые мы не выбирали изначально.

Это именно то, чем занимаются фокусники. Они дают человеку иллюзию свободного выбора, в то же время подбирая варианты таким образом, чтобы победа осталась за ними, вне зависимости от того, что выбрали вы. Я не могу передать словами, насколько глубока суть этой мысли.

Когда людям предлагают набор вариантов, они очень редко спрашивают:

• «что не вошло в меню?»

• «почему мне предлагают именно эти варианты, а не другие?»

• «знаю ли я цели того, кто составлял этот список?»

• «удовлетворяют ли предложенные варианты мою первоначальную потребность, или они просто отвлекают мое внимание?» (например, слишком большой ассортимент зубных паст в магазине)

Например, представьте, что вы пошли отдохнуть с друзьями во вторник вечером, и хотели бы продолжить общаться. Вы открываете Yelp (сервис для поиска услуг в США), чтобы просмотреть список рекомендованных заведений неподалеку и перечень близлежащих баров. Компания превращается в кучу лиц, склонившихся над своими телефонами и сравнивающих достоинства баров. Они изучают фотографии каждого из баров, сравнивая коктейли. Соответствуют ли эти варианты первоначальному желанию группы?

Дело не в том, что бар — неподходящий вариант выбора, а в том, что Yelp заменил первоначальный вопрос компании («куда мы можем пойти, чтобы продолжить общаться») другим вопросом («в каком баре хороший интерьер и коктейли?») всего лишь путем формирования вариантов меню.

Кроме того, у компании создается иллюзия того, что Yelp содержит исчерпывающий набор вариантов мест, куда можно пойти отдохнуть. Пока они склоняются над своими телефонами, они не обращают внимания на парк напротив, где играет живая музыка. Они не замечают временную выставку предметов искусства на другой стороне улицы, в которой продаются блины и кофе. Ни один из этих объектов не обозначен в меню Yelp.

Yelp неуловимо трансформирует потребность компании «куда мы можем пойти, чтобы продолжить общаться», переключая их внимание на фотографии с коктейлями.

Чем больше вариантов предлагают нам технологии в практически каждой сфере нашей жизни (информация, мероприятия, места, куда можно пойти, друзья, свидания, работа) — тем больше мы уверены, что наш телефон всегда является наиболее удовлетворительным и полезным списком альтернатив из всех существующих. Но так ли это?

«Наиболее исчерпывающее и полезное меню» — это не то меню, в котором предлагается наибольшее количество вариантов. Но, когда мы слепо полагаемся на подобранные для нас варианты, очень легко не заметить разницу:

• Вопрос «Кто сегодня свободен для совместного времяпровождения?» сводится к списку людей, которые нам недавно писали (с которыми можно легко связаться).

• Исчерпывающим ответом на вопрос «Что происходит в мире?» кажется лента новостей.

• Вопрос «С кем можно пойти на свидание?» решается путем перелистывания фотографий в Tinder (приложение для романтических знакомств) (вместо мероприятий с друзьями или поиска приключений в городе).

• Задача «Я должен ответить на это электронное письмо» становится выбором вариантов наиболее оптимального способа напечатать ответ (вместо использования других путей общения с человеком).
  

Любой пользовательский интерфейс является набором альтернатив. Что, если ваш клиент, с которым вы общаетесь по электронной почте, предложит вам более нетривиальные варианты ответа, вместо «какое сообщение вы хотите напечатать в ответ» (Дизайн по Тристану Харрису)

Когда мы просыпаемся утром и поворачиваем к себе телефон, чтобы просмотреть список сообщений, мы формируем ритуал «утреннего пробуждения», подразумевающий просмотр «списка всех событий, которые я пропустил со вчерашнего дня» (чтобы увидеть больше примеров, смотрите видео Джо Эдельмана Empowering Design talk).

Насколько список уведомлений, просматриваемый нами утром, отвечает нашим намерениям после пробуждения? Отражают ли альтернативы, представленные в нем, то, что нас волнует в данный момент?

Путем компоновки ограниченного списка вариантов, из которых мы выбираем, технологии вытесняют наши собственные предпочтения и заменяют их новыми. Но чем ближе мы присматриваемся к альтернативам, которые нам предоставлены, тем больше мы замечаем, что, на самом деле, они не соответствуют нашим реальным потребностям.

Уловка №2: Поместите игровой автомат в миллиард карманов

Каким образом приложение может заставить вас остаться на крючке? Ему просто нужно превратиться в игровой автомат.

Среднестатистический человек проверяет свой телефон 150 раз в день. Почему мы это делаем? Сознательно ли мы делаем этот выбор 150 раз?

Сколько раз в течение дня вы проверяете свою электронную почту?

Одной из главных причин является психологическая составляющая №1 в игровом автомате: периодические разнообразные поощрения.

Если разработчики технологий хотят максимально увеличить вашу зависимость от их продукции, все, что им необходимо сделать — это связать действия пользователя (например, нажатие на рычаг) с периодическим вознаграждением. Вы нажимаете на рычаг и немедленно получаете либо заманивающую награду (совпадение, приз!) или ничего. Зависимость достигает максимального предела, когда ставка вознаграждения наиболее изменчива.

Действительно ли это срабатывает на людях? Да. Игровые автоматы в Соединенных Штатах приносят больше дохода, чем бейсбол, кино и парки аттракционов вместе взятые. По словам Наташи Доу Шулл, профессора Нью-Йоркского университета, автора работы «Зависимость от дизайна», люди приобретают «нездоровую привязанность» к игровым автоматам в 3-4 раза быстрее, чем к другим видам азартных игр.

Но вот вам нелицеприятная правда — несколько миллиардов людей носят игровой автомат в своем кармане:

• Когда мы достаем телефон, мы играем в игровой автомат, просматривая полученные уведомления.

• Когда мы берем телефон для проверки электронной почты, мы играем в игровой автомат, просматривая полученные электронные письма.

• Когда мы листаем ленту Instagram, мы играем в игровой автомат, выясняя, какая фотография будет следующей.

• Когда мы просматриваем лица влево/вправо в приложениях знакомств, типа Tinder, мы играем в игровой автомат, проверяя, не нашлось ли для нас пары.

• Когда мы нажимаем красные кнопки уведомлений, мы играем в игровой автомат, выясняя, что внутри.
  

Приложения и сайты периодически используют эти разнообразные поощрения пользователей, поскольку это на руку их бизнесу.

Но в некоторых случаях игровые автоматы возникли по стечению обстоятельств. Например, превращение электронной почты в игровой автомат не являлось злонамеренной целью какой-то корпорации. Никто не выигрывает от того, что миллионы людей проверяют свою почту, и ничего там не обнаруживают. Также, ни разработчики Apple, ни Google не собирались превращать телефоны в игровые автоматы. Это произошло случайно.

Но, тем не менее, компании типа Apple и Google несут ответственность за то, чтобы снизить этот эффект путем превращения периодических разнообразных поощрений в награды, вызывающие меньшую зависимость, с более продуманным дизайном. Например, они могли бы предоставить людям возможность настраивать время дня или недели, в течение которого они бы хотели проверить «игровые» приложения, и согласовать эти моменты с доставкой новых сообщений.

Уловка №3: Страх пропустить что-то важное

Еще один способ, которым приложения и сайты овладевают умами людей, является внушение, что «в 1% случаев вы можете пропустить что-то важное».

Если я смогу убедить вас, что я являюсь источником и каналом важной информации, сообщений, дружеских отношений или потенциальных сексуальных возможностей, — вам будет сложно отказаться от меня, аннулировать подписку или удалить ваш аккаунт — потому что (ага, я победил!) вы можете пропустить что-то важное:

• Именно поэтому мы не отказываемся от подписки на информационные рассылки, даже если они давно не обновлялись («что если я пропущу интересное извещение в будущем?»)

• По той же причине мы «поддерживаем дружбу» с людьми, с которыми не общались в течение долгого времени («что если я пропущу какую-нибудь важную информацию от них?»)

• Это заставляет нас продолжать перелистывать профили в приложениях для знакомств, даже если мы долгое время ни с кем не знакомились «что если я пропущу этого идеального партнера, которому я тоже нравлюсь?»

• По этой причине мы постоянно пользуемся социальными сетями («а вдруг я пропущу эту важную новость или не буду в состоянии поддерживать разговор на эту тему с моими друзьями?»)
  

Но если мы всмотримся в природу этого страха, мы обнаружим, что он безграничен: мы пропускаем что-то важное в любой момент, когда прекращаем пользоваться каким-либо сервисом.

• Всегда будут возникать «очень важные моменты» на Facebook, которые мы пропустим, отключившись на шестом часу пролистывания новостей (например, сегодняшний приезд старого друга в ваш город).

• Всегда останутся не обнаруженными «очень важные моменты» в Tinder (например, романтический партнер нашей мечты), если не дойдем до 700-го профиля.

• Мы пропустим чрезвычайно важные звонки, если не будем оставаться на связи в течение 24 часов 7 дней в неделю.
  

Но жизнь нам дана не для того, чтобы мы существовали в постоянном страхе пропустить что-то важное.

И удивительно, как быстро мы избавляемся от иллюзий, стоит нам только отпустить этот страх. Когда мы отключаемся от сети на время, превышающее сутки, отказываемся от всех уведомлений или едем в летний лагерь, переживания, которые, как нам казалось, будут нас беспокоить, на самом деле не возникают.

Мы не упускаем того, чего не видим.

Мысль «что если я пропущу что-то важное» возникает перед отключением, отказом от подписки или закрытием — а не после того. Представьте, если бы технологические компании признали это, и помогли нам самостоятельно формировать наши отношения с друзьями и компаниями в соответствии с тем, что мы определяем как «рационально потраченное время» нашей жизни, вместо того, чтобы задумываться о том, что мы можем пропустить.

Уловка №4: Социальное одобрение

Бесспорно, один из наиболее существенных стимулов, влияющих на человека.

Мы все жаждем социального одобрения. Необходимость принадлежать к кругу себе подобных, получать их одобрение или получать от них высокую оценку наших поступков — одна из наиболее существенных мотиваций поступков человека. Но сегодня механизм получения социального одобрения находится в руках технологических компаний.

Когда мой друг Марк отмечает меня на фотографии, я думаю, что это его осознанное решение. Но я не вижу, как компания типа Facebook подтолкнула его к этому действию.

Facebook, Instagram или SnapChat могут манипулировать частотой проставления тегов на фотографиях, автоматически предлагая список лиц, которые людям следует отметить (например, предлагая подсказку с подтверждением в 1 клик «Отметить Тристана на этой фотографии?»)

Поэтому, когда Марк отмечает меня, он на самом деле реагирует на предложение Facebook, а не делает независимый выбор. Используя такой дизайн предоставляемых вариантов выбора, Facebook контролирует частоту получения социального одобрения миллионами людей, находящихся в сети.

Facebook использует автоматические подсказки, подобные вышеописанной, чтобы заставить людей отмечать большее количество других людей, создавая всё больше направленных вовне импульсов и взаимных контактов.

То же происходит, когда мы изменяем главное фото нашего профиля — Facebook знает, что это именно тот момент, когда мы наиболее уязвимы на предмет получения социального одобрения: «что мои друзья думают о моей новой фотографии?» Facebook может ранжировать это уведомление выше в новостной ленте, чтобы оно оставалось на виду в течение более продолжительного времени, и большее количество друзей могли «лайкнуть» или прокомментировать фотографию. Каждый раз, когда фотография получила «лайк» или комментарий, новость опять окажется в верхнем диапазоне.

Человеческая природа предполагает естественную реакцию на социальное одобрение, но некоторые слои населения (подростки) более подвержены его влиянию, чем другие. Именно поэтому очень важно знать, насколько могущественными являются разработчики, эксплуатирующие эту уязвимость.

Уловка №5: Социальная взаимность (услуга за услугу)

• Ты делаешь мне одолжение — теперь я у тебя в долгу.

• Ты говоришь «Спасибо» — я должен ответить «пожалуйста».

• Ты послал мне электронное письмо — невежливо на него не ответить.

• Ты на меня подписался — невежливо не подписаться в ответ (особенно для подростков).
  

Мы подвержены необходимости ответить взаимностью на жесты других людей. Но, также как и в вопросах социального одобрения, технологические компании сегодня манипулируют частотой этих событий.

Иногда это происходит непреднамеренно. Электронные письма, сообщения и мессенджеры являются фабриками формирования социальной взаимности. Но в других случаях компании намеренно эксплуатируют эту уязвимость нашей психики.

LinkedIn — наиболее очевидный пример такой компании. LinkedIn хочет, чтобы как можно большее количество людей создавало социальные обязательства друг перед другом, потому что каждый раз, когда они отвечают взаимностью (принимая запрос контактов, отвечая на сообщение, или одобряя чей-то профессионализм) на действие другого человека, им нужно вернуться на linkedin.com, где их могут заставить провести больше времени.

Как и Facebook, LinkedIn использует в своих целях несовпадение восприятия. Когда вы получаете приглашение от кого-то присоединиться к сети, вы думаете, что человек принял сознательное решение пригласить вас, в то время как на самом деле, он, скорее всего, неосознанно ответил на предложение LinkedIn пригласить кого-то из рекомендуемых контактов. Другими словами, LinkedIn превращает ваши неосознанные импульсы («добавить» человека) в социальное обязательство, на которое миллионы людей считают своим долгом ответить взаимностью. И все это — пока компания получает выгоду от времени, которое люди проводят на сайте.

Добро пожаловать в социальные сети.

После получения подтверждения, LinkedIn пользуется оказанным на вас влиянием, заставляя вас ответить взаимностью, отправив предложения *четырем* дополнительным людям.

Представьте, если бы технологические компании стремились к уменьшению возникновения социальных обязательств. Или если бы существовала независимая организация, которая представляла бы общественные интересы — объединение отрасли или FDA (управление по надзору за продукцией) для технологий — которая отслеживала бы случаи, когда технологические компании, злоупотребляют своим влиянием?

Уловка №6: Бесконечные ленты и автозапуск

YouTube автоматически проигрывает следующее видео через короткий промежуток времени после предыдущего.

Еще один путь овладеть сознанием человека — заставить его потреблять продукцию, даже когда он уже не голоден.

Как? Легко. Возьмете опыт, который был ограниченным и завершенным, и превратите его в бесконечный, непрерывно продолжающийся поток.

Профессор из Корнелльского университета Брайан Вансинк продемонстрировал это явление в своей научной работе, показывающей, как можно заставить людей продолжать есть суп, если дать им «бездонную» тарелку, которая постоянно пополняется. Люди с «бездонными» тарелками потребляют на 73% больше калорий, чем люди, которые едят из обычных тарелок, и при этом недооценивают количество съеденной пищи на 140 калорий.

Технологические компании эксплуатируют тот же принцип. Новостные ленты специально разработаны таким образом, чтобы подгружать новые записи и заставить вас листать дальше, при этом они специально исключают какие-либо причины, побуждающие вас остановиться, передумать или уйти.

Именно поэтому видео и социальные сети типа Netflix, YouTube или Facebook автоматически проигрывают следующее видео после определенного времени вместо того, чтобы дождаться вашего сознательного выбора (на случай, если вы его не сделаете). Огромное количество трафика на этих сайтах качается именно путем автозапуска следующей записи.

Facebook автоматически проигрывает следующее видео через несколько секунд после предыдущего.

Технологические компании часто заявляют, что «просто упрощают для пользователей просмотр ролика, который они хотели увидеть», в то время как на самом деле они соблюдают свои коммерческие интересы. И вы не можете их обвинять, потому что увеличение проведенного вами времени на их ресурсах — это валюта, за которую они соревнуются.

Вместо этого, представьте, если бы технологические компании дали вам возможность сознательно ограничивать проведенное на их сайте время, в соответствии с понятием «рационально проведенного времени» лично для вас. Не только ограничивая длительность пребывания в сети, но также позволяя оценить качество того, что можно назвать «рационально проведенным временем».

Уловка №7: Резкое прерывание vs вежливая подача

Неудивительно, что Facebook Messenger (как и WhatsApp, WeChat, SnapChat или другие мессенджеры), предпочитают моделировать свои системы передачи сообщений по принципу мгновенного оповещения о доставке (при этом показывая строку чата) вместо того, чтобы помочь пользователям с уважением относиться к вниманию друг друга.

Другими словами, немедленное отвлечение внимания — хороший способ получения коммерческой выгоды.

Также в их интересах усиливать ощущения срочности и социальной взаимности. Например, Facebook автоматически уведомляет отправителя о времени, когда вы «просмотрели» его сообщение, вместо того, чтобы позволить вам избежать огласки того, когда вы прочитали сообщение («теперь, когда ты знаешь, что я видел сообщение, я чувствую себя еще более обязанным ответить»).

Напротив, Apple, проявляя большее уважение, позволяет пользователям включать и отключать режим уведомлений «прочитанных поступивших сообщений».

Проблема в том, что путем учащения фактов отвлечения внимания во имя коммерческих интересов, развивается трагедия ресурсов общего пользования, нарушается концентрация внимания в глобальных масштабах и ежедневно создаются миллиарды случаев ненужного отвлечения внимания. Это огромная проблема, которую нам необходимо решить путем разработки общих стандартов дизайна (потенциально, в качестве части «Рационально проведенного времени»).

Уловка №8: Слияние ваших задач с задачами компаний

Например, в реальном мире продуктовых магазинов, две наиболее частые причины посещения — пополнение аптечки и покупка молока. Но продуктовые магазины хотят максимально увеличить количество покупаемых товаров, поэтому они помещают лекарства и молоко в конце магазина.

Другими словами, они делают цели потребителей (молоко, лекарства) неотъемлемыми от коммерческих целей магазина. Если бы магазины по-настоящему стремились помочь людям, они бы помещали наиболее популярные товары в первых рядах.

Технологические компании разрабатывают дизайн своих сайтов по тому же принципу. Например, когда вы хотите посмотреть событие Facebook сегодняшнего вечера (ваша причина), приложение Facebook не позволит вам добраться до него без предварительного просмотра ленты новостей (их причина), и это делается специально. Facebook хочет превратить каждую причину, которая побудила вас пользоваться их услугами, в причину, согласованную с коммерческими целями компании, т.е. максимальное увеличение количества времени, проводимого в сети.

Вместо этого представьте, что…

• Twitter предоставил вам отдельно выделенный способ отправить твит, вместо того, чтобы просматривать новостную ленту.

• Facebook предложил вам отдельно выделенный способ просматривать мероприятия Facebook на сегодняшний вечер, не заставляя вас просматривать свою новостную ленту.

• Facebook предложил вам отдельный путь использования Facebook Connect в качестве паспорта создания нового счета для приложений и сайтов третьих лиц, не заставляя вас устанавливать полное приложение Facebook, новостную ленту и уведомления.

В мире«Рационально проведенного времени» всегда будет прямой способ получить то, что соответствует вашим пожеланиям, отдельно от того, что выгодно компании. Представьте себе цифровой «Билль о правах», в котором будут изложены стандарты дизайна, обязывающие сервисы, которыми пользуются миллиарды людей, предоставлять пользователям инструменты эффективного достижения своих целей, не заставляя их пробираться сквозь намеренно расставленные ловушки.

Представьте себе, если бы веб-браузеры дали вам возможность перейти непосредственно к цели вашего посещения, особенно на сайтах, которые намеренно изменяют маршрут ваших действий с целью удовлетворения собственных потребностей.

Уловка №9: Неудобный способ сделать выбор

• «Если вам не нравится наш продукт, вы всегда можете использовать другой».

Естественно, компании хотят сделать доступнее выгодные для себя варианты выбора, а варианты, неудобные для них — трудновыполнимыми. Фокусники делают тоже самое. Вы облегчаете зрителю возможность взять необходимую вам вещь и усложняете путь к невыгодной вещи.

Например, NYTimes.com позволяет вам «свободно» отказаться от вашей электронной подписки. Но вместо того, чтобы позволить вам выполнить это действие, просто нажав на кнопку «Отменить подписку», они посылают вам электронное письмо с информацией о том, как отменить подписку по телефонному номеру, который работает только в определенное время.

Уловка №10: Предсказывание ошибок и стратегия «просовывания ноги в дверной проем»

Наконец, приложения могут эксплуатировать неспособность человека предвидеть последствия нажатия.

Люди не в состоянии интуитивно спрогнозировать настоящую цену клика, исходя из данного им предложения. Проводники используют тактику «всовывание ноги в проем двери», начиная с маленькой безобидной просьбы («только одно нажатие, чтобы посмотреть, передался ли твит по цепочке»), а потом наращивают обороты («почему бы вам не остаться здесь подольше?») Практически все социальные сайты используют эту уловку.

Представьте себе, если бы браузеры и смартфоны, т.е. те шлюзы, посредством которых мы делаем этот выбор, действительно стремились помочь людям прогнозировать последствия кликов (на основе реальных данных о преимуществах и затратах?).

Именно поэтому я добавляю прогнозируемое время прочтения в начале моих постов. Когда вы показываете людям «правдивую цену» их выбора, вы обращаетесь с вашими пользователями и аудиторией с уважением. В интернете Time Well Spent («Рационально проведенного времени»), варианты выбора будут оформляться с точки зрения предполагаемых затрат и выгод, чтобы люди по умолчанию имели возможность сделать осознанный выбор, не выполняя при этом ненужной работы.

Выводы и как всё исправить

Абсолютная свобода — это свободный ум, и нам нужны технологии, работающие на нашей стороне, помогающие нам жить, мыслить и действовать свободно.

Нам нужно, чтобы наши смартфоны, экраны уведомлений и браузеры были внешним каркасом наших умов и личных взаимоотношений, приоритетом для которого являются наши ценности, а не импульсы. Наше время очень ценно. И мы должны защищать его с такой же энергией, как частную жизнь и другие цифровые права.

%d0%bc%d0%b0%d0%bd%d0%b8%d0%Bf%d1%83%d0%bb%d0%b8%d1%80%d1%83%d0%b5%d1%82 — English translation – Linguee

Определение манипулирования по Merriam-Webster

манипулируют; манипулирование

переходный глагол

1 : для обработки или оперирования руками или как будто бы руками или с помощью механических средств, особенно умелым образом манипулировать карандашом манипулировать машиной

2а : для умелого управления или использования количественно оценивать наши данные и обрабатывать их статистически — С.Л. Пэйн

Манипуляции — серьезный красный флаг в браке

Люди, которые манипулируют, используют психическое искажение и эмоциональную эксплуатацию, чтобы влиять на других и контролировать их.Их цель — иметь власть и контролировать других, чтобы получить то, что они хотят.

Манипуляторы знают ваши слабости и будут использовать их против вас. Это будет происходить и дальше, если вы активно и настойчиво не положите этому конец. Тем не менее, это не всегда легко.

Прекратить манипуляции в браке может быть сложно, потому что это могло начаться незаметно. Со временем манипуляции могут стать повседневной динамикой ваших отношений с партнером.

Что такое манипуляции?

Манипуляции могут быть незаметными или довольно очевидными, но оба они разрушают ваш брак.Вот посмотрите, как тактика манипуляции сравнивается со здоровым, прямым подходом.

• Прямой и честный подход. «Я хочу пойти в кино сегодня вечером. Если у тебя нет никаких планов на этот вечер, ты пойдешь со мной?»

Напротив, если партнер манипулирует, это может быть очевидным или незаметным.

• Очевидная манипуляция. «Если бы ты любил меня, ты бы пошел со мной сегодня в кино».
• Тонкие манипуляции. «У тебя есть какие-нибудь планы на этот вечер?» (Не сказано: Если да, то не люби меня .)

Общие стратегии манипуляции

Если вы узнаете эти взаимодействия в своих отношениях, это может быть признаком того, что ваш партнер манипулирует вами.

• Принуждение
• Неопределенность в отношении желаний или потребностей
• Обвинение
• Критика и неодобрение
• Плач
• Отказ от угроз и ультиматумов
• «Бесшумное лечение»
• В приступе гнева
• Ложь или искажение правды
• Заставить вас почувствовать стыд, смущение или вину
• Надутый
• Проявление преувеличенного разочарования
• Искривление слов (или их значения)
• Ныть
• Отказ или отказ
• Удержание денег или другой ценности
• Утаивание или сокрытие информации
• Удержание секса или привязанности

Почему люди манипулируют другими

Как правило, люди манипулируют другими, чтобы получить то, что они хотят.Они могут чувствовать потребность наказывать, контролировать или доминировать над своим супругом. Они могут искать жалости или внимания или иметь другие эгоистичные мотивы. Они также могут пытаться изменить или утомить супруга, пытаясь удовлетворить свои собственные потребности.

Люди, которые манипулируют во взрослых отношениях, иногда происходят из неблагополучной исходной семьи (семьи, в которой человек растет). Возможно, им приходилось манипулировать, чтобы удовлетворить основные потребности или избежать сурового наказания, или, возможно, ими манипулировали их родители и они научились этому негативному способу взаимодействия с другими.

Последствия манипуляции

Манипуляция вредит отношениям, особенно близким. Если вами манипулирует партнер, вы можете почувствовать:

• Постоянная необходимость защищаться
• Незащищенность в браке
• Недоверие к партнеру
• Серьезное чувство неуверенности в себе
• Частые извинения, даже если вы считаете, что не сделали ничего плохого
• Негативные чувства, такие как неудовлетворенность, обида, негодование, гнев и разочарование
• Общее недовольство отношениями

Что делать с манипуляциями в браке

Большинство людей умеют манипулировать, но мы выбираем зрелые и здоровые способы взаимодействия с другими.Большинство из них стремятся уважительно относиться к нашему партнеру через прямое и честное общение, особенно в браке или других любовных отношениях.

Манипуляции и другие формы эмоционального насилия недопустимы со стороны романтического партнера — или кого-либо еще в вашей жизни. Осознайте и примите тот факт, что манипуляция — это еще и эмоциональный шантаж.

Вот несколько ключевых моментов, которые помогут распознать такое несправедливое поведение и устранить его в своем браке.

• Не ведите себя так, будто в манипуляциях нет ничего страшного.
• Если манипуляции в вашем браке продолжаются, обратитесь за консультацией по вопросам брака, чтобы помочь вам обоим изменить поведение.
• Если вы обнаружите, что манипулируете, остановитесь на середине предложения. Будьте более прямыми в своих вопросах или заявлениях.
• Распознавайте, когда вы или ваш супруг (а) манипулируете.
• Сообщите супругу, когда вы испытываете манипуляции. Будьте конкретны в описании манипуляции и своих чувств.

Слово Verywell

Манипуляция может показаться легким или «естественным» способом справиться с трудной проблемой или добиться желаемого, но это болезненно и разрушительно для ваших отношений.Вы и ваши близкие заслуживаете честного и любящего общения.

Статья обновлена ​​Marni Feuerman

Как Facebook и другие сайты управляют вашим выбором конфиденциальности

В последнее время такие сайты, как Facebook и Twitter, начали предоставлять своим пользователям более точный контроль над своей конфиденциальностью на сайте. Например, недавно развернутая проверка конфиденциальности Facebook предлагает вам несколько вариантов выбора с помощью ярких иллюстраций. Но Грей отмечает, что настройки по умолчанию часто устанавливаются с учетом конфиденциальности минус , и множество различных флажков могут иметь эффект подавляющего количества пользователей.«Если у вас есть сотня флажков, кто будет это делать», — говорит он.

В прошлом году сенаторы США Марк Уорнер и Деб Фишер представили законопроект, запрещающий подобные «манипулятивные пользовательские интерфейсы». Закон о сокращении числа пользователей, вводящих в заблуждение, для сокращения количества пользователей в Интернете — сокращенно DETOUR — сделает незаконным использование таких веб-сайтов, как Facebook, темных шаблонов, когда они связаны с личными данными. «Вводящие в заблуждение запросы на нажатие кнопки« ОК »часто могут передавать ваши контакты, сообщения, информацию о просмотре, фотографии или информацию о местоположении, даже если вы этого даже не осознаёте», — написал сенатор Фишер, когда был внесен законопроект.«Наше двухпартийное законодательство направлено на ограничение использования этих нечестных интерфейсов и повышение доверия в Интернете».

Проблема в том, что становится очень трудно определить темный узор. «Любой дизайн имеет определенный уровень убедительности», — говорит Виктор Йокко, автор книги Дизайн для разума: семь психологических принципов убедительного дизайна. По определению, дизайн побуждает кого-то использовать продукт определенным образом, что по своей сути неплохо. Разница, по словам Йокко, в том, что «если вы разрабатываете, чтобы обманывать людей, вы — придурок.

Серый также столкнулся с трудностями при проведении границы между темным узором и простым плохим рисунком.

«Это открытый вопрос», — говорит он. «Определяются ли они намерением дизайнера или восприятием использования?» В недавней статье Грей рассмотрел, как люди в сабреддите r / AssholeDesign проводят этические расчеты при выборе дизайна. Примеры на этом субреддите варьируются от безобидных (автоматические обновления программного обеспечения Windows) до поистине злых (реклама в Snapchat, которая заставляет вас выглядеть так, как будто волосы упали на ваш экран, заставляя вас смахнуть вверх).Проанализировав примеры, Грей создал структуру, которая определяет «мудрый дизайн» как такой, который лишает пользователя возможности выбора, управляет потоком задач или вовлекает пользователей в решение, которое выгодно не им, а компании. Дизайнеры-мудаки также используют такие стратегии, как искажение фактов, скрытие и затемнение, двусторонние взаимодействия — например, реклама блокировщика рекламы, который также содержит рекламу.

Многие из этих темных шаблонов используются для определения показателей, указывающих на успех, таких как рост числа пользователей или затраченное время.Грей приводит пример из приложения для смартфонов Trivia Crack, которое заставляет пользователей играть в новую игру каждые два-три часа. Подобные уведомления о спаме использовались платформами социальных сетей в течение многих лет, чтобы вызвать тот вид FOMO, который держит вас на крючке. «Мы знаем, что если мы дадим людям такие вещи, как пролистывание или обновление статуса, более вероятно, что люди вернутся и увидят это снова и снова», — говорит Йокко. «Это может привести к компульсивному поведению».

Самые мрачные закономерности возникают, когда люди пытаются покинуть эти платформы.Попробуйте деактивировать свою учетную запись Instagram, и вам будет очень сложно. Во-первых, это невозможно сделать даже из приложения. В настольной версии сайта этот параметр скрыт внутри «Редактировать профиль» и включает в себя ряд межстраничных объявлений. (Почему вы отключаете? Слишком отвлекаете? Попробуйте отключить уведомления. Вам просто нужен перерыв? Лучше выйти из системы.)

«Это создает трения на пути к достижению вашей цели, и вам становится труднее ее выполнить. , — говорит Натали Нахаи, автор книги Webs of Influence: The Psychology of Online Persuasion .Много лет назад, когда Нахаи удалила свою учетную запись в Facebook, она нашла аналогичный набор манипулятивных стратегий. «Они использовали отношения и связи, которые у меня были, чтобы сказать:« Вы уверены, что хотите бросить курить? Если вы уйдете, вы не будете получать новости от этого человека », а затем отобразили фотографии некоторых из ее близких друзей. «Они используют этот язык, который, на мой взгляд, является принуждением», — говорит она. «Из-за них вам будет психологически болезненно уйти».

Границы | Игра костей: как миелома влияет на свое микроокружение

Введение

Множественная миелома (ММ) определяется как клональная пролиферация злокачественных плазматических клеток, и на нее приходится примерно 10% всех гематологических раков (1).Клетки миеломы сохраняют многочисленные особенности биологии плазматических клеток, включая зависимость от сигналов в микросреде костного мозга (2). Интересно, что предшественники миеломы имеют те же генетические изменения, которые наблюдаются у пациентов с симптоматической ММ как в плазматических клетках, так и в микросреде (3, 4). На поздних стадиях миеломные клетки могут экстравазировать из костного мозга, приводя к экстрамедуллярным плазмоцитомам и / или циркулирующим плазматическим клеткам в крови (5). В настоящее время существует около 70 линий миеломных клеток, полученных от пациентов (HMCL), представляющих наиболее продвинутую стадию прогрессирования миеломы, при которой миеломные клетки выживают независимо от микросреды костного мозга.В этом смысле миеломные клетки можно сравнить с обширной цивилизацией, которая стратегически использует ресурсы своей ниши и, если ее не контролировать, колонизирует и настигает своего хозяина. Злокачественные клетки соревнуются в «игре костей» против врожденных защитных механизмов хозяина и используют микросреду как средство получения преимущества. В этом обзоре будет изучено прогрессирование заболевания от бессимптомных состояний-предшественников до ММ, при этом пролив свет на изменения, которые миеломные клетки вызывают в самих себе и в микросреде, чтобы сделать возможным такое прогрессирование.Он также будет учитывать сигналы, которые позволяют миеломе выживать независимо от микросреды костного мозга в их стремлении к дальнейшему росту и расширению.

Спектр дискразий плазматических клеток

Множественная миелома

Исторически для установления диагноза множественной миеломы требовался документированный плазмацитоз костного мозга (BMPC) ≥10% или экстрамедуллярная плазмоцитома с признаками повреждения конечных органов, определенных критериями CRAB (повышенный уровни кальция в сыворотке крови, почечная недостаточность, анемия и литическая болезнь костей).Однако в 2014 году Международная рабочая группа по миеломе (IMWG) пересмотрела диагностические критерии, включив в них пациентов со сверхвысоким риском, ранее классифицируемых как имеющие предмиелому или SMM, учитывая ~ 80% риск прогрессирования до симптоматического заболевания через два года. Эти факторы риска включают BMPC ≥60%, вовлеченность в не задействованный коэффициент свободных легких цепей в сыворотке> 100 и> 1 очаговое поражение на МРТ или ПЭТ-КТ всего тела (6–9).

Выбор ведения и лечения пациентов с миеломой может быть определен на основе стратификации риска.Ранее Международная система стадирования (ISS) разделяла бремя миеломы на три стадии. Было установлено, что сывороточные уровни бета-2-микроглобулина (ß2M) и альбумина являются наиболее точными предикторами бремени болезни и медианы выживаемости. Стадия I определяется как ß2M <3,5 мг / л и сывороточный альбумин ≥ 3,5 г / дл. На стадии III ß2M ≥ 5,5 мг / л и сывороточный альбумин <3,5 г / дл. Стадия II относится к промежуточной стадии ни I, ни III (10, 11). Признавая важную роль цитогенетики в стратификации риска, недавно была разработана пересмотренная ISS (R-ISS), которая все еще использует ISS, но включает как уровни сывороточной лактатдегидрогеназы (LDH), так и цитогенетику высокого риска, определяемую IgH-MMSET / FGFR3 [t (4,14)] транслокации, транслокации IgH-MAF [t (14,16)] и делеции плеча p хромосомы 17 (del17p) (Таблица 1).

Таблица 1 Определение стадий миеломы.

Помимо модели стратификации риска R-ISS, существуют дополнительные благоприятные и неблагоприятные факторы риска, которые помогают клиницистам в соответствующей стратификации и последующем лечении пациентов с миеломой. Эти факторы включают дополнительные цитогенетические особенности, наличие экстрамедуллярного заболевания, профили экспрессии генов и пролиферацию плазматических клеток. Миелома стандартного риска охватывает от 80 до 85% пациентов с впервые диагностированной миеломой (NDMM) и предвещает хороший прогноз, при этом средняя общая выживаемость (ОВ) не достигается через 10 лет (12).Цитогенетические признаки, указывающие на заболевание стандартного риска, включают трисомии хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 и 21, которые называются гипердиплоидией, а также IgH-циклин D1 [t (11,14)] и IgH-Cyclin D3 [t (6,14)] транслокации. Пациенты с высоким риском составляют от 15 до 20% пациентов с NDMM и имеют среднюю выживаемость 5 лет (13). В дополнение к ранее описанным цитогенетическим признакам высокого риска, дополнительные маркеры агрессивного заболевания включают сложный кариотип, определяемый как три или более изменений при стандартном анализе кариотипа.Еще один маркер заболевания высокого риска — усиление q-плеча хромосомы 1 (amp1q). Сочетание увеличения 1q с другими маркерами высокого риска предвещает плохой прогноз, а пациенты с> 4 копиями 1q имеют очень высокий риск прогрессирования после начального лечения (14). Другой маркер высокого риска включает наименее распространенную транслокацию IgH с MAFB [t (14,20)], которая составляет <1% пациентов с миеломой (13). Пациенты с миеломой высокого риска также идентифицируются по бремени болезни (стадия III по ISS), пролиферации (индекс маркировки BMPC ≥ 3% через тимидинкиназу и С-реактивный белок (15)) и наличию экстрамедуллярной болезни (16).

Стадии предшественников множественной миеломы

Для большинства пациентов с НДММ неизвестно о наличии предшественника, поскольку большинство диагнозов ставится на симптоматических стадиях. Однако исследования, проведенные в 2009 г. Michael Kuehl и Ola Landgren использовали молекулярные и биологические маркеры, чтобы показать, что миеломе практически во всех случаях предшествует предраковое состояние (17, 18). Следующие два подраздела будут относиться к этим состояниям-предшественникам.

Моноклональная гаммопатия неопределенной значимости

MGUS был впервые описан в 1961 г.Jan Waldenström, который идентифицировал подгруппу пациентов с повышенными уровнями иммуноглобулинов в сыворотке и моче без симптомов злокачественного новообразования (19). Вальденстрём назвал это явление гаммопатией, а термин MGUS был позже введен в употребление в 1978 году доктором Робертом Кайлом и его коллегами (20). IMWG теперь определяет MGUS как присутствие сывороточного моноклонального (M) белка или M-белка при концентрации <3 г / дл и <10% BMPC при отсутствии критериев CRAB (6).

MGUS обнаруживается у 3% кавказцев в возрасте старше 50 лет и встречается в 2–3 раза чаще у афроамериканцев (21, 22).Пациенты с диагнозом MGUS имеют риск прогрессирования до симптоматической миеломы 1% в год, поэтому стандартом лечения является наблюдение без вмешательства (23). Риск прогрессирования пациента может быть дополнительно стратифицирован с использованием трех факторов риска: наличие не-IgG M-белка (IgA или IgG), M-белка> 1,5 г / дл и аномальное соотношение свободных легких цепей (FLC) в сыворотке (24). (Таблица 1). В последнее время развитие технологий позволило обнаружить клетки-предшественники MGUS, помеченные как pre-MGUS (3, 25). Поскольку многие геномные изменения в MGUS происходят в зародышевом центре, аберрантная клональная популяция плазматических клеток может формироваться до миграции в костный мозг (26, 27).Кроме того, изменения микросреды, присутствующие в MGUS, оказались ключевыми регуляторами в прогрессировании до симптоматических стадий и могут быть нацелены на этих ранних стадиях (3, 28).

Тлеющая множественная миелома

SMM — это промежуточная клиническая стадия прогрессирования между MGUS и множественной миеломой, первоначально описанная в 1980 году после наблюдения за серией из шести пациентов с BMPC> 10%, у которых сохранялось стабильное заболевание без лечения в течение> 5 лет (29 ). SMM определяется как присутствие M-белка при ≥3 г / дл и / или процент BMPC> 10% без признаков повреждения органа-мишени, определенного критериями CRAB (гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия, поражения костей) (30).После того, как IMWG пересмотрела диагностические критерии миеломы, подгруппа пациентов, ранее классифицированных как имеющие SMM, теперь была переклассифицирована как пациенты с симптоматической миеломой. Однако эта реклассификация в конечном итоге затронула лишь небольшую часть пациентов с SMM, и проблема все еще оставалась проблемой, как надлежащим образом стратифицировать риск для остальных пациентов. SMM — это очень разнородное заболевание, охватывающее пациентов, которые будут прогрессировать в течение первых двух лет, и пациентов со стабильным заболеванием низкой степени тяжести более чем через десять лет после постановки диагноза.Как же тогда определить, какие пациенты подвержены наибольшему риску прогрессирования и как нам безопасно управлять ими?

Модель Mayo 2018, также известная как модель 20/2/20, использует три независимых фактора риска прогрессирования миеломы: (1) соотношение FLC в сыворотке> 20 , (2) M-белок> 2 г / дл, и (3) BMPC> 20 %. В зависимости от того, имеет ли пациент 0, 1 или 2–3 из этих факторов, они классифицируются как имеющие SMM низкого, среднего или высокого риска, что соответствует 5%, 17% или 46% риску прогрессирования в возрасте 2 лет. лет (31).IMWG проверила эту модель на ретроспективной когорте, но добавила цитогенетические признаки высокого риска t (4,14), gain (1q), del (17p) и del (13q). Интересно, что гипердиплоидия оказалась неблагоприятным прогностическим фактором в SMM, несмотря на ее противоположное значение в MM (32). В этой модели пациенты SMM были сгруппированы в четыре категории риска (низкий риск, низкий-средний риск, промежуточный риск, высокий риск), связанных с 2-летней скоростью прогрессирования 3,7%, 25%, 49% и 72% соответственно. (33) (Таблица 1).

Исторически, наблюдение было стандартом ухода за СММ, как и в случае с MGUS. Однако недавно опубликованные данные показали пользу раннего вмешательства с иммуномодулирующим агентом (IMiD) леналидомидом при СММ высокого риска с точки зрения задержки прогрессирования миеломы (34). Эффективность использования IMiD в SMM иллюстрирует роль, которую микросреда играет в облегчении прогрессирования MM. Текущие клинические испытания продолжают изучать различные терапевтические стратегии SMM, поскольку это продолжает оставаться развивающейся областью исследований.

Экстрамедуллярная множественная миелома

Экстрамедуллярная множественная миелома (EMM) относится к гематогенному распространению клональных опухолей плазматических клеток, ведущих к опухолям мягких тканей в анатомических участках за пределами костного мозга (35). Это отдельный диагноз от одиночных плазмоцитом, которые происходят из нижележащего костного мозга и прорастают через кортикальный слой кости (36, 37). EMM может присутствовать в печени, коже, центральной нервной системе, плевре, почках, лимфатических узлах и поджелудочной железе и присутствует в 6-8% случаев NDMM и 10-30% пациентов с рецидивом миеломы (38, 39).EMM может также проявляться как лейкоз плазматических клеток (PCL), агрессивный вариант заболевания с> 20% или ≥ 2 * 10 (9) циркулирующих плазматических клеток в крови (40). PCL может представлять собой de novo , известный как первичный PCL, или, чаще, как прогрессирование уже диагностированной миеломы, известное как вторичный PCL.

Экстрамедуллярная болезнь и ПКЛ считаются объектами высокого риска и связаны с плохим прогнозом со средней выживаемостью менее 6 месяцев (37). Профилирование экстрамедуллярных опухолей выявляет отличия от злокачественных плазматических клеток костного мозга.Цитогенетика, которая указывает на миелому стандартного риска, такую ​​как гипердиплоидия и t (11,14), в основном обнаруживается при BMPC и редко встречается в экстрамедуллярных плазмоцитомах, тогда как t (4,14) чаще встречается при EMM (35, 41). Однако PCL, хотя и гетерогенный, действительно имеет более высокую частоту транслокаций t (11,14) (40, 42). У пациентов с рецидивом клетки EMM претерпевают сдвиг от секреции интактного IgG к легкой цепи, а большая часть HMCL секретирует только легкую цепь, демонстрируя ее корреляцию с прогрессированием миеломы (43).Изменения в экспрессии молекул и белков, которые позволяют миеломным клеткам выживать и распространяться за пределы микросреды, будут рассмотрены в следующем разделе этого обзора.

Роль микросреды костного мозга

В 1889 году Стивен Пейдж представил свою гипотезу «семя и почва», которая постулировала, что опухолевые клетки (семя) преимущественно растут в селективной микросреде (почве) (44, 45). Мы видели, что плазматические клетки претерпевают геномные изменения в зародышевом центре до MGUS (26, 27).Как только эта клональная популяция попадает в костный мозг, она получает доступ к широкому спектру сигналов микросреды, которые способствуют выживанию плазматических клеток. Недавние исследования обнаружили небольшую разницу между микроокружением MGUS и миеломы, демонстрируя, что «почва» играет роль в формировании злокачественного прогрессирования (3, 46). Микроокружение костного мозга создает сигналы, способствующие выживанию, для доброкачественных долгоживущих плазматических клеток, которые могут жить на протяжении всей жизни хозяина и секретировать титры антител в рамках адаптивного иммунного ответа (2).Клетки миеломы, агрессивные аналоги, используют поддерживающие окружающие стромальные клетки, остеоциты и эндотелиальные клетки для дальнейшего своего роста. Было показано, что состояния предшественников миеломы опосредуют прогрессивный рост in vivo в моделях гуманизированных мышей, что подтверждает доминирующую роль микросреды или внешних сигналов опухоли в регуляции роста опухоли (46). Начальные небольшие изменения в микроокружении или молекулярные изменения самих миеломных клеток вызывают расширение ниши плазматических клеток по всему костному мозгу.

Молекулярные изменения, способствующие росту миеломы

Клетки миеломы претерпевают многочисленные молекулярные изменения и генетические события, которые делают возможной пролиферацию и вызывают дальнейшие изменения в микросреде костного мозга. Одно семейство белков, обычно не регулируемых при миеломе, — это циклины D-типа (47). Циклины D-типа представляют собой белки клеточного цикла, которые активируют циклинзависимую киназу 4 (CDK4) и CDK6, которые фосфорилируют и инактивируют Rb, обеспечивая активацию E2F и развитие клеточного цикла (48).Первичные генетические транслокации, такие как t (11,14) и t (6,14), напрямую управляют конститутивной экспрессией циклина D1 и D3 соответственно (47, 49, 50). Другая транслокация t (4,14), которая увеличивает экспрессию гистон-метилтрансферазы MMSET (NSD2), также косвенно управляет активацией циклина D2 (47, 51). Циклин D2 также может быть нарушен посредством транслокаций t (14,16) и t (14,20), которые управляют факторами транскрипции, нацеленными на циклин D2 (47). Хотя и нечасто, двуаллельная инактивация Rb сама по себе является субклональной мутацией, которая встречается в 3% опухолей (52).Rb находится на хромосоме 13q, и эта делеция этой области является наиболее распространенной мутацией при миеломе, часто сопровождающей транслокации t (4,14), t (14,16) и t (14,20) (53, 54). . Недавно было показано, что моноаллельная делеция двух других генов на 13q, которые кодируют Mir15A и Mir16-1, приводит к развитию MGUS у мышей C57BL / 6 дикого типа и прогрессированию миеломы на модели множественной миеломы Vk * Myc на мышах (55).

Миелома активирует онкогены, которые обычно связаны с пролиферацией при раке.Одним из таких генов является MYC, и его дерегуляция обычно приводит к более агрессивной фазе заболевания (56). Транслокации MYC обнаруживаются в 15% опухолей миеломы человека (57) и включают как транслокации IgH-MYC [t (8,14)], так и транслокации IgL-MYC [t (8,22)]. Локус MYC является наиболее распространенным источником транслокаций легкой цепи, на который приходится 40% этих аномалий, а транслокации лямбда-легкой цепи предвещают особенно плохой результат по сравнению с транслокациями каппа-легкой цепи (58). Другой путь, который участвует в пролиферации миеломы, — это передача сигналов RAS.Вторичная мутация, которая не характерна для MGUS, KRAS и NRAS, каждая обнаруживается у ~ 20% пациентов с NDMM (27, 59). Мутации KRAS и NRAS, по-видимому, неодинаково активируют сигнальные пути MAPK и фактически приводят к различным нижестоящим сигнатурам транскрипции (60). Интересно, что мутации FGFR3, которые являются взаимоисключающими с мутациями RAS, по-видимому, более эффективно индуцируют передачу сигналов MAPK (60, 61). Наконец, путь MAPK может быть активирован мутациями BRAF. BRAF мутирует у 4% пациентов, причем мутация V600E является наиболее распространенной (62).Кроме того, недавние исследования показали роль цитидиндезаминаз, таких как AID и APOBEC, в обеспечении геномной нестабильности в клетках ММ (63). Однако экспрессия этих генов также зависит от взаимодействия с микроокружением (64).

Внеклеточный матрикс

Микроокружение костного мозга обеспечивает слоистую структуру, называемую внеклеточным матриксом (ЕСМ), которая действует как «домашняя база» для клеток миеломы. Возвращение в костный мозг опосредуется взаимодействием миеломного рецептора CXCR4 с хемокином SDF1α (65).Это вызывает последующую миграцию в стромальный компартмент костного мозга. Там он будет взаимодействовать с белками ЕСМ или другими естественными клетками костного мозга.

ECM состоит из белков, таких как фибронектин, коллаген, остеопонтин, гиалуронан и ламинин. Было показано, что адгезия миеломных клеток важна для выживания и устойчивости к лекарствам (66, 67). Метод адгезии клетка-ECM заключается в активации интегринов, и клетки миеломы показали предпочтение очень большого антигена-4 (VLA-4), известного как интегрин α4β1 и интегрин ß7 (ITGB7) (68–70).Связывание VLA-4 с фибронектином ECM индуцирует активацию ядерного фактора κB (NFκB), что приводит к лекарственной устойчивости, опосредованной клеточной адгезией (CAM-DR), и передаче сигналов, способствующих выживанию (71). ITGB7 может регулироваться геном MAF, и в результате пациенты с t (14,16) имеют повышенные уровни ITGB7 (51). ITGB7 необходим для выживания миеломных клеток и CAM-DR, и было показано, что он конститутивно активен в миеломных клетках (70, 72). Дополнительные интегрины, такие как VLA5 и бета-5-интегрин CD56, играют меньшую, но активную роль в прогрессировании миеломы (68, 73) (Рисунок 1).

Рисунок 1 Взаимодействия костного мозга, которые способствуют росту и выживанию миеломы. Клетки миеломы связываются с внеклеточным матриксом (ЕСМ) через интегрины , протеогликаны и рецепторы гиалуронана. Они также напрямую связываются со стромальными клетками костного мозга (BMSC), такими как дендритные клетки (DC) , через оси VCAM-VLA4, ICAM-LFA1, ICAM-MUC1 и CD80 / 86-CD28. BMSC будет продуцировать цитокины SDF1α, IL6, APRIL, BAFF, TNFα, IGF, HGF и VEGF. В свою очередь, клетки миеломы секретируют TGFβ и VEGF для BMSC.Клетки миеломы способствуют активации остеокластов, секретируя MIP1α / β и VEGF, а также стимулируя секрецию BMSC IL1, IL6, TNFα, RANKL, MIP1α / β, SDF1 и PTHRP. Они также предотвращают дифференцировку остеобластов путем подавления RUNX2 посредством прямого связывания оси VLA-VCAM и секреции DKK1 и IL3. Они также секретируют sFRP-2, который также подавляет дифференцировку остеобластов. Остеокласты продуцируют IL6 и CHSY1, способствуя выживанию миеломных клеток. Клетки миеломы индуцируют ангиогенез в костном мозге, секретируя HGF, bFGF, VEGF, Ang-2, расщепленный синдекан-1 (SDC1) и TGFβ.Они также способствуют секреции BMSC HGF, VEGF и IL8. Эндотелиальные клетки продуцируют IL6 и IGF1, чтобы влиять на выживаемость миеломных клеток. Клетки миеломы способствуют созданию иммуносупрессивной среды, подавляя функцию Т-клеток за счет продукции TGFβ, PD-L1, LAG3, TIM3 и IL10. Они также сигнализируют BMSC о производстве IL5, IL6, TNFα и IDO.

Синдекан-1 или CD138 представляет собой гепарансульфат протеогликан и поверхностный маркер миеломных клеток. Он связывается с коллагеном I типа и индуцирует экспрессию матриксной металлопротеиназы 1 (MMP1), способствуя инвазии опухоли, резорбции кости и ангиогенезу (74, 75).Кроме того, уровни синдекана-1 в клетках коррелируют с выживанием и ростом клеток (76). Гепараназа имеет сложное взаимодействие с синдеканом-1, вызывая либо его кластеризацию и повышенную адгезию к ECM, либо индуцируя его отторжение (77, 78). Было показано, что растворимый синдекан-1 способствует росту миеломной опухоли in vivo ( 79). Наконец, CD44, RHAMM и CD38 являются рецепторами гиалуронана (67). Гиалуронан — это белок, секретируемый в костном мозге. Хотя определенные варианты сплайсинга CD44 и RHAMM активны в костном мозге в качестве рецепторов гиалуронана и остеопонтина, они, как правило, больше участвуют в экстрамедуллярной миеломе.Оба белка регулируют ось SDF1α / CXCR4, и адгезия клетка-ECM с помощью RHAMM больше участвует в подвижности клеток (67). CD38 является еще одним партнером по взаимодействию с гиалуроновой кислотой, который экспрессируется на высоких уровнях в плазматических клетках, но на низких уровнях в других лимфоидных и миелоидных клетках, что делает его эффективной мишенью для терапии антителами, таких как даратумумаб и изатуксимаб (80)

Контакт миеломы с клетками стромы и клетками

Связывание VLA-4 миеломной клетки с VCAM соседней стромальной клетки способствует дальнейшим сигнальным путям, которые активируют NFκB и вызывают выживание и пролиферацию клеток (74).Другой рецептор миеломы, антиген 1, связанный с функцией лимфоцитов (LFA1), будет связываться с ICAM-1 соседней стромальной клетки костного мозга (BMSC). LFA1 представляет собой интегрин, состоящий из субъединиц αL и β2, и он связан с плохим прогнозом и прогрессированием заболевания у пациентов, а также с повышенной пролиферацией у мышей (81, 82). Муцин 1 (MUC1) является еще одним трансмембранным связывающим партнером ICAM-1, который, как было показано, способствует прогрессированию миеломы (рис. 1). MUC1 будет индуцировать пролиферацию при множественной миеломе, передавая сигнал через механизм ß-катенин / TCF4, чтобы управлять экспрессией гена MYC (83).

Клетки плазмы и миеломы также экспрессируют CD28, трансмембранный белок, классически известный своей ролью в костимуляции Т-клеток. Во время этого процесса MHC антигенпрезентирующей клетки (APC) сначала связывается с рецептором Т-клетки. Т-клетка не активируется полностью, если CD80 / 86 APC не связывается с CD28 Т-клетки, вызывая выживание, пролиферацию и эффекторную функцию в Т-клетках (84). Плазматические клетки сохраняют эту сигнальную способность CD28, способствующую выживанию, и связываются с CD80 / 86 BMSC, например.дендритные клетки обеспечивают выживание на протяжении всей жизни хозяина (85, 86). Плазма и миеломные клетки зависят от передачи сигналов CD28 через пути передачи сигналов как PI3K, так и Vav (87, 88). Нокаут CD28 приводит к снижению титров антител долгоживущих плазматических клеток у мышей, а нокдаун CD28 или CD86 с помощью короткой шпилечной РНК приводит к гибели миеломных клеток в HMCL (86, 88, 89) (Рисунок 1).

Цитокины для выживания стромальных клеток миеломы и костного мозга

Клетки множественной миеломы также прокладывают путь для собственного выживания и пролиферации, индуцируя секрецию цитокинов в BMSC.Прямое связывание клеток плазмы и миеломы с BMSC ведет к нисходящим путям, таким как MAPK, NOTCH и PI3K, и вызывает последующую транскрипцию и секрецию многочисленных цитокинов. Одним из таких цитокинов является интерлейкин-6 (IL6), который играет роль в росте миеломы, выживаемости, миграции и устойчивости к лекарствам. IL6 связывается со своим родственным рецептором IL6 (IL6R) и передает сигналы через пути MEK / MAPK, JAK / STAT и PI3K / Akt (90–92). Он также увеличивает зависимость от Mcl-1, антиапоптотического белка Bcl-2, который необходим для выживания плазмы и миеломных клеток.IL6 активирует Mcl-1 зависимым от STAT3 образом и индуцирует фосфорилирование Bim, тем самым увеличивая сродство Bim к Mcl-1 по сравнению с Bcl-2 / Bcl-x. Это повышенное связывание двух белков в конечном итоге приводит к стабилизации Mcl-1 (93, 94).

Было показано, что в отсутствие IL6 два других цитокина, фактор активации B-клеток (BAFF) и лиганд, индуцирующий пролиферацию (APRIL), оказывают защитное действие на клетки миеломы, особенно после лечения кортикостероидами (95). BAFF является членом семейства факторов некроза опухолей (TNF) и экспрессируется на поверхности BMSC, а также в расщепленной растворимой форме.Было показано, что он стимулирует рост В-клеток, и, кроме того, лигирование его рецепторов BAFF-R и TACI приводит к увеличению пролиферации и выживаемости в клетках миеломы (96, 97). APRIL — это секретируемый белок, который будет связываться с TACI и антигеном созревания B-клеток (BCMA), белком, который недавно стал мишенью для терапии миеломными CAR-T-клетками с частотой ответа 88% (98, 99). BAFF- и APRIL-опосредованные сигналы также влияют на сигналы выживания и роста для ММ от окружающих дендритных клеток (100). Они сверхэкспрессируются в миеломных клетках по сравнению с нормальными плазматическими клетками, что свидетельствует о важности этих цитокинов (95).APRIL и BCMA способствуют росту клеток ( через MAPK и NFκB) и иммуносупрессии ( через PD-L1, TGF-β и IL10) в клетках миеломы (98).

Еще одним членом семейства TNF, участвующим в росте и выживании миеломы в микросреде костного мозга, является TNFα. TNFα является медиатором воспаления, и было обнаружено, что его содержание в супернатантах пациентов с заболеванием костей значительно выше, чем у пациентов без него (101). Хотя передача сигналов TNFα сама по себе вызывает умеренное увеличение пролиферации, она индуцирует экспрессию молекул адгезии, что приводит к 2–4-кратному увеличению связывания миеломных клеток с BMSC.Это также приводит к значительному увеличению секреции IL6. Интересно, что уровни TNFα снижаются при лечении талидомидом, что может быть результатом последующих эффектов иммуномодулирующего действия препарата на клетки миеломы костного мозга (102).

Клетки миеломы побуждают BMSC секретировать многочисленные факторы роста. Среди них инсулиноподобный фактор роста (IGF), по-видимому, оказывает устойчивое и выраженное влияние на пролиферацию миеломы и передачу антиапоптотических сигналов. IGF связывается с рецептором тирозинкиназы IGF-1R и дополнительно влияет на активность протеасом и теломеразы в клетках миеломы.IGF также участвует в лекарственной устойчивости к цитотоксической химиотерапии, дексаметазону и ингибиторам протеасом (103). Он заставляет миеломные клетки реагировать на другие цитокины и продуцировать проангиогенные цитокины. BMSC также продуцируют другие факторы роста, такие как фактор роста гепатоцитов (HGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), которые влияют на активацию остеокластов и ангиогенез (74) (Рисунок 1).

Взаимодействия остеокластов

Поражения костей возникают в результате активации остеокластов, что создает дополнительное пространство для пролиферации миеломы в костном мозге.Чтобы напрямую активировать остеокласты, клетки миеломы секретируют макрофагальный воспалительный белок-1α (MIP1α) и MIP1ß. MIP1α связывается с C-хемокиновым рецептором 1 (CCR1) и CCR5, тогда как MIP1β связывается с CCR5 и CCR8, чтобы индуцировать образование и активность остеокластов (104-106). Было показано, что MIP1α приводит к разрушению кости, адгезии BMSC и опухолевой нагрузке у мышей SCID с множественной миеломой (104). В свою очередь, остеокласты секретируют IL6, чтобы стимулировать пролиферацию и рост не только миеломных клеток, но и других остеокластов (107).Взаимодействие миеломы и остеокластов также активирует хондроитинсинтазу 1 (CHSY1), которая индуцирует передачу сигналов Notch, способствуя выживанию миеломных клеток (108). Передача сигналов Notch, особенно стимуляция Notch4 и Notch5, ведет к рекрутированию предшественников остеокластов и усилению резорбции кости (109, 110).

Взаимодействие между клетками миеломы и BMSC также приводит к выработке цитокинов, которые стимулируют остеокластогенез. Связывание VLA4 с VCAM способствует секреции цитокинов, таких как IL1, IL6, TNFα и пептид, родственный паратироидному гормону (PTHRP), которые способствуют росту остеокластов (111).Связывание VLA4 и VCAM также приводит к тому, что BMSC продуцирует активатор рецептора лиганда NFκB (RANKL). RANKL будет связываться со своим рецептором RANK, чтобы стимулировать активацию и дифференцировку остеокластов, а также лизис костей (111, 112). RANKL, MIP1α и IL11 активируются с помощью p38 MAPK в BMSC, и ингибирование p38 MAPK снижает остеокластогенез и резорбцию кости (113) (рисунок 1). Гликопротеин костного матрикса, остеопонтин и провоспалительный цитокин IL17 также участвуют в остеокластогенезе и резорбции кости.Было показано, что они связаны с плохим прогнозом и остеолитическими поражениями у пациентов (114–116).

Взаимодействия остеобластов

Клетки миеломы также нарушают гомеостаз кости, подавляя продукцию и активацию остеобластов. Остеобласты и BMSC продуцируют остеопротегерин (OPG), который ингибирует развитие заболевания костей, конкурируя за связывание RANK с RANKL (117). Связывание OPG с RANK предотвращает созревание и активацию остеокластов (118). Соотношение между RANKL и OPG является важным прогностическим показателем у пациентов, и на него можно влиять множеством способов (119–121).Одним из способов является связывание VLA4 на клетках миеломы с VCAM BMSC, что снижает секрецию OPG и увеличивает секрецию RANKL, тем самым склоняя чашу весов в пользу остеокластов (111, 112). Другими факторами, увеличивающими соотношение RANKL / OPG, являются активин А и склеростин (122, 123). Склеростин — это белок цистеинового узла, который вызывает апоптоз в остеобластах и ​​ингибирует образование кости (124). Активин A, член суперсемейства TGF-β, передает сигналы через многочисленные пути, способствуя дифференцировке остеокластов, и является маркером плохого прогноза (122, 125).Интересно, что IL3 может увеличивать остеокластогенез, регулируя уровни активина A (126).

Клетки миеломы также могут предотвращать созревание клеток-предшественников остеобластов. Связывание VLA4 миеломных клеток с VCAM предшественников остеобластов подавляет активность RUNX2, фактора транскрипции, необходимого для дифференцировки остеобластных клеток (127). Помимо увеличения отношения RANKL / OPG, секреция IL7 с помощью BMSC также снижает активность RUNX2 и дифференцировку остеобластов (119, 127, 128).Недавние исследования лаборатории Краучера показали, что взаимодействия MM-остеобластов также могут быть важны для поддержания покоя опухолевых клеток (124)

Секреция цитокинов Dickkopf 1 (DKK1) и родственного белка Frizzled 2 (sFRP-2) клетками миеломы. также способствует резорбции костей. DKK1 и sFRP-2 ингибируют канонический путь Wnt, который отвечает за дифференцировку клеток-предшественников остеобластов (127, 128). DKK1 и sFRP-2 экспрессируются в клетках множественной миеломы пациентов с поражением костей.Рекомбинантные DKK1 и sFRP-2 или кондиционированные среды, содержащие любой из двух цитокинов, ингибируют дифференцировку клеток-предшественников остеобластов in vitro и подавляют минерализацию костей in vitro (129, 130). Интересно, что иммунное истощение sFRP-2 привело к усиленному восстановлению кости, предполагая, что это необходимо для резорбции кости. Дифференциация остеобластов может происходить через путь костного морфогенного белка 2 (BMP2). sFRP-2, а также IL3 ингибируют этот путь, тем самым задерживая активацию остеобластов.Кроме того, секреция цитокинов TGF-β и HGF с помощью BMSC способствует генерации остеокластов, ограничивая при этом активность остеобластов (74, 131) (рис. 1).

Взаимодействия эндотелиальных клеток

Ангиогенез — это создание новых кровеносных сосудов с помощью эндотелиальных клеток. У пациентов с прогрессирующей миеломной болезнью наблюдается повышенный уровень плотности микрососудов (MVD), показателя ангиогенеза, по сравнению с пациентами с неактивным MGUS (132). Это связано с тем, что миеломные клетки заполняют микросреду костного мозга и генерируют гипоксические опухоли, поэтому они активируют ангиогенез, доставляя кислород и питательные вещества, удаляя катаболиты.В условиях гипоксии клетки миеломы активируют фактор 1α, индуцированный гипоксией (HIF1α), который регулирует транскрипцию проангиогенных цитокинов, включая HGF, bFGF, VEGF и ангиопоэтин-2 (Ang-2). Клетки миеломы также могут конститутивно продуцировать эти цитокины из-за генетических мутаций или активации онкогенов (133).

Адгезия миеломы к ЕСМ увеличивает ангиогенез. Было показано, что экспрессия молекул адгезии VLA4, LFA1 и CD44 коррелирует с усилением ангиогенеза при активной миеломе (134).Было показано, что Syndecan-1 также играет важную роль в ангиогенезе костного мозга. Синдекан-1 коррелирует с MVD и облегчает связывание факторов роста, особенно HGF, с клетками. Синдекан-1 может не только усиливать поверхностное связывание HGF с клетками, но также может выделяться в растворимой форме, которая образует комплекс с HGF для повышения эффективности (135, 136). Клетки миеломы также способствуют деградации ECM с помощью матриксных металлопротеиназ (MMP) и гепараназы, чтобы обеспечить миграцию эндотелиальных клеток в окружающую ткань (137, 138).

Клетки миеломы стимулируют BMSC секретировать HGF, VEGF и IL8, чтобы вызвать неоваскуляризацию (139). В свою очередь, эндотелиальные клетки будут продуцировать IGF1 и IL6, способствующие росту миеломных клеток. Этот процесс может индуцировать аутокринную петлю в эндотелиальных клетках, поскольку они продуцируют VEGF, фактор роста тромбоцитов (PDGF), Ang-1, HGF и IL1, чтобы дополнительно способствовать ангиогенезу (140) (Рисунок 1).

Иммунные клетки

В то время как в предыдущих подразделах рассматривались союзники, которых миелома использует для продвижения себя в «Игре костей», у миеломных клеток есть антагонист в виде противоопухолевых клеток в костном мозге.Чтобы преодолеть это, MM и его предшественник MGUS связаны с несколькими изменениями как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Иммунные клетки, увеличенные в MM, включают регуляторные Т-клетки, Т-клетки, продуцирующие IL-17, и терминально дифференцированные эффекторные Т-клетки, однако иммуносупрессия и истощение этих клеток присутствовали уже на стадии MGUS (3, 141). Костный мозг увеличивает количество регуляторных Т-лимфоцитов CD4 (+) и снижает количество регуляторных Т-клеток CD4 (-) CD8 (-), что коррелирует с увеличением бремени болезни (142).Клетки миеломы продуцируют белки, такие как TGF-β, PD-L1, LAG3, TIM3 и IL10, которые способствуют иммуносупрессивному фенотипу и анергии Т-клеток (рис. 1). Интересно, что эти белки активируются в клетках миеломы за счет связывания APRIL с BCMA (98). Было также показано, что лигирование CD28 с CD80 / 86 вызывает секрецию IL6 и IDO BMSC. Это происходит через «обратную передачу сигналов» CD80 / 86 для активации пути PI3K. В то время как IL6 обычно активирует Т-клетки, IDO катаболизирует триптофан в микросреде в токсичный метаболит кинуренин.Это приводит к анергии Т-клеток через опосредованное киназой GCN2 восприятие истощенных внутриклеточных пулов триптофана (143, 144). Интересно, что подмножество эндотелиальных клеток экспрессирует низкие уровни CD80 / 86, а также CD40 и ICOS-L у пациентов с миеломой, которые могут улавливать популяцию Т-клеток и стимулировать их индуцировать иммуносупрессивные белки (145). Аутологичные дендритные клетки, стимулированные опухолевым антигеном, можно использовать для активации Т-клеток ex vivo , чтобы разрастаться и атаковать опухоль. Новые методы лечения, такие как целевые антитела, ингибиторы контрольных точек и терапия CAR-T-клетками, направлены на повышение эффективности иммунного ответа (28, 141).В настоящее время достижения в области массовой цитометрии и анализа отдельных клеток с помощью секвенирования РНК используются для идентификации сигнатуры иммунных контрольных точек микросреды (25). Эти методы идентифицировали иммуносупрессивные фенотипы, такие как супрессия регуляторных Т-клеток, секреция супрессивных цитокинов и интерферонов, а также повышенная экспрессия PD-1 на CD8 (+) T и NK-клетках еще в MGUS (146).

Было показано, что клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC) способствуют подавлению иммунитета и ангиогенезу при множественной миеломе.Они индуцируют выживание и пролиферацию миеломных клеток, вызывая фосфорилирование AMPK в миеломных клетках. Это увеличивает уровни антиапоптотических белков MCL-1 и BCL-2 и маркера аутофагии LC3II (147). Клетки миеломы, в свою очередь, вызывают увеличение экспрессии MCL-1 и выживаемость в MDSC (148). Другой тип клеток, плазматические дендритные клетки (pDC), способствует иммуносупрессии микроокружения при прямом контакте с клетками миеломы. В то время как pDC обычно может быть активирован, чтобы вызвать апоптоз миеломных клеток, связывание pDC-миеломы через E-кадгерин может превращать pDC в клетки, способствующие опухоли (149).Клетки миеломы используют межклеточный контакт, чтобы использовать pDC в своих интересах и передавать сигнал ниже по течению, чтобы ингибировать секрецию pDC интерферона-α (IFN-α) (149).

Природные киллеры (NK) вызывают гибель клеток миеломы посредством высвобождения гранзима и перфорина и других проапоптотических лигандов (150). Клетки миеломы экспрессируют CD1d и также очень чувствительны к лизису NK-клетками. PD-L1 миеломной клетки может связывать PD-1 NK-клеток, подавляя их цитотоксический эффект миеломных клеток. NK-клетки являются мишенью для многочисленных терапий, направленных на иммуносупрессивное микроокружение.Леналидомид может быть добавлен к ингибиторам контрольных точек, чтобы отменить этот эффект и стимулировать NK-клетки к клеткам миеломы (151). Антитело против SLAMF7 элотузумаб также можно использовать для активации NK-клеток и опосредования их активности при миеломе (152). Помимо нацеливания на клетки миеломы, антитело к CD38, даратумумаб, также истощает регуляторные клетки CD38 (+) в костном мозге, тем самым способствуя иммунному ответу (153). Недавно было показано, что даратумумаб специфически стимулирует активность NK-клеток при миеломе, избирательно воздействуя на популяции CD38 (+) NK-клеток (154).NK-клетки и другие иммунные клетки, резиденты костного мозга, являются средствами иммунотерапии и уже принесли некоторый первоначальный успех в лечении пациентов с миеломой на предшествующих стадиях (28, 155–158).

Перенос миеломы за пределы микросреды

В то время как миеломные клетки циркулируют в периферической крови на поздних стадиях, для большинства EMM характерны плазмоцитомы в прилегающих тканях и органах. Клетки миеломы должны развивать способность экстравазировать через строму и внеклеточный матрикс в кровь и преодолевать такие проблемы, как создание собственной микросреды за пределами костного мозга.По мере развития болезни клетки претерпевают молекулярные и геномные изменения, способствующие развитию аутокринных петель, которые способствуют выживанию и размножению вдали от убежища костного мозга. Примечательно, что, хотя экстрамедуллярный рост является признаком продвинутой ММ, циркулирующие опухолевые клетки могут быть обнаружены даже на ранних стадиях ММ (159). В этом разделе мы исследуем новый ландшафт Игры костей и то, как клетки миеломы могут претерпевать изменения, чтобы выжить и расширить свою нишу независимо от сигналов костного мозга.

Модель экстравазации

Хотя об экстравазации миеломы из костного мозга известно немного, мы можем проследить адаптацию лейкоцитарной многоэтапной модели экстравазации и возвращения в исходное положение (рис. 2). В стандартной модели клетки сначала попадают в среду благодаря хемоаттрактантам. За этим следует адгезия клетки к эндотелиальным клеткам сосудов и реорганизация цитоскелета, чтобы мигрировать через промежутки между этими эндотелиальными клетками. Во время этого процесса клетка разрушает базальную мембрану и внеклеточный матрикс, позволяя пройти до ее проникновения через (160) (рис. 2А).Мы можем полностью изменить этот первый шаг для модели экстравазации миеломных клеток, поскольку они должны сначала передать сигналы самонаведения, которые привязывают их к костному мозгу. Они также должны снижать свое сродство к ЕСМ и клеткам, специфичным для костного мозга, и активировать мигрирующие белки. Наконец, миеломные клетки должны также разрушать базальную мембрану, чтобы позволить проходить через промежутки, созданные в структуре костного мозга (рис. 2B). Как только клетки миеломы находятся в кровотоке, они могут повторно войти в сосудистую сеть в других отделах костного мозга через стандартную лейкоцитарную модель экстравазации.Они также могут образовывать опухоли в органах или продолжать циркулировать в крови в случае ПКЛ.

Рисунок 2 Модели экстравазации лейкоцитов и миеломных клеток. (A) Стандартная многоступенчатая лейкоцитарная модель экстравазации . Лейкоциты в кровотоке получают сигналы наведения от хемокинов. Далее следует слабая адгезия к эндотелию и перекатывание по поверхности. Интегрины, такие как VLA4 и LFA1, активируются с образованием плотной адгезии к эндотелию.Затем лейкоцит реорганизует свой цитоскелет и разрушает базальную мембрану, чтобы мигрировать через нее. (B) Модель экстравазации миеломы из костного мозга. Клетки миеломы подавляют рецепторы, используемые для перемещения в костный мозг. Они изменяют молекулы адгезии, подавляя интегрины и увеличивая количество рецепторов гиалуронана, таких как CD44 и RHAMM, и экспрессию киназы фокальной адгезии (FAK). Клетка миеломы будет секретировать ММР-9 и гепараназу, а также индуцировать продукцию MMP-9 через эндотелиальные клетки для разрушения внеклеточного матрикса (ЕСМ).Секреция гепараназы может вызывать выделение SDC1, что также способствует подвижности клеток. Затем миеломная клетка реорганизует свой цитоскелет и мигрирует через ECM.

Чтобы жить в костном мозге, миеломные клетки зависят от передачи сигналов хемокинов. Ось SDF1α / CXCR4 представляет собой путь хоминга миеломы, наиболее широко охарактеризованный, и нарушение передачи сигналов между этими молекулами связано с экстрамедуллярной трансформацией (39). Миелома также зависит от передачи сигналов CCR1 и CCR2, регулирующих миграцию.Пациенты с активным заболеванием экспрессируют значительно меньшие количества CXCR4, CCR1 и CCR2, чем пациенты с неактивным заболеванием, и экспрессия по крайней мере одного из этих рецепторов предвещает благоприятный клинический исход (161). Дополнительные хемокиновые рецепторы, такие как CXCR5 и CCR7, подавляются, что способствует подвижности клеток и снижает чувствительность к цитокинам В- и Т-клеток (162).

Клетки миеломы изменяют свои адгезионные свойства, чтобы экстравазировать и мигрировать через ЕСМ. Плазматические клетки EMM снижают экспрессию CD56, одновременно увеличивая экспрессию некоторых изоформ CD44, которые важны для пролиферации и подвижности (163).В моделях на мышах снижение экспрессии P-селектина и VLA4 связано с усилением экстрамедуллярной болезни (164). Клетки экстрамедуллярной миеломы также поддерживают киназу фокальной адгезии (FAK), белок, который опосредует инвазивный и миграционный фенотип. Пациенты с EMM имеют значительно повышенную экспрессию мРНК FAK по сравнению с пациентами без экстрамедуллярной болезни (165). Семейство белков тетраспанинов — это еще одно семейство белков, которое модулирует адгезию и миграцию миеломы. Два таких белка, CD81 и CD82, подавляются в HMCL, и экзогенная сверхэкспрессия этих белков снижает подвижность клеток, инвазию и секрецию MMP-9 (166).

Наконец, миеломные клетки должны разрушить ЕСМ, чтобы позволить ему пройти. ММП-9 разрушает базальную мембрану, и ее секреция приводит к усилению инвазии опухолевых клеток. Было показано, что HMCL конститутивно секретирует MMP-9, и его экспрессия усиливается за счет секреции HGF эндотелиальными клетками. Более того, некоторые HMCL могут продуцировать HGF, таким образом поддерживая цикл повышенной деградации MMP-9. Интересно, что SDF1α стимулирует продукцию MMP-9 в модели миеломы мышей, что позволяет предположить, что SDF1α может иметь плейотропные эффекты как в хоминге миеломных клеток, так и в инвазии (167).Клетки миеломы также продуцируют гепараназу, фермент, который расщепляет цепи сульфата гепараназы адгезивных протеогликанов, таких как синдекан-1. Продукция гепараназы увеличивает подвижность миеломных клеток и вызывает миграционный фенотип (168). Частично гепараназа и синдекан, по-видимому, регулируют друг друга на протяжении прогрессирования миеломы и EMM (рис. 2B).

Экстрамедуллярные молекулярные изменения множественной миеломы

Сравнение клеток миеломы в экстрамедуллярных участках с клетками миеломы костного мозга выявило увеличение субклональных мутаций в экстрамедуллярных участках.Morgan et al. предложили модель прогрессирования миеломы, которая следует дарвиновскому механизму эволюции видов. В этой модели клетки миеломы претерпевают первичные мутации, которые лежат в основе их роста и размножения. Когда применяется узкое место, выбираются последующие мутации клеток, что приводит к выживанию субклональных генетических популяций (169). Помимо медикаментозного лечения, узкие места могут относиться к гипоксии, конкуренции клеток в микросреде и другим новым отличиям окружающей среды в экстрамедуллярных участках.Клетки миеломы могут мигрировать в другие менее населенные компартменты костного мозга или участки мягких тканей и экстравазировать в эти участки или образовывать плазмоцитомы, прилегающие к кости (167).

Клетки EMM активируют адгезионные молекулы, молекула адгезии тромбоцитов / эндотелиальных клеток-1 (PECAM-1), секретируемый белок, богатый цистеином (SPARC) и эндоглином (ENG), что свидетельствует о сдвиге в специфичности адгезии в EMM (170). Клетки EMM также активируют нестин, промежуточный филамент, участвующий в метастазировании и инвазии (171).

Механизм аутокринной петли выживания миеломы заключается в совместной экспрессии CD28 и его лиганда CD86. Лигирование CD28 способствует выживанию клеток и устойчивости к лекарствам в HMCL, а подавление CD28 и CD86 приводит к соответствующему увеличению гибели клеток (88, 89). Недавняя работа нашей лаборатории показала, что CD86 может сигнализировать о выживании и устойчивости к лекарствам в HMCL. Сверхэкспрессия CD86 вызывает молекулярные изменения, такие как повышенная экспрессия интегрина ß1 и ß7 и фактора регуляции интерферона 4 (IRF4), фактора транскрипции, необходимого для выживания миеломы, который непосредственно нацелен на MYC (89, 172).Другой аутокринной петлей, участвующей в выживании миеломы, является секреция HGF. HMCL и первичная миелома экспрессируют тирозинкиназный рецептор HGF, c-Met, и продуцируют HGF на различных уровнях. Таким образом, клетки EMM могут стимулировать c-Met, тем самым предотвращая апоптоз и индуцируя пролиферацию за счет выработки аутокринных цитокинов (173, 174). Достижения в технологии скрининга с использованием CRISPR предлагают новые инструменты для будущего выяснения генов, необходимых для выживания и пролиферации HMCL.

Сигнализация об ангиогенезе экстрамедуллярной множественной миеломы

Один из процессов, от которого в значительной степени зависит микросреда костного мозга, ангиогенез, также играет важную роль в EMM.Гипоксия в костном мозге вызывает активацию миеломными клетками HIF1α, который регулирует секрецию проангиогенных цитокинов. HIF1α также активируется в циркулирующих плазматических клетках и связан с миеломной EMT (175). Дополнительные ангиогенные факторы активируются в EMM, включая VEGF, MMP-9, PECAM-1 и Ang-1. Другие гены, связанные с ангиогенезом, такие как PDGF, SPARC, NOTCh4, тромбоспондин 2, TIMP3 и фибронектин 1, сверхэкспрессируются (162). Повышенная экспрессия этих белков указывает на важную роль ангиогенеза в EMM.Хотя современные стандартные методы лечения EMM, такие как леналидомид (176) и бортезомиб (140), являются антиангиогенными, роль ангиогенеза в EMM остается в значительной степени неизвестной.

Молекулярные изменения лейкемии плазматических клеток

PCL — это агрессивный вариант EMM, характеризующийся быстро пролиферирующими циркулирующими плазматическими клетками и плохим прогнозом пациентов. Первичные транслокации иммуноглобулинов обычны при PCL, наиболее распространены транслокации MAF [t (14,16) и t (14,20)], за которыми следуют t (11,14) и t (4,14).Другими распространенными мутациями в PCL являются транслокации MYC, которые можно обнаружить в локусах IgH (5%), IgK (10%) и IgL (10%) соответственно (177).

PCL также сверхэкспрессирует определенные гены по сравнению с плазмоцитомами, включая RPL17, CD14, TRAF2, TRAF3 и CCL2. Другие затронутые гены-драйверы рака включают гены, участвующие в адгезии клеточного матрикса и организации мембран (SPTB, CELA1), клеточном цикле и апоптозе (CIDEC), стабильности генома (KIF2B) и сворачивании белка (CMYA5). Клетки PCL также обогащены функциональными путями, включая передачу сигналов кадгерина / Wnt, ECM-рецептор и контрольную точку клеточного цикла G2 / M.Поскольку PCL циркулируют в крови, происходит подавление интегринов (CD11a, CD11c, CD29, CD49, CD49e) и других молекул адгезии (CD33, CD117, CD138, CD81) по сравнению с EMM. PCL также экспрессирует пониженные маркеры плазматических клеток (CD28, CD38) и повышенные маркеры В-клеток (CD19, CD20, CD45) из-за высокой распространенности транслокаций t (11,14) (177, 178).

Заключение

В «Игре костей» миеломные клетки являются манипуляторами, которые идентифицируют союзников в микросреде костного мозга, чтобы использовать их и тем самым обеспечить их нейтрализацию и уклонение от их сопротивления, иммунной защиты хозяина.Данные, которые показывают изменения микросреды уже на стадии MGUS, предполагают, что микросреда чувствительна к росту миеломы на предшествующих стадиях. Мутации на предшествующих стадиях вызывают головоломку «курица или яйцо» между миеломными клетками и микросредой при оценке развития этого злокачественного новообразования. К тому времени, когда развивается симптоматическая миелома, игра костей уже склоняется в пользу рака. Это связано с тем, что болезнь уже достаточно развита с многочисленными средствами лекарственной устойчивости и распространения в ее арсенале, а рак имеет существенное преимущество перед врожденной защитой и химиотерапевтическим вмешательством.На поздних стадиях миелома может легко размножаться в костном мозге и развивать способность выходить за пределы костного мозга.

Недавние исследования были направлены на то, чтобы обратить преимущество обратно в сторону защитной системы хозяина, либо путем эффективного воздействия на клетки миеломы и микросреды, либо путем усиления иммунного ответа. По мере совершенствования технологий и средств обнаружения с миеломными клетками можно бороться на ранних стадиях до того, как потребуется лечение миеломы или EMM. Современные геномные подходы, такие как геномика отдельных клеток, массовая цитометрия, ATAC-seq, полногеномное бисульфитное секвенирование и интегрированная фосфопротеомика, могут пролить свет на правильно подобранные методы лечения для повышения эффективности и снижения токсичности пациентов.Распространение IMiD и целевых методов лечения антителами отражает наше растущее понимание терапевтической роли нацеливания на микросреду.

Мобилизация собственной иммунной системы также увеличивает его шансы на победу в Игре костей. IMiD, а также терапия CAR-T-клетками представляют особый интерес, поскольку их можно использовать для усиления защиты организма от противника. IMiD являются мощным средством лечения ММ на переднем крае, и даже было показано, что они улучшают исход лечения пациентов на стадии SMM (34).В целом, исследования биологии рака в миеломных клетках и окружающей их микросреде с использованием исследований ex vivo, пациентов, моделей на мышах и HMCL дают представление о будущих вариантах лечения и повышении эффективности терапии.

Вклад авторов

TK задумал и написал обзор. Нью-Джерси, Мэриленд и К.Л. участвовали в написании и редактировании рукописи. LB задумал, отредактировал и руководил написанием. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Эта работа была поддержана R01 CA121044 и R01 CA1192844.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

4. Байлур Дж. К., МакКэчрен С. С., Докси Д. Б., Шреста М., Пендлтон К. Э., Нука А. К. и др. Ранние изменения в стволовых / резидентных Т-клетках, врожденных и миелоидных клетках в костном мозге при пренеопластической гаммопатии. JCI Insight (2019) 5: 1–10. doi: 10.1172 / jci.insight.127807

CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Хедват К.В., Коменцо Р.Л., Теруя-Фельдштейн Дж., Ольшен А.Б., Эли С.А., Осман К. и др. Понимание роста экстрамедуллярных опухолевых клеток, выявленное профилированием экспрессии плазмоцитомы человека и множественной миеломы. Br J Haematol (2003) 122: 728–44. DOI: 10.1046 / j.1365-2141.2003.04481.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.Раджкумар С.В., Димопулос М.А., Палумбо А., Блейд Дж., Мерлини Г., Матеос М.В. и др. Международная рабочая группа по миеломе обновила критерии диагностики множественной миеломы. Lancet Oncol (2014) 15: e538–48. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (14) 70442-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Ларсен Дж. Т., Кумар С. К., Диспензиери А., Кайл Р. А., Кацманн Дж. А., Раджкумар С. В.. Соотношение свободных легких цепей в сыворотке как биомаркер тлеющей множественной миеломы с высоким риском. Лейкемия (2013) 27: 941–6.doi: 10.1038 / leu.2012.296

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Kastritis E, Terpos E, Moulopoulos L, Spyropoulou-Vlachou M, Kanellias N, Eleftherakis-Papaiakovou E, et al. Обширная инфильтрация костного мозга и аномальное соотношение свободных легких цепей выявляют пациентов с бессимптомной миеломой с высоким риском прогрессирования до симптоматического заболевания. Лейкемия (2013) 27: 947–53. doi: 10.1038 / leu.2012.309

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9.Kastritis E, Moulopoulos LA, Terpos E, Koutoulidis V, Dimopoulos MA. Прогностическое значение наличия более одного очагового поражения на МРТ позвоночника у пациентов с бессимптомной (тлеющей) множественной миеломой. Лейкемия (2014) 28: 2402–3. doi: 10.1038 / leu.2014.230

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Greipp PR, San Miguel J, Durie BGM, Crowley JJ, Barlogie B, Blade J, et al. Международная система стадирования множественной миеломы. J Clin Oncol (2005) 23: 3412–20.doi: 10.1200 / JCO.2005.04.242

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Палумбо А., Авет-Луазо Х., Олива С., Локхорст Х. М., Гольдшмидт Х., Розинол Л. и др. Пересмотренная международная система стадирования множественной миеломы: отчет Международной рабочей группы по миеломе. J Clin Oncol (2015) 33: 2863–9. doi: 10.1200 / JCO.2015.61.2267

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Джозеф Н.С., Кауфман Дж. Л., Додапкар М. В., Хофмайстер С. К., Альмаула Д. К., Хеффнер Л. Т. и др.Результаты долгосрочного наблюдения за индукционной терапией леналидомидом, бортезомибом и дексаметазоном и поддерживающий подход с учетом риска при впервые диагностированной множественной миеломе. J Clin Oncol (2020) 38: 1928–37. doi: 10.1200 / JCO.19.02515

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Schmidt TM, Barwick BG, Joseph NS, Heffner LT, Hofmeister CC, Bernal L, et al. Увеличение хромосомы 1q связано с ранним прогрессированием у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид, бортезомиб и дексаметазон. Рак крови J (2019) 9: 1–13. doi: 10.1038 / s41408-019-0254-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Грейпп П.Р., Ласт Дж. А., О’Фаллон В. М., Кацманн Дж. А., Витциг Т. Е., Кайл Р. А.. Индекс мечения плазматических клеток и бета 2-микроглобулин предсказывают выживаемость независимо от тимидинкиназы и С-реактивного белка при множественной миеломе [см. Комментарии]. Кровь (1993) 81: 3382–7. doi: 10.1182 / blood.V81.12.3382.bloodjournal81123382

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Ландгрен О., Кайл Р. А., Пфайфер Р. М., Кацманн Дж. А., Капорасо Н. Э., Хейс Р. Б. и др. Моноклональная гаммопатия неопределенного значения (MGUS) неизменно предшествует множественной миеломе: проспективное исследование. Кровь (2009) 113: 5412–7. doi: 10.1182 / blood-2008-12-194241

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Weiss BM, Abadie J, Verma P, Howard RS, Kuehl WM. У большинства пациентов моноклональная гаммопатия предшествует множественной миеломе. Кровь (2009) 113: 5418–22.DOI: 10.1182 / blood-2008-12-195008

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Вальденстром Дж. Исследования состояний, связанных с нарушением образования гамма-глобулина (гаммапатии). Harvey Lect (1960) 56: 211–31.

PubMed Аннотация | Google Scholar

21. Ландгрен О., Гридли Дж., Ингемар Т., Капорасо Н. Э., Голдин Л. Р., Барис Д. и др. Риск моноклональной гаммопатии неопределенного значения (MGUS) и последующей множественной миеломы среди афроамериканцев и белых ветеранов в Соединенных Штатах. Кровь (2006) 107: 904–6. doi: 10.1182 / blood-2005-08-3449

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Ландгрен О., Кайл Р.А., Раджкумар С.В. От болезни-предшественника миеломы до множественной миеломы: новые диагностические концепции и возможности раннего вмешательства. Clin Cancer Res (2011) 17: 1243–52. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-1822

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Кайл Р.А., Терно TM, Раджкумар С.В., Оффорд Дж. Р., Ларсон Д. Р., Плевак М. Ф. и др.Долгосрочное исследование прогноза при моноклональной гаммопатии неустановленной значимости. N Engl J Med (2002) 346: 564–9. doi: 10.1056 / NEJMoa01133202

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Кайл Р.А., Ларсон Д.Р., Терно TM, Диспензиери А., Кумар С., Серхан Дж. Р. и др. Долгосрочное наблюдение за моноклональной гаммопатией неустановленной значимости. N Engl J Med (2018) 378: 241–9o. doi: 10.1056 / NEJMoa1709974

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25.Миллс Дж. Р., Кольхаген М. С., Дасари С., Вандербум П. М., Кайл Р. А., Кацманн Дж. А. и др. Комплексная оценка M-белков с использованием обогащения нанотел в сочетании с масс-спектрометрией MALDI-TOF. Clin Chem (2016) 62: 1334–44. DOI: 10.1373 / Clinchem.2015.253740

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Zojer N, Ludwig H, Fiegl M, Stevenson FK, Sahota SS. Паттерны соматических мутаций в генах VH выявляют пути клональной трансформации от MGUS к множественной миеломе. Кровь (2003) 101: 4137–9. doi: 10.1182 / blood-2002-09-2825

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Barwick BG, Gupta VA, Vertino PM, Boise LH. Клетка происхождения и генетические изменения в патогенезе множественной миеломы. Front Immunol (2019) 10: 1121. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01121

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Коэн А.Д., Радже Н., Фаулер Дж. А., Меззи К., Скотт Э. К., Додапкар М. В..Как тренировать Т-клетки: преодоление иммунной дисфункции при множественной миеломе. Clin Cancer Res (2020) 26: 1541–54. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-2111

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Лакшман А., Раджкумар С.В., Буади Ф.К., Биндер М., Герц М.А., Лейси М.К. и др. Стратификация риска тлеющей множественной миеломы с учетом пересмотренных диагностических критериев IMWG. Рак крови J (2018) 8: 1–10. DOI: 10.1038 / s41408-018-0077-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32.Небен К., Яух А., Хильшер Т., Хилленгасс Дж., Леннерс Н., Секингер А. и др. Прогресс тлеющей миеломы независимо определяется хромосомными аномалиями del (17p), t (4; 14), усилением 1q, гипердиплоидией и опухолевой нагрузкой. J Clin Oncol (2013) 31: 4325–32. doi: 10.1200 / JCO.2012.48.4923

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Сан-Мигель Дж., Матеос М.В., Гонсалес В., Димопулос М.А., Кастритис Э., Хайек Р. и др. Обновленная модель стратификации риска тлеющей множественной миеломы (SMM), включающая пересмотренные диагностические критерии IMWG. J Clin Oncol (2019) 37: 8000–0. doi: 10.1200 / JCO.2019.37.15_suppl.8000

CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Лониал С., Якобус С., Фонсека Р., Вайс М., Кумар С., Орловски Р.З. и др. Рандомизированное испытание леналидомида по сравнению с наблюдением при тлеющей множественной миеломе. J Clin Oncol (2020) 38: 1126–37. doi: 10.1200 / JCO.19.01740

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Цанг Р.В., Кэмпбелл Б.А., Года Дж.С., Келси С.Р., Кирова Ю.М., Парих Р.Р. и др.Лучевая терапия солитарной плазмоцитомы и множественной миеломы: рекомендации Международной группы радиационной онкологии лимфомы. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2018) 101: 794–808. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2018.08.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Varettoni M, Corso A, Pica G, Mangiacavalli S, Pascutto C, Lazzarino M. Заболеваемость, особенности и исход экстрамедуллярной болезни при множественной миеломе: продольное исследование с участием 1003 последовательных пациентов. Энн Онкол (2010) 21: 325–30. doi: 10.1093 / annonc / mdp329

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Бладе Дж., Фернандес де Ларреа Ф., Розинол Л., Сибейра М. Т., Хименес Р., Паулс Р. Плазмацитомы мягких тканей при множественной миеломе: частота, механизмы экстрамедуллярного распространения и подход к лечению. J Clin Oncol (2011) 29: 3805–12. doi: 10.1200 / JCO.2011.34.9290

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40.Фернандес де Ларреа С., Кайл Р.А., Дьюри БГМ, Людвиг Х., Усмани С., Весоле Д.Х. и др. Лейкоз плазматических клеток: согласованное заявление Международной рабочей группы по миеломе о диагностических требованиях, критериях ответа и рекомендациях по лечению. Лейкемия (2013) 27: 780–91. doi: 10.1038 / leu.2012.336

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Бинк К., Хараламбиева Е., Кремер М., Отт Г., Бехам-Шмид К., де Леваль Л. и др. Первичная экстрамедуллярная плазмоцитома: сходство и отличия от множественной миеломы, выявленные межфазной цитогенетикой. Haematologica (2008) 93: 623–6. doi: 10.3324 / haematol.12005

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Бессе Л., Седларикова Л., Гресликова Х., Купска Р., Алмаси М., Пенка М. и др. Цитогенетика у пациентов с множественной миеломой, прогрессирующей в экстрамедуллярную болезнь. Eur J Haematol (2016) 97: 93–100. doi: 10.1111 / ejh.12688

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Доусон М.А., Патил С., Спенсер А.Экстрамедуллярный рецидив множественной миеломы, связанный со сдвигом секреции с интактного иммуноглобулина на легкие цепи. Haematologica (2007) 92: 143–4. doi: 10.3324 / haematol.10297

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Лэнгли Р.Р., Фидлер И.Дж. Пересмотр гипотезы семян и почвы — роль взаимодействий опухоль-строма в метастазировании в различные органы. Int J Cancer J Int Cancer (2011) 128: 2527–35. doi: 10.1002 / ijc.26031

CrossRef Полный текст | Google Scholar

45.Пэджет С. Распределение вторичных новообразований при раке груди. 1889. Раковые метастазы Rev (1989) 8: 98–101.

PubMed Аннотация | Google Scholar

46. Дас Р., Строиг Т., Верма Р., Кодуру С., Хафеманн А., Хопф С. и др. Зависимый от микроокружения рост предопухолевых и злокачественных плазматических клеток у гуманизированных мышей. Nat Med (2016) 22: 1351–7. DOI: 10.1038 / nm.4202

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47.Bergsagel PL, Kuehl WM, Zhan F, Sawyer J, Barlogie B, Shaughnessy J. Нарушение регуляции циклина D: раннее и объединяющее патогенное событие при множественной миеломе. Кровь (2005) 106: 296–303. doi: 10.1182 / blood-2005-01-0034

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Avet.-Loiseau H, Li JY, Facon T, Brigaudeau C, Morineau N, Maloisel F, et al. Высокая частота транслокаций t (11; 14) (q13; q32) и t (4; 14) (p16; q32) у пациентов со злокачественными опухолями плазматических клеток. Cancer Res (1998) 58: 5640–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

50. Shaughnessy J, Gabrea A, Qi Y, Brents L, Zhan F, Tian E, et al. Циклин D3 в 6p21 не регулируется рекуррентными хромосомными транслокациями в локусы иммуноглобулина при множественной миеломе. Кровь (2001) 98. doi: 10.1182 / blood.V98.1.217

CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Хёрт Э.М., Вистнер А., Розенвальд А., Шаффер А.Л., Кампо Э., Гроган Т. и др. Избыточная экспрессия c-maf является частым онкогенным явлением при множественной миеломе, которое способствует пролиферации и патологическим взаимодействиям со стромой костного мозга. Cancer Cell (2004) 5: 191–9. DOI: 10.1016 / S1535-6108 (04) 00019-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Уокер Б.А., Леоне П.Е., Кьеккио Л., Диккенс Нью-Джерси, Дженнер М.В. и др. Сборник нарушений числа хромосомных копий, связанных с миеломой, и их прогностическое значение. Кровь (2010) 116: e56–65. doi: 10.1182 / blood-2010-04-279596

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Chiecchio L, Dagrada GP, Ibrahim AH, Cabanas ED, Protheroe RKM, Stockley DM, et al.Время приобретения делеции 13 при дискразиях плазматических клеток зависит от генетического контекста. Haematologica (2009) 94: 1708–13. doi: 10.3324 / haematol.2009.011064

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Бинер М., Раджкумар С.В., Кеттерлинг Р.П., Грейпп П.Т., Диспензиери А., Лейси М.К. и др. Прогностические значения аномалий хромосомы 13 и наличия множественных цитогенетических аномалий высокого риска при впервые диагностированной множественной миеломе. Рак крови J (2017) 7: e600. doi: 10.1038 / bcj.2017.83

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Chesi M, Stein CK, Garbitt VM, Sharik ME, Asmann YW, Bergsagel M, et al. Моносомная потеря MIR15A / MIR16-1 является драйвером пролиферации множественной миеломы и прогрессирования заболевания. Рак крови Discov (2020) 1: 1–14. doi: 10.1158 / 0008-5472.BCD-19-0068

CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Нобуёси М., Кавано М., Танака Х., Исикава Х., Танабэ О, Ивато К. и др.Повышенная экспрессия гена C-Myc может быть связана с агрессивной трансформацией клеток миеломы человека. Br J Haematol (1991) 77: 523–8. doi: 10.1111 / j.1365-2141.1991.tb08620.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Avet-Loiseau H, Gerson F, Magrangeas F, Minvielle S, Harousseau JL, Bataille R, et al. Перестройки онкогена c-myc присутствуют в 15% первичных опухолей множественной миеломы человека. Кровь (2001) 98: 3082–6.doi: 10.1182 / blood.V98.10.3082

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Barwick BG, Neri P, Bahlis NJ, Nooka AK, Dhodapkar MV, Jaye DL, et al. Лямбда-транслокации иммуноглобулина множественной миеломы предвещают плохой прогноз. Нац Коммун (2019) 10: 1911. doi: 10.1038 / s41467-019-09555-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Лю П., Леонг Т., Куам Л., Билладо Д., Кей Н. Э., Грейпп П. и др. Активация мутаций N- и K-ras при множественной миеломе показывает различные клинические ассоциации: анализ исследования фазы III Восточной кооперативной онкологической группы. Кровь (1996) 88: 2699–706. doi: 10.1182 / blood.V88.7.2699.bloodjournal8872699

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Lin Y-HT, Way GP, Barwick BG, Mariano MC, Marcoulis M, Ferguson ID, et al. Интегрированные фосфопротеомические и транскрипционные классификаторы выявляют динамику скрытой передачи сигналов RAS при множественной миеломе. Blood Adv (2019) 3: 3214–27. doi: 10.1182 / bloodadvances.201

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61.Чези М., Бренц Л.А., Эли С.А., Байс С., Роббиани Д.Ф., Месри Е.А. и др. Активированный рецептор фактора роста фибробластов 3 представляет собой онкоген, который способствует прогрессированию опухоли при множественной миеломе. Кровь (2001) 97: 729–36. doi: 10.1182 / blood.V97.3.729

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Андрулис М., Леннерс Н., Каппер Д., Пензель Р., Хейнинг С., Хуэллайн Дж. И др. Ориентация на мутацию BRAF V600E при множественной миеломе. Рак Discov (2013) 3: 862–9.doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-13-0014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Maura F, Rustad EH, Yellapantula V, Luksza M, Hoyos D, Maclachlan KH, et al. Роль AID во временном паттерне приобретения драйверных мутаций при множественной миеломе. Лейкемия (2020) 34: 1476–80. doi: 10.1038 / s41375-019-0689-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Koduru S, Wong E, Strowig T., Sundaram R, Zhang L, Strout MP, et al.Опосредованная дендритными клетками активация цитидиндезаминазы (AID) -зависимая индукция геномной нестабильности в миеломе человека. Кровь (2012) 119: 2302–9. doi: 10.1182 / blood-2011-08-376236

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Меню E, Асосинг К., Индраколо С., Де Рив Х, Ван Рит I, Ван Валкенборх Э. и др. Участие фактора 1альфа, происходящего из стромы, в самонаведение и прогрессирование множественной миеломы в модели 5TMM. Haematologica (2006) 91: 605–12.doi: 10.3324 /% 25x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Damiano JS, Cress AE, Hazlehurst LA, Shtil AA, Dalton WS. Устойчивость к лекарственным средствам, опосредованная клеточной адгезией (CAM-DR): роль интегринов и устойчивость к апоптозу в клеточных линиях миеломы человека. Кровь (1999) 93: 1658–67. doi: 10.1182 / blood.V93.5.1658

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Damiano JS. И Далтон В.С. Интегрин-опосредованная лекарственная устойчивость при множественной миеломе. Лимфома лейка (2000) 38: 1658–67. doi: 10.3109 / 104281

CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Neri P, Ren L, Azab AK, Brentnall M, Gratton K, Klimowicz AC, et al. Интегрин β7-опосредованная регуляция адгезии, миграции и инвазии клеток множественной миеломы. Кровь (2011) 117: 6202–13. doi: 10.1182 / blood-2010-06-292243

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Ландовски TH, Olashaw NE, Agrawal D, Dalton WS.Устойчивость к лекарственным средствам, опосредованная клеточной адгезией (CAM-DR), связана с активацией NF-каппа B (RelB / p50) в клетках миеломы. Онкоген (2003) 22: 2417–21. doi: 10.1038 / sj.onc.1206315

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Hosen N, Matsunaga Y, Hasegawa K, Matsuno H, Nakamura Y, Makita M, et al. Активированная конформация интегрина β 7 представляет собой новую мишень, специфичную для множественной миеломы, для терапии CAR Т-клетками. Nat Med (2017) 23: 1436–43.DOI: 10,1038 / нм.4431

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Riet IV, Waele MD, Remels L, Lacor P, Schots R, Camp BV, et al. Экспрессия молекул цитоадгезии (CD56, CD54, CD18 и CD29) плазматическими клетками миеломы. Br J Haematol (1991) 79: 421–7. doi: 10.1111 / j.1365-2141.1991.tb08050.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Хидешима Т., Мициадес К., Тонон Дж., Ричардсон П.Г., Андерсон К.С. Понимание патогенеза множественной миеломы в костном мозге для определения новых терапевтических целей. Nat Rev Cancer (2007) 7: 585–98. doi: 10.1038 / nrc2189

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Сандерсон Р.Д., Тернбулл Дж. Э., Галлахер Дж. Т., Лендер А. Д.. Тонкая структура гепарансульфата регулирует функцию синдекана-1 и поведение клеток. J Biol Chem (1994) 269: 13100-6. DOI: 10.1016 / S0021-9258 (17) 36804-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Reijmers RM, Groen RWJ, Rozemuller H, Kuil A, de Haan-Kramer A, Csikos T, et al.Ориентация на EXT1 показывает решающую роль гепарансульфата в росте множественной миеломы. Кровь (2010) 115: 601–4. doi: 10.1182 / blood-2009-02-204396

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Леви-Адам Ф., Фелд С., Сасс-Тоби Э., Влодавски И., Илан Н. Гепараназа способствует адгезии и распространению клеток за счет кластеризации протеогликанов гепарансульфата на клеточной поверхности. PLoS One (2008) 3: e2319. doi: 10.1371 / journal.pone.0002319

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78.Ян И, Маклеод В., Мяо М.К., Тэус А., Чжан Ф., Шонесси Д.Д. и др. Гепараназа усиливает выделение синдекана-1: новый механизм стимуляции роста опухоли и метастазирования. J Biol Chem (2007) 282: 13326–33. doi: 10.1074 / jbc.M611259200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Ян Й., Яккобой С., Лю В., Лэнгфорд Дж. К., Памфри С. Ю., Теус А. и др. Растворимый синдекан-1 способствует росту миеломных опухолей in vivo. Кровь (2002) 100: 610–7.doi: 10.1182 / blood.V100.2.610

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Ахсманн EJ, Lokhorst HM, Dekker AW, Bloem AC. Экспрессия антигена-1, связанная с функцией лимфоцитов, на плазматических клетках коррелирует с ростом опухоли при множественной миеломе. Кровь (1992) 79: 2068–75. doi: 10.1182 / blood.V79.8.2068.bloodjournal7982068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Асосинг К., Ванкерхове В., Ван Рит I, Ван Кэмп Б., Вандеркеркен К.Селективный рост in vivo ассоциированных с функцией лимфоцитов антиген-1-позитивных клеток миеломы мыши. Участие ассоциированной с функцией антиген-1-опосредованной гомотипической межклеточной адгезии. Exp Hematol (2003) 31: 48–55. DOI: 10.1016 / S0301-472X (02) 00970-0

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Линсли П.С., Брэди В., Гросмэр Л., Аруффо А., Дамле Н.К., Ледбеттер Дж. Связывание антигена активации В-клеток B7 с CD28 костимулирует пролиферацию Т-клеток и накопление мРНК интерлейкина 2. J Exp Med (1991) 173: 721–30. doi: 10.1084 / jem.173.3.721

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Bahlis NJ, King AM, Kolonias D, Carlson LM, Liu HY, Hussein MA, et al. CD28-опосредованная регуляция пролиферации и выживаемости клеток множественной миеломы. Кровь (2007) 109: 5002–10. doi: 10.1182 / blood-2006-03-012542

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Розански Ч., Аренс Р., Карлсон Л. М., Наир Дж. Р., Бойсе Л. Х., Чанан-Хан А. А. и др.Устойчивые ответы антител зависят от функции CD28 в плазматических клетках, резидентных в костном мозге. J Exp Med (2011) 208: 1435–46. doi: 10.1084 / jem.20110040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Розански Ч., Атли А., Карлсон Л. М., Фаррен М. Р., Мюррей М., Рассел Л. М. и др. CD28 способствует выживанию плазматических клеток, устойчивым ответам антител и усилению регуляции BLIMP-1 через свой дистальный мотив пролина PYAP. J Immunol Baltim Md 1950 (2015) 194: 4717–28.doi: 10.4049 / jimmunol.1402260

CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Мюррей М.Э., Гавил С.М., Наир Дж. Р., Курелла С., Карлсон Л. М., Буак Д. и др. CD28-опосредованная передача сигналов, способствующих выживанию, индуцирует химиотерапевтическую резистентность при множественной миеломе. Кровь (2014) 123: 3770–9. doi: 10.1182 / blood-2013-10-530964

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Хидешима Т., Накамура Н., Чаухан Д., Андерсон К.С.. Биологические последствия индуцированной интерлейкином-6 передачи сигналов PI3-K / Akt при множественной миеломе. Онкоген (2001) 20: 5991–6000. doi: 10.1038 / sj.onc.1204833

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Чаухан Д., Учияма Х., Акбарали Ю., Урасима М., Ямамото, Либерманн Т.А. и др. Экспрессия интерлейкина-6, индуцированная адгезией множественных миеломных клеток, в стромальных клетках костного мозга включает активацию NF-каппа B. Blood (1996) 87: 1104-12. doi: 10.1182 / blood.V87.3.1104.bloodjournal8731104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92.Uchiyama H, Barut BA, Mohrbacher AF, Chauhan D, Anderson KC. Адгезия клеточных линий, происходящих от миеломы человека, к стромальным клеткам костного мозга стимулирует секрецию интерлейкина-6. Кровь (1993) 82: 3712–20. doi: 10.1182 / blood.V82.12.3712.bloodjournal82123712

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Гупта В.А., Матулис С.М., Конаге-Поу Дж. Э., Нука А. К., Кауфман Дж. Л., Лониал С. и др. Сигналы, полученные из микросреды костного мозга, вызывают зависимость Mcl-1 при множественной миеломе. Кровь (2017) 129: 1969–79. doi: 10.1182 / blood-2016-10-745059

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Moreaux J, Legouffe E, Jourdan E, Quittet P, Reme T., Lugagne C, et al. BAFF и APRIL защищают клетки миеломы от апоптоза, вызванного депривацией интерлейкина 6 и дексаметазона. Кровь (2004) 103: 3148–57. doi: 10.1182 / blood-2003-06-1984

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Schneider P, MacKay F, Steiner V, Hofman K, Bodmer JL, Holler N, et al.BAFF, новый лиганд семейства факторов некроза опухолей, стимулирует рост В-клеток. J Exp Med (1999) 189: 1747–56. doi: 10.1084 / jem.189.11.1747

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Новак А.Дж., Дарси Дж. Р., Арендт Б. К., Хардер Б., Хендерсон К., Киндсфогель В. и др. Экспрессия BCMA, TACI и BAFF-R при множественной миеломе: механизм роста и выживания. Кровь (2004) 103: 689–94. doi: 10.1182 / blood-2003-06-2043

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar