Копенгагенский синдром: Копенгагенская декларация о социальном развитии — Декларации — Декларации, конвенции, соглашения и другие правовые материалы

Копенгагенская декларация о социальном развитии — Декларации — Декларации, конвенции, соглашения и другие правовые материалы

Копенгагенская декларация о социальном развитии

Принята Всемирной встречей на высшем уровне в интересах социального развития, Копенгаген, 6–12 марта 1995 года

1. Впервые в истории по приглашению Организации Объединенных Наций мы собрались как главы государств и правительств для того, чтобы признать значение социального развития и благосостояния людей и выдвинуть эти цели на первый план как в нынешнем столетии, так и в XXI веке.

2. Мы признаем, что люди планеты разными способами заявляют о насущной необходимости решения глубоких социальных проблем, особенно проблем нищеты, безработицы и социальной изоляции, затрагивающих каждую страну. Наша задача состоит в том, чтобы устранить не только их коренные и структурные причины, но и их тревожные последствия для того, чтобы жизнь людей стала менее неопределенной и более безопасной.

3. Мы признаем, что наши общества должны более эффективно реагировать на материальные и духовные потребности отдельных лиц, их семей и общин, в которых они живут, во всех концах наших многообразных стран и регионов. При этом мы должны исходить не только из насущной необходимости, но и из устойчивой и непоколебимой приверженности этой цели в предстоящие годы.

4. Мы убеждены в том, что демократия и транспарентное и гласное руководство и управление во всех секторах общества являются необходимыми основами для обеспечения социального и ориентированного на человека устойчивого развития.

5. Мы разделяем убежденность в том, что социальное развитие и социальная справедливость необходимы для обеспечения и поддержания мира и безопасности внутри наших стран и в отношениях между ними. В свою очередь, социальное развитие и социальная справедливость не могут быть достигнуты в отсутствие мира и безопасности или в условиях отсутствия уважения всех прав человека и основных свобод. Эта важнейшая взаимозависимость была признана 50 лет назад в Уставе Организации Объединенных Наций и с тех пор еще более усилилась.

6. Мы глубоко убеждены в том, что экономическое развитие, социальное развитие и охрана окружающей среды являются взаимозависимыми и взаимоподкрепляющими компонентами устойчивого развития, что составляет основу наших усилий по обеспечению более высокого качества жизни всех людей. Справедливое социальное развитие, признающее необходимость обеспечения возможностей устойчивого использования экологических ресурсов беднотой, является необходимым условием для устойчивого развития. Мы признаем также, что широкомасштабный и устойчивый экономический рост в контексте устойчивого развития является необходимым условием для обеспечения социального развития и социальной справедливости.

7. Поэтому мы признаем, что социальное развитие имеет важнейшее значение для удовлетворения нужд и чаяний людей во всем мире и для выполнения обязанностей правительств и всех секторов гражданского общества. Мы подтверждаем, что и в экономическом, и в социальном смысле наиболее продуктивными являются та политика и те капиталовложения, которые позволяют людям в максимальной степени реализовать свой потенциал, ресурсы и возможности. Мы признаем, что обеспечить устойчивый характер социального и экономического развития невозможно без всестороннего участия женщин и что равенство и равноправие между мужчинами и женщинами являются приоритетной задачей международного сообщества и как таковые должны быть поставлены в центр экономического и социального развития.

8. Мы признаем, что забота о людях занимает центральное место в усилиях по обеспечению устойчивого развития и что они имеют право на здоровую и плодотворную жизнь в гармонии с природой.

9. Мы собрались здесь для того, чтобы от нашего имени, от имени наших правительств и наших стран взять на себя обязательство активизировать социальное развитие во всем мире, с тем чтобы все мужчины и женщины, особенно проживающие в условиях нищеты, могли осуществлять свои права, использовать ресурсы и участвовать в выполнении обязанностей, которые позволили бы им жить полноценной жизнью и способствовать благосостоянию своих семей, своих общин и всего человечества. Поддержка этих усилий и содействие им должны быть главными целями международного сообщества, особенно применительно к тем, кто страдает от нищеты, безработицы и социальной изоляции.

10. Мы принимаем это торжественное обязательство в канун пятидесятой годовщины Организации Объединенных Наций, будучи преисполнены решимости воспользоваться предоставившимися благодаря окончанию «холодной войны» уникальными возможностями, с тем чтобы содействовать социальному развитию и социальной справедливости. Мы вновь подтверждаем принципы Устава Организации Объединенных Наций и договоренности, достигнутые на соответствующих международных конференциях, в том числе на Всемирной встрече на высшем уровне в интересах детей, состоявшейся в Нью-Йорке в 1990 году

1; Конференции Организации Объединенных Наций по окружающей среде и развитию, состоявшейся в Рио-де-Жанейро в 1992 году²; Всемирной конференции по правам человека, состоявшейся в Вене в 1993 году³; Глобальной конференции по устойчивому развитию малых островных развивающихся государств, состоявшейся в Бриджтауне, Барбадос, в 1994 году

4; и Международной конференции по народонаселению и развитию, проведенной в Каире в 1994 году⁵, и руководствуемся этими принципами и договоренностями. С помощью этой Встречи на высшем уровне мы вновь заявляем о приверженности социальному развитию в каждой из наших стран и открываем новую эру международного сотрудничества между правительствами и народами, основанную на духе партнерства, при котором нуждам, правам и чаяниям людей уделялось бы главное внимание в наших решениях и совместных действиях.

11. Мы собрались здесь в Копенгагене на встречу надежды, приверженности и действий. Мы собрались с полным пониманием сложности стоящих перед нами задач, но с верой в то, что значительный прогресс может, должен быть и будет достигнут.

12. Мы заявляем о своей приверженности делу осуществления этой Декларации и Программы действий в целях активизации социального развития и обеспечения благосостояния всех людей во всем мире в нынешнем столетии и в XXI веке. Мы обращаемся ко всем людям во всех странах, представляющим все слои общества, а также к международному сообществу с призывом присоединиться к нам в нашем общем деле.

A. Нынешнее социальное положение и причины созыва Встречи на высшем уровне

13. Мы наблюдаем повсюду в странах мира рост благосостояния одних, который, к сожалению, сопровождается ростом масштабов ужасающей нищеты других. Это вопиющее противоречие неприемлемо и должно быть в срочном порядке устранено.

14. Глобализация, являющаяся следствием роста мобильности людей, совершенствования средств связи, значительного расширения торговли и потоков капитала и технического прогресса, открывает новые возможности для устойчивого экономического роста и развития мировой экономики, особенно в развивающихся странах. Кроме того, глобализация позволяет странам обмениваться опытом и учиться друг у друга, извлекая уроки из достижений и трудностей, а также способствует взаимному обогащению идеалов, культурных ценностей и стремлений. В то же время быстрые процессы перемен и перестройки сопровождались ростом нищеты, безработицы и социальной дезинтеграции. Угрозы благосостоянию человека, такие, как экологический риск, также стали носить всеобщий характер. Кроме того, глобальная трансформация мировой экономики в корне меняет параметры социального развития во всех странах. Задача состоит в управлении этими процессами и устранении угроз, с тем чтобы повысить отдачу от этих процессов и смягчить их негативные последствия для людей.

15. Достигнут прогресс в ряде областей социально-экономического развития:

a) за последние 50 лет общее богатство стран увеличилось в семь раз, а объем международной торговли возрос еще более существенно;

b) в большинстве стран продолжительность жизни, уровень грамотности и охват начальным образованием, а также доступ к первичному медико-санитарному обслуживанию, включая планирование семьи, увеличились, а средний показатель младенческой смертности снизился, в том числе в развивающихся странах;

c) демократический плюрализм, демократические институты и основные гражданские свободы получили дальнейшее развитие. Усилия по деколонизации позволили добиться существенного прогресса, при этом историческим достижением была ликвидация апартеида.

16. Тем не менее мы признаем, что слишком много людей, особенно женщин и детей, испытывают трудности и лишения. Нищета, безработица и социальная дезинтеграция слишком часто ведут к изоляции, маргинализации и насилию. Многие люди, в частности уязвимые группы населения, все больше теряют уверенность в своем будущем и в будущем своих детей:

a) во многих странах, как развитых, так и развивающихся, увеличился разрыв между богатыми и бедными. Кроме того, несмотря на высокие темпы роста в некоторых развивающихся странах, увеличился разрыв между развитыми и многими развивающимися странами, что особенно заметно в случае наименее развитых стран;

b) более 1 миллиарда человек в различных странах мира живут в условиях крайней нищеты, а бoльшая часть из них ежедневно голодает. Значительная часть населения, в большинстве своем женщины, имеет весьма ограниченный доступ к доходам, ресурсам, образованию, здравоохранению или питанию, особенно в Африке и наименее развитых странах;

c) серьезные социальные проблемы различного характера и размаха имеются также в странах с переходной экономикой и в странах, осуществляющих коренные политические, экономические и социальные преобразования;

d) основной причиной продолжающегося ухудшения состояния окружающей среды во всем мире является нерациональная структура потребления и производства, особенно в промышленно развитых странах, что усугубляет проблему нищеты и существующие диспропорции и является предметом серьезной обеспокоенности;

e) продолжающийся рост численности населения мира, его структура и размещение и его взаимосвязь с нищетой, социальным неравенством и неравенством между мужчинами и женщинами являются серьезным испытанием способности правительств, отдельных лиц, социальных институтов и природной среды приспосабливаться к новым условиям;

f) более 120 миллионов человек в разных странах мира официально являются безработными, а многие другие заняты неполностью. Слишком много молодых людей, в том числе имеющих формальное образование, питают мало надежд на то, что смогут найти производительную работу;

g) среди населения, живущего в условиях абсолютной нищеты, доля женщин превышает долю мужчин, и этот разрыв продолжает увеличиваться, что имеет серьезные последствия для женщин и их детей. На женщин ложится несоразмерно большое бремя проблем, связанных с преодолением последствий нищеты, социальной дезинтеграции, безработицы, ухудшения состояния окружающей среды и войн;

h) одним из наиболее многочисленных меньшинств в мире, к которому относится каждый десятый житель планеты, являются инвалиды, которые слишком часто вынуждены жить в условиях нищеты, безработицы и социальной изоляции. Кроме того, во всех странах люди пожилого возраста могут быть особенно уязвимы в плане социальной изоляции, нищеты и маргинализации;

i) миллионы людей во всем мире являются беженцами или лицами, перемещенными внутри страны. Трагические социальные последствия оказывают существенное воздействие на социальную стабильность и развитие в их собственных странах, принимающих странах и соответствующих регионах.

17. Хотя эти проблемы носят глобальный характер и затрагивают все страны, мы прямо признаем, что в большинстве развивающихся стран, и в частности в Африке и наименее развитых странах, сложилось критическое положение, которое требует особого внимания и действий. Мы также признаем, что страны, где осуществляются коренные политические, экономические и социальные преобразования, включая страны, в которых происходит процесс укрепления мира и демократии, нуждаются в поддержке со стороны международного сообщества.

18. Страны с переходной экономикой, которые тоже осуществляют коренные политические, экономические и социальные преобразования, также нуждаются в поддержке со стороны международного сообщества.

19. Другие страны, осуществляющие коренные политические, экономические и социальные преобразования, также нуждаются в поддержке со стороны международного сообщества.

20. Осуществление задач и целей социального развития требует непрерывных усилий, направленных на сокращение и устранение основных источников социальных бед и нестабильности в семье и обществе. Мы принимаем обязательство уделять особое и первостепенное внимание борьбе с такими мировыми проблемами, которые представляют серьезную угрозу здоровью, благополучию, миру, безопасности и благосостоянию наших народов. К этим проблемам относятся xронический голод и недоедание, проблемы незаконного оборота наркотических средств, организованная преступность, коррупция, иностранная оккупация, вооруженные конфликты, незаконная торговля оружием, терроризм, нетерпимость, разжигание расовой, этнической, религиозной и иной ненависти, ксенофобия и эндемические, инфекционные и хронические заболевания. С этой целью необходимо укреплять координацию и сотрудничество на национальном уровне, и особенно региональном и международном уровнях.

21. В этом контексте должны быть приняты меры к устранению негативных последствий для процесса развития, порождаемых чрезмерными военными расходами, торговлей оружием и капиталовложениями в производство и приобретение оружия.

22. Инфекционные заболевания представляют серьезную медицинскую проблему во всех странах и являются одной из главных причин смертности в мире; во многих случаях заболеваемость ими возрастает. Эти заболевания препятствуют социальному развитию и часто являются причиной нищеты и социальной изоляции. Профилактика, лечение и недопущение распространения этих заболеваний — от туберкулеза и малярии до вируса иммунодефицита человека/синдрома приобретенного иммунодефицита (ВИЧ/СПИД) — должны рассматриваться как самые неотложные задачи.

23. Мы можем сохранить доверие людей планеты только в том случае, если сделаем задачу удовлетворения их потребностей нашей первоочередной задачей. Мы знаем, что нищета, отсутствие производительной занятости и социальная дезинтеграция оскорбительны для человеческого достоинства. Мы знаем также, что они усиливают негативные тенденции, приводят к растрачиванию людских ресурсов и служат проявлением неэффективности функционирования рынков, экономических и общественных институтов и процессов.

24. Наша задача заключается в том, чтобы заложить основу для социального развития с упором на интересы человека, которой мы могли бы руководствоваться в нашей деятельности в настоящем и будущем, создать новую культуру сотрудничества и партнерства и удовлетворить насущные потребности тех, кто находится в самом бедственном положении. Мы преисполнены решимости выполнить эту задачу и содействовать обеспечению социального развития во всем мире.

B. Принципы и цели

25. Мы, главы государств и правительств, привержены подходу к вопросам социального развития с политической, экономической, этической и духовной точек зрения на основе принципов челoвеческого достоинства, прав человека, равенства, уважения, мира, демократии, взаимной ответственности и сотрудничества и полного уважения различных религиозных и этических ценностей и культурных традиций людей. В связи с этим в рамках национальной, региональной и международной политики и действий мы будем придавать первостепенное значение содействию социальному прогрессу, справедливости и улучшению условий жизни людей на основе вовлечения всех в этот процесс.

26. С этой целью создадим основу для действий, которая позволит:

a) выдвинуть в процессе развития на передний план интересы людей и сориентировать экономику на более эффективное удовлетворение потребностей человека;

b) исполнить наш долг перед нынешним и грядущими поколениями за счет справедливого учета интересов поколений, сохранения целостности окружающей среды и обеспечения устойчивого пpиродопользования;

c) признать, что хотя социальное развитие — это дело каждой страны, однако добиться успеха в этом деле невозможно без коллективной приверженности достижению поставленной цели и усилий международного сообщества;

d) интегрировать экономическую, культурную и социальную политику, с тем чтобы придать им взаимоподкрепляющий характер, и признать взаимозависимость государственной и частной сфер деятельности;

e) признать проведение обоснованной экономической политики, имеющей под собой широкую основу, необходимым условием достижения устойчивого социального развития;

f) содействовать торжеству демократии, человеческого достоинства, социальной справедливости и солидарности на национальном, региональном и международном уровнях; обеспечивать терпимость, отказ от насилия, плюрализм и недискриминацию при полном уважении национального многообразия и различий между странами;

g) содействовать более справедливому распределению дохода и более широкому доступу к ресурсам на основе справедливости и равенства возможностей для всех;

h) признать, что семья является основной ячейкой общества и играет ключевую роль в социальном развитии и как таковая должна быть укреплена с учетом прав, возможностей и обязанностей ее членов. В различных культурных, политических и социальных системах семья существует в различных формах. Она имеет право на всестороннюю защиту и поддержку;

i) обеспечить, чтобы находящиеся в неблагоприятном положении и уязвимые лица и группы вовлекались в социальное развитие и чтобы общество признавало и реагировало на последствия инвалидности путем гарантии юридических прав личности и создания благоприятных физических и социальных условий;

j) содействовать всеобщему уважению, соблюдению и защите всех прав человека и основных свобод всех людей, включая право на развитие; содействовать эффективному осуществлению прав и выполнению обязанностей на всех уровнях общества; поощрять равноправие и равенство возможностей мужчин и женщин; защищать права детей и молодежи; и содействовать укреплению социальной интеграции и гражданского общества;

k) подтвердить право на самоопределение всех народов, в частности народов, находящихся под колониальным или иными формами иностранного господства или иностранной оккупацией, а также важность эффективного осуществления этого права, как это провозглашено, в частности, в Венской декларации и Программе действий³, принятых на Всемирной конференции по правам человека;

l) оказывать поддержку обеспечению прогресса и безопасности людей и общин таким образом, чтобы каждый член общества, мужчина или женщина, мог удовлетворить свои основные человеческие потребности и осуществить свое право на уважение личного достоинства, безопасность и реализацию творческих способностей;

m) признать и поддерживать коренные народы в их усилиях по экономическому и социальному развитию при полном уважении их самобытности, традиций, форм социальной организации и культурных ценностей;

n) подчеркнуть важное значение гласности и подотчетности в управлении и руководстве всеми государственными, частными, национальными и международными учреждениями;

o) признать, что предоставление людям, особенно женщинам, возможности развить их способности является основной целью развития и его главным ресурсом. Обеспечение такой возможности требует всестороннего участия людей в разработке, осуществлении и оценке решений, определяющих функционирование и благополучие наших обществ;

p) утверждать универсальность социального развития и разработать новый и более эффективный подход к социальному развитию, с тем чтобы придать новый импульс международному сотрудничеству и партнерству;

q) обеспечить более благоприятные условия для престарелых в плане улучшения условий жизни;

r) признать, что новые информационные технологии и новые подходы к доступу и использованию технологий людьми, живущими в нищете, могут помочь достижению целей социального развития; и, следовательно, признать необходимость содействия доступу к таким технологиям;

s) укреплять политику и программы, которые повышают, обеспечивают и расширяют участие женщин во всех сферах политической, экономической, социальной и культурной жизни в качестве равноправных партнеров и расширяют их доступ ко всем ресурсам, необходимым для полного осуществления их основных прав;

t) создать политические, правовые, материальные и социальные условия, которые обеспечивают возможность добровольной репатриации беженцев в условиях безопасности и уважения их достоинства в свои страны происхождения и добровольного и безопасного возвращения лиц, перемещенных внутри страны, в свои родные дома и их беспрепятственной реинтеграции в жизнь общества;

u) подчеркнуть важность возвращения всех военнопленных, пропавших без вести и заложников в свои семьи в соответствии с положениями международных конвенций в целях обеспечения полного социального развития.

27. Мы признаем главную ответственность государств за достижение этих целей. Мы признаем также, что государства не могут достичь их в одиночку. Международное сообщество, Организация Объединенных Наций, многосторонние финансовые учреждения, все региональные организации и местные власти и все субъекты гражданского общества должны внести свою лепту в усилия и ресурсы с целью уменьшить неравенство между людьми и сократить разрыв между развитыми и развивающимися странами в рамках глобальных усилий по уменьшению социальной напряженности и повысить социальную и экономическую стабильность и безопасность. Радикальные политические, социальные и экономические преобразования в странах с экономикой переходного периода сопровождаются ухудшением их экономического и социального положения. Мы обращаемся ко всем людям с призывом конкретными делами в своих областях деятельности и принятием на себя конкретной гражданской ответственности подтвердить свою личную приверженность делу улучшения условий жизни людей.

С. Обязательства

28. Наша инициатива по развертыванию глобальной кампании в интересах социального развития и практические рекомендации, содержащиеся в Программе действий, принимаются в духе консенсуса и международного сотрудничества, в полном соответствии с целями и принципами Устава Организации Объединенных Наций, с признанием того, что разработка и осуществление стратегий, политики, программ и мер в интересах социального развития — это дело каждой страны и что при этом должны учитываться экономические, социальные и экологические различия в условиях в каждой стране, при полном уважении различных религиозных и этических ценностей, культурного наследия и мировоззренческих убеждений ее народа, а также с соблюдением всех прав человека и основных свобод. В этой связи важным условием полного осуществления программ и действий в целях социального развития является международное сотрудничество.

29. На основе нашего общего стремления к социальному развитию, направленному на обеспечение социальной справедливости, солидарности, гармонии и равенства внутри стран и между ними, при полном уважении национального суверенитета и территориальной целостности, а также целей в области политики, приоритетов развития и религиозного и культурного многообразия и полного уважения всех прав человека и основных свобод мы объявляем о начале глобальной кампании за социальный прогресс и развитие с воплощением в следующих обязательствах:

Обязательство 1

Мы обязуемся создать такие экономические, политические, социальные, культурные и правовые условия, которые будут благоприятствовать социальному развитию людей.

С этой целью на национальном уровне мы:

a) создадим в соответствии с нашими конституциями, законами и процедурами и согласно международному праву и обязательствам стабильную правовую основу, которая предусматривает и поощряет равенство и справедливость для мужчин и женщин, полное уважение всех прав человека и основных свобод и верховенство права, доступ к правосудию, ликвидацию всех форм дискриминации, гласность и подотчетность в управлении и руководстве и развитие партнерства со свободными и представительными организациями гражданского общества;

b) создать благоприятные экономические условия, направленные на содействие обеспечению более справедливого доступа к получению доходов, ресурсам и социальным услугам;

c) будем расширять, в случае необходимости, формы и возможности участия людей в разработке и осуществлении социальной и экономической политики и программ путем децентрализации, гласного управления государственными институтами и укрепления потенциала и возможностей гражданского общества и местных общин создавать свои собственные организации, мобилизовывать ресурсы и развивать деятельность;

d) будем укреплять мир, содействуя терпимости, отказу от насилия и уважению многообразия, а также путем урегулирования споров мирными средствами;

e) будем способствовать функционированию динамичных, открытых, свободных рынков, признавая при этом необходимость вмешательства в функционирование рынков в такой степени, в какой это необходимо для того, чтобы предотвращать сбои или противодействовать им, поощрять стабильность и долгосрочные капиталовложения, обеспечивать справедливую конкуренцию и соблюдение этических норм поведения, а также согласовывать политику в области экономического и социального развития, включая разработку и претворение в жизнь надлежащих программ, позволяющих и дающих возможность людям, живущим в нищете и находящимся в неблагоприятном положении, особенно женщинам, принимать всестороннее и продуктивное участие в экономической деятельности и жизни общества;

f) будем подтверждать, поощрять и стремиться к обеспечению реализации прав, закрепленных в соответствующих международных документах и декларациях, таких, как Всеобщая декларация прав человека⁶, Пакт об экономических, социальных и культурных правах⁷ и Декларация о праве на развитие⁸, включая права, касающиеся образования, продовольствия, жилья, занятости, здравоохранения и информации, в частности в целях оказания помощи людям, живущим в нищете;

g) создадим все условия, чтобы обеспечить возможность для добровольной репатриации беженцев в условиях безопасности и уважения их достоинства в свои страны происхождения и добровольного и безопасного возвращения лиц, перемещенных внутри страны, в свои дома и их беспрепятственной реинтеграции в жизнь общества.

На международном уровне мы:

h) будем способствовать поддержанию международного мира и безопасности и предпринимать и поддерживать все усилия в целях урегулирования международных споров мирными средствами в соответствии с Уставом Организации Объединенных Наций;

i) будем укреплять международное сотрудничество в целях обеспечения социального развития;

j) будем поощрять и претворять в жизнь политику, направленную на создание благоприятной внешнеэкономической обстановки, в частности путем сотрудничества в разработке и осуществлении макроэкономической политики, либерализации торговли, мобилизации и/или предоставления новых и дополнительных финансовых ресурсов, которые являются одновременно адекватными и предсказуемыми и которые мобилизуются таким образом, чтобы обеспечить максимальный объем подобных ресурсов в целях устойчивого развития, с использованием всех имеющихся источников и механизмов финансирования, укрепления финансовой стабильности и обеспечения более справедливого доступа развивающихся стран к глобальным рынкам, производственным капиталовложениям и технологиям и соответствующим знаниям при должном учете потребностей стран с переходной экономикой;

k) будем стремиться к тому, чтобы международные соглашения, касающиеся торговли, инвестиций, технологии, задолженности и официальной помощи в целях развития (ОПР), осуществлялись таким образом, чтобы это соответствовало интересам социального развития;

l) будем поддерживать, в частности посредством технического и финансового сотрудничества, усилия развивающихся стран по обеспечению быстрого устойчивого развития на широкой основе. Повышенное внимание следует уделять особым потребностям малых островных и не имеющих выхода к морю развивающихся стран и наименее развитых стран;

m) будем поддерживать путем надлежащего международного сотрудничества усилия стран с переходной экономикой по быстрому обеспечению устойчивого развития на широкой основе;

n) будем подтверждать и поощрять все права человека, которые носят универсальный, неразделимый, взаимозависимый и взаимосвязанный характер, в том числе право на развитие в качестве универсального и неотъемлемого права и неотъемлемой составной части основных прав человека, а также стремиться к обеспечению уважения, защиты и соблюдения этих прав.

Обязательство 2

Мы обязуемся достичь — благодаря решительным действиям на национальном уровне и на основе международного сотрудничества — цели искоренения нищеты в мире, которое является для человечества этическим, социальным, политическим и экономическим императивом.

С этой целью на национальном уровне, действуя в сотрудничестве со всеми представителями гражданского общества и в контексте многопланового и комплексного подхода, мы:

a) в первоочередном порядке (предпочтительно к 1996 году, Международному году искоренения нищеты⁹) разработаем или укрепим национальную политику и стратегии, направленные на существенное сокращение всеобщих масштабов нищеты в кратчайшие сроки, уменьшение неравенства и искоренение абсолютной нищеты в заданные сроки, которые будут определены каждой страной в своем национальном контексте;

b) будем сосредоточивать свои усилия и политику на устранении коренных причин нищеты и удовлетворении основных потребностей всех людей. Сфера применения этих усилий должна включать в себя искоренение голода и недоедания, обеспечение продовольственной безопасности, образование, занятость и средства к существованию, первичное медико-санитарное обслуживание, включая услуги по обеспечению репродуктивного здоровья, безопасную питьевую воду и санитарию, адекватное жилье и участие в социальной и культурной жизни. Особое внимание будет уделяться потребностям и правам женщин и детей, которые зачастую несут основное бремя нищеты, а также потребностям групп и лиц, находящихся в уязвимом и неблагоприятном положении;

c) обеспечим, чтобы люди, живущие в условиях нищеты, имели доступ к производственным ресурсам, включая кредиты, землю, образование и профессиональную подготовку, технологию, знания и информацию, а также к коммунальным услугам, и принимали участие в процессе принятия решений в отношении политики и регламентационных положений, которые позволили бы им пользоваться выгодами, связанными с расширением возможностей для занятости и экономических возможностей;

d) разработаем и будем осуществлять политику, направленную на обеспечение надлежащей экономической и социальной защиты всех людей в связи с безработицей, болезнью, рождением и воспитанием детей, смертью супруга, инвалидностью и старостью;

e) будем, по мере необходимости, обеспечивать ориентацию национальных бюджетов и политики на удовлетворение основных потребностей, уменьшение неравенства и решение проблемы нищеты в качестве одной из стратегических целей;

f) будем стремиться к уменьшению неравенства, расширению возможностей и доступа к ресурсам и доходам, а также к устранению любых политических, правовых, экономических и социальных факторов и ограничений, способствующих возникновению и закреплению неравенства.

На международном уровне мы:

g) будем стремиться обеспечить, чтобы международное сообщество и международные организации, особенно многосторонние финансовые учреждения, оказывали помощь развивающимся странам и всем нуждающимся в ней странам в их усилиях по достижению нашей общей цели искоренения нищеты и обеспечения основной социальной защиты;

h) будем способствовать тому, чтобы все международные доноры и многосторонние банки развития поддерживали политику и программы, направленные на последовательное выполнение задач в рамках конкретных усилий развивающихся стран и всех стран, нуждающихся в помощи, в области устойчивого развития, ориентированного на человеческий фактор, и удовлетворения основных потребностей всех людей; проводили, действуя в консультации с заинтересованными развивающимися странами, оценку их существующих программ в целях обеспечения выполнения согласованных программных задач; и стремились обеспечить, чтобы их собственная политика и программы способствовали достижению согласованных целей в области развития, которые сориентированы на удовлетворение основных потребностей всех людей и искоренение абсолютной нищеты. Следует предпринимать усилия в целях обеспечения участия заинтересованных групп населения в качестве неотъемлемого компонента таких программ;

i) будем сосредоточивать внимание и поддерживать удовлетворение особых потребностей стран и регионов, где наблюдается значительное сосредоточение людей, живущих в нищете, в частности в Южной Азии, и где в связи с этим существуют серьезные трудности в обеспечении социального и экономического развития.

Обязательство 3

Мы обязуемся способствовать достижению цели полной занятости в качестве одного из основных приоритетов экономической и социальной политики и создавать для всех мужчин и женщин надежные и устойчивые возможности зарабатывать себе на жизнь посредством свободно избранного производительного труда и работы.

С этой целью на национальном уровне мы:

a) поставим создание рабочих мест, сокращение уровня безработицы и поощрение надлежащим и адекватным образом оплачиваемого труда в центр стратегии и политики правительств при полном уважении прав трудящихся и при участии нанимателей, трудящихся и их соответствующих организаций, уделяя при этом особое внимание проблемам структурной, застойной безработицы и неполной занятости среди молодежи, женщин, лиц с инвалидностью и всех других групп и отдельных лиц, находящихся в неблагоприятном положении;

b) разработаем политику, направленную на расширение возможностей для занятости и повышения производительности труда как в сельском, так и в городском секторах, путем обеспечения экономического роста, инвестиций в развитие людских ресурсов, поощрения применения технологий, способствующих производительному труду и поощрения индивидуальной трудовой деятельности, предпринимательства и развития малых и средних предприятий;

c) обеспечим улучшение доступа к земле, кредитам, информации, инфраструктуре и другим производственным ресурсам для малых и микропредприятий, включая предприятия неорганизованного сектора, с особым упором на группы населения, находящиеся в неблагоприятном положении;

d) разработаем политику, направленную на предоставление в распоряжение трудящихся и нанимателей возможностей для образования, получения информации и профессиональной подготовки, необходимых им для адаптации к меняющимся экономическим условиям, технологиям и рынкам труда;

e) изучим новаторские пути создания рабочих мест и будем вести поиск новых подходов к созданию источников доходов и укреплению покупательной способности;

f) будем способствовать реализации политики, дающей людям возможность для совмещения оплачиваемой работы с выполнением семейных обязанностей;

g) будем уделять особое внимание доступу женщин к занятости, защите их позиций на рынке труда и поощрению применения одинакового режима в отношении женщин и мужчин, в особенности в вопросах оплаты труда;

h) будем должным образом принимать во внимание важное значение неформального сектора в наших стратегиях развития в сфере занятости в целях увеличения его вклада в дело искоренения нищеты и социальную интеграцию в развивающихся странах, а также укрепления его взаимосвязей с организованной экономической деятельностью;

i) будем стремиться к достижению цели обеспечения качественных рабочих мест, будем защищать основные права и интересы трудящихся и с этой целью будем содействовать уважению соответствующих конвенций Международной организации труда, включая конвенции, касающиеся запрещения принудительного и детского труда, свободы ассоциаций, права на создание организаций и заключение коллективных договоров и принципа недискриминации;

На международном уровне мы:

j) обеспечим трудящимся-мигрантам возможность пользоваться средствами защиты, предусмотренными соответствующими национальными и международными правовыми документами, будем принимать конкретные эффективные меры, направленные против эксплуатации трудящихся-мигрантов, и поощрять все страны к рассмотрению вопроса о ратификации и полном претворении в жизнь соответствующих международно-правовых документов, касающихся трудящихся-мигрантов;

k) будем поощрять международное сотрудничество в области макроэкономической политики, либерализации торговли и капиталовложений, с тем чтобы содействовать устойчивому экономическому росту и созданию рабочих мест, а также будем проводить обмен опытом в отношении успешной политики и программ, направленных на расширение занятости и сокращение безработицы.

Обязательство 4

Мы обязуемся содействовать социальной интеграции путем формирования такого общества, которое было бы стабильным, безопасным и справедливым и которое основывалось на принципах поощрения и защиты всех прав человека, а также на принципах недискриминации, терпимости, уважения многообразия, равенства возможностей, солидарности, безопасности и участия всего населения, в том числе групп и лиц, находящихся в неблагоприятном положении, и уязвимых групп и лиц.

С этой целью на национальном уровне мы:

a) будем поощрять уважение демократии, верховенство права, плюрализм и многообразие, терпимость и ответственность, отказ от насилия и солидарность, побуждая системы образования, средства массовой информации и местные общины и организации к расширению информированности и осведомленности населения о всех аспектах социальной интеграции;

b) будем разрабатывать или укреплять политику и стратегии, нацеленные на ликвидацию дискриминации во всех ее формах, и обеспечение социальной интеграции на основе равенства и уважения человеческого достоинства;

c) будем содействовать доступу всех к образованию, информации, технологиям и «ноу-хау» как к весьма важным средствам расширения коммуникации и участия в гражданской, политической, экономической, социальной и культурной жизни и будем обеспечивать уважение гражданских, политических, экономических, социальных и культурных прав;

d) обеспечим защиту и полную интеграцию в экономическую жизнь и жизнь общества обездоленных и уязвимых групп и отдельных лиц;

e) разработаем или укрепим меры по обеспечению уважения и защиты прав человека мигрантов, трудящихся-мигрантов и их семей в целях ликвидации актов расизма и ксенофобии, получающих все большее распространение в секторах многих обществ, а также в целях содействия большей гармонии и терпимости во всех обществах;

f) будем признавать и уважать право коренных народов на сохранение и развитие своей самобытности, культуры и интересов и будем поддерживать их стремление к социальной справедливости и создавать такие условия, которые позволят им участвовать в социальной, экономической и политической жизни своей страны;

g) будем содействовать социальной защищенности и полной интеграции в экономическую жизнь и жизнь общества ветеранов, включая ветеранов и жертв второй мировой войны и других войн;

h) будем признавать и поощрять вклад людей всех возрастных групп как в одинаковой степени и жизненно важный для построения гармоничного общества и будем содействовать диалогу между поколениями во всех слоях общества;

i) будем признавать и уважать культурное, этническое и религиозное многообразие и поощрять и защищать права лиц, принадлежащих к национальным или этническим, религиозным или языковым меньшинствам, и принимать меры по содействию их всестороннему участию во всех аспектах политической, экономической, социальной, религиозной и культурной жизни своего общества, а также в деятельности, направленной на экономический прогресс и социальное развитие их страны;

j) будем укреплять возможности местных общин и групп с общими интересами по созданию своих собственных организаций, мобилизации общих ресурсов и разработке стратегий, касающихся социального развития, в том числе в рамках деятельности неправительственных организаций;

k) будем укреплять институты, которые обеспечивают углубление социальной интеграции, признавая при этом центральную роль семьи и создавая для нее условия, которые обеспечивают ее защитой и поддержкой. В различных культурных, политических и социальных системах существуют различные формы семьи;

l) будем решать проблемы преступности, насилия и незаконного оборота наркотических средств как факторов социальной дезинтеграции.

На международном уровне мы:

m) будем поощрять ратификацию и осуществление международных договоров и соблюдение международно признанных деклараций, касающихся вопросов ликвидации дискриминации и поощрения и защиты всех прав человека, а также будем рекомендовать не прибегать, насколько это возможно, к оговоркам к этим документам;

n) будем далее укреплять международные механизмы оказания гуманитарной и финансовой помощи беженцам и принимающим их странам и содействовать надлежащему распределению ответственности;

о) будем содействовать международному сотрудничеству и партнерству на основе равенства, взаимного уважения и взаимной выгоды.

Обязательство 5

Мы обязуемся содействовать полному уважению достоинства человека и достижению справедливости и равенства в отношениях между женщинами и мужчинами и признавать и расширять участие и руководящую роль женщин в политической, гражданской, экономической, социальной и культурной жизни и в процессе развития.

С этой целью на национальном уровне мы:

a) будем способствовать изменениям во взглядах, структурах, политике, законодательстве и практике, с тем чтобы устранить все препятствия на пути к человеческому достоинству, равенству и справедливости в семье и обществе, и будем способствовать всестороннему и равному участию городских и сельских женщин и женщин-инвалидов в социальной, экономической и политической жизни, в том числе в разработке и осуществлении государственной политики и программ и в реализации последующих мер;

b) создадим структуры, разработаем политику и установим цели и конкретные показатели для обеспечения сбалансированной и справедливой представленности мужчин и женщин в процессе принятия решений на всех уровнях и расширения политических, экономических, социальных и культурных возможностей и независимости женщин и содействия наделению их полномочиями, в том числе через их различные организации, в особенности организации женщин — представительниц коренных народов и организации женщин на низовом уровне, а также организации проживающих в нищете общин, в том числе за счет решительных мер, там, где это необходимо, и также за счет мер, обеспечивающих учет гендерных проблем при разработке и осуществлении социально-экономической политики;

c) будем содействовать полному и равному доступу женщин к обучению грамоте, образованию и профессиональной подготовке и устранять все препятствия на пути к обеспечению их доступа к кредитам и другим производительным ресурсам, а также на пути к обеспечению их возможностей покупать, иметь и продавать собственность и землю наравне с мужчинами;

d) примем надлежащие меры для обеспечения, на основе равенства мужчин и женщин, всеобщего доступа к широкому спектру медицинских услуг, в том числе услуг по обеспечению репродуктивного здоровья, в соответствии с Программой действий Международной конференции по народонаселению и развитию⁵;

e) устраним сохраняющиеся ограничения в отношении прав женщин на владение землей, наследование собственности или получение кредита и будем обеспечивать женщинам равные права на работу;

f) будем разрабатывать политику и устанавливать цели и показатели, которые укрепляют равенство, повышают благосостояние и расширяют возможности девочек, особенно в том, что касается здравоохранения, питания, грамотности и образования, признавая, что дискриминация по признаку пола начинается на самых ранних этапах жизни;

g) будем поощрять равное партнерство мужчин и женщин в семье и в жизни общины и общества, подчеркивая необходимость распределения обязанностей между мужчинами и женщинами при уходе за детьми и оказании поддержки престарелым членам семьи, а также подчеркивать важность домашних обязанностей мужчин и поощрять их активное привлечение к ответственному выполнению своих родительских обязанностей, а также их ответственное сексуальное и репродуктивное поведение;

h) будем реализовывать эффективные меры, в том числе путем принятия и обеспечения соблюдения соответствующих законов, и осуществлять политику по борьбе со всеми формами дискриминации и эксплуатации женщин и девочек, жестокого обращения с ними и насилия в их отношении, а также по ликвидации этих явлений, согласно соответствующим международным документам и декларациям;

i) будем поощрять полное и равное осуществление женщинами всех прав человека и основных свобод и обеспечивать надлежащую защиту в этой связи;

j) будем разрабатывать или укреплять политику и практические меры по обеспечению для женщин возможностей в полной мере выполнять оплачиваемую работу и обеспечиваться работой путем реализации мер по содействию, мер в области образования, профессиональной подготовки, путем обеспечения надлежащей защиты в соответствии с трудовым законодательством, а также путем содействия обеспечению качественными услугами по уходу за детьми и другими вспомогательными услугами.

На международном уровне мы:

k) будем поощрять и защищать права женщин, поощрять ратификацию, по возможности к 2000 году, и осуществление положений Конвенции о ликвидации всех форм дискриминации в отношении женщин¹⁰ и других соответствующих договоров, рекомендуя при этом не прибегать, насколько это возможно, к оговоркам к ним, равно как и осуществление Найробийских перспективных стратегий в области улучшения положения женщин¹¹, Женевской декларации по сельским женщинам¹² и Программы действий Международной конференции по народонаселению и развитию;

l) будем уделять особое внимание подготовке к четвертой Всемирной конференции по положению женщин, которая будет проведена в Пекине в сентябре 1995 года, и осуществлению рекомендаций этой Конференции и реализации последующих мер;

m) поощрять международное сотрудничество для оказания поддержки развивающимся странам по их просьбе в их усилиях по достижению равноправия, справедливости и расширения возможностей женщин;

n) разрабатывать надлежащие средства, позволяющие в полной мере признавать и освещать масштабы труда женщин и их совокупного вклада в национальную экономику, в том числе вклада в неоплачиваемый труд и работу в домашних хозяйствах.

Обязательство 6

Мы обязуемся содействовать достижению и реально добиваться целей всеобщего и справедливого доступа к качественному образованию, наивысшего достижимого уровня физического и психического здоровья и доступа всех людей к первичным медико-санитарным услугам, прилагая особые усилия для устранения неравенства, связанного с социальными условиями, и без различий по признаку расы, национального происхождения, пола, возраста или инвалидности; уважать и развивать нашу общую культуру и наши своеобразные культуры; стремиться повышать роль культуры в развитии; сохранять главные основы сориентированного на человека устойчивого развития и содействовать полному развитию людских ресурсов и социальному развитию. Цель этой деятельности заключается в искоренении нищеты, содействии полной и продуктивной занятости и поощрении социальной интеграции.

Для этого на национальном уровне мы:

а) разработаем и укрепим привязанные к конкретным срокам национальные стратегии ликвидации неграмотности и обеспечения всеобщего базового образования, что включает в себя образование для детей дошкольного возраста, начальное образование и обучение неграмотных лиц, во всех общинах, в частности в целях включения, по мере возможности, национальных языков в систему образования и путем поддержки различных способов неформального образования, стремясь при этом достичь как можно более высокого уровня обучения;

b) будем подчеркивать важность обучения на протяжении всей жизни, стремясь повысить качество образования для обeспечения того, чтобы люди всех возрастов приобретали полезные знания, способность логически мыслить, навыки и этические и социальные ценности, необходимые для полного раскрытия их потенциала при обеспечении их здоровья и достоинства и для полнокровного участия в социальном, экономическом и политическом процессе развития. В этой связи женщин и девочек следует рассматривать в качестве приоритетной группы;

с) обеспeчим, чтобы дети, в частности девочки, пользовались своими правами, и будем содействовать осуществлению этих прав путем обеспечения доступа детей к образованию, адекватному питанию и услугам в области здравоохранения в соответствии с Конвенцией о правах ребенка¹³, а также признания прав, обязанностей и ответственности родителей и других лиц, несущих юридическую ответственность за детей;

d) примем надлежащие и позитивные меры, с тем чтобы предоставить всем детям и подросткам возможность обучаться в школах и завершать школьное образование, а также сократить гендерный разрыв в области начального, среднего, профессионального и высшего образования;

е) обеспечим полный и равный доступ к образованию для девочек и женщин, признавая тот факт, что инвестирование в образование женщин является ключевым элементом в достижении социального равенства, более высокой производительности труда и социальных выгод в плане здоровья, снижения уровня детской смертности и уменьшения необходимости в высоком уровне рождаемости;

f) обеспечим равные возможности в области образования на всех уровнях для детей, молодежи и взрослых, которые относятся к числу инвалидов, в рамках единой системы, полностью принимая во внимание индивидуальные различия и положение конкретных лиц;

g) будем признавать и поддерживать право коренных народов на образование с учетом их конкретных потребностей, чаяний и культур, а также обеспечивать их полный доступ к услугам в области здравоохранения;

h) разработаем конкретную политику в области образования с учетом гендерной перспективы и сформируем надлежащие механизмы на всех уровнях общества для ускорения процесса преобразования общей и конкретной информации, имеющейся во всем мире, в знания, и преобразования этих знаний в творческий подход, повышение производственного потенциала и активное участие в жизни общества;

i) укрепим связи между рынком труда и политикой в области образования, сознавая, что образование и профессиональная подготовка являются важнейшими элементами в создании новых рабочих мест и борьбе с безработицей и социальной изоляцией в наших обществах, и будем подчеркивать роль высшего образования и научных исследований во всех планах социального развития;

j) разработаем сориентированные на широкие массы программы обучения, поощряющие и углубляющие уважение ко всем правам человека и основным свободам, включая право на развитие, укрепляющие такие ценности, как терпимость, ответственность и уважение многообразия и прав других людей, и обеспечим подготовку по вопросам мирного урегулирования конфликтов в знак признания проведения Десятилетия образования в области прав человека Организации Объединенных Наций (1995–2005 годы)¹⁴;

k) будем уделять первоочередное внимание получению знаний и применению их на практике, расширять средства и сферу охвата базового образования, улучшать условия обучения и укреплять отношения партнерства между правительствами, неправительственными организациями, частным сектором, местными общинами, религиозными группами и семьями для достижения цели образования для всех;

l) будем создавать или укреплять как на школьной, так и на общинной основе программы санитарно-гигиенического просвещения для детей, подростков и взрослых, с уделением особого внимания девочкам и женщинам, по всему комплексу вопросов заботы о здоровье в качестве одного из необходимых предварительных условий социального развития, признавая права, обязанности и ответственность родителей и других лиц, несущих юридическую ответственность за детей, в соответствии с Конвенцией о правах ребенка;

m) активизируем усилия по достижению целей национальных стратегий «Здоровье для всех» на основе равенства и социальной справедливости, в соответствии с Алма-атинской декларацией о первичном медико-санитарном обслуживании¹⁵, посредством развития или обновления национальных планов или программ действий для обеспечения всеобщего, недискриминационного доступа к основным услугам в области здравоохранения, включая санитарию и питьевую воду, с целью обеспечения охраны здоровья, содействия осуществлению программ обучения по вопросам питания и профилактики заболеваний;

n) будем стремиться к обеспечению того, чтобы нетрудоспособные лица имели доступ к реабилитационным и другим позволяющим вести независимый образ жизни услугам и вспомогательным техническим средствам, с тем чтобы обеспечить им максимальные возможности для достижения благополучия, независимости и полноценного участия в жизни общeства;

о) обеспечим комплексный и межсекторальный подход в интересах охраны и укрепления здоровья всех людей в процессе экономического и социального развития, учитывая связанные с охраной здоровья аспекты политики во всех секторах;

р) будем стремиться к достижению целей в области охраны здоровья матери и ребенка, особенно целей снижения детской и материнской смертности, намеченных Всемирной встречей на высшем уровне в интересах детей, Конференцией Организации Объединенных Наций по окружающей среде и развитию и Международной конференцией по народонаселению и развитию;

q) будем укреплять национальные усилия с целью более эффективного реагирования на ускоряющиеся темпы распространения пандемии ВИЧ/СПИДа посредством оказания необходимых услуг в области образования и профилактики, обеспечения наличия и доступности надлежащего ухода и вспомогательных услуг для лиц, страдающих ВИЧ/СПИДом, и принятия всех необходимых мер для ликвидации любых форм дискриминации и изоляции лиц, столкнувшихся с проблемой ВИЧ/СПИДа;

r) будем содействовать в рамках всех стратегий и программ в области образования и здравоохранения повышению степени информированности по экологическим вопросам, включая информированность о неустойчивых моделях потребления и производства.

На международном уровне мы:

s) будем стремиться к обеспечению того, чтобы международные организации, в частности международные финансовые учреждения, поддерживали эти цели посредством их соответствующего отражения в своих основных программах деятельности. Это должно подкрепляться активизацией двустороннего и регионального сотрудничества;

t) признаем важное значение культурного измерения развития для обеспечения уважения культурного многообразия и нашего общего культурного наследия. Следует признавать и развивать творческий подход;

u) обратимся к специализированным учреждениям, прежде всего к Организации Объединенных Наций по вопросам образования, науки и культуры и к Всемирной организации здравоохранения, а также к другим международным организациям, занимающимся вопросами развития образования, культуры и здравоохранения, с просьбой рассмотреть возможность большего заострения внимания на приоритетных целях искоренения нищеты, содействия полной и продуктивной занятости и поощрения социальной интеграции;

v) будем укреплять межправительственные организации, использующие различные формы образования для развития культуры; распространять информацию через каналы образования и коммуникационные каналы; содействовать расширению использования технологий; и поощрять техническую и профессиональную подготовку и научные исследования;

w) окажем поддержку принятию более решительных и скоординированных мер на глобальном уровне против серьезных заболеваний, которые уносят огромное число человеческих жизней, таких, как малярия, туберкулез, холера, брюшной тиф и ВИЧ/СПИД. В этом контексте мы будем и впредь поддерживать совместную программу Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу, осуществляемую при спонсорстве этой Организации¹⁶;

х) будем обмениваться знаниями, опытом и навыками и поощрять творческий подход, например посредством содействия передаче технологии при разработке и осуществлении эффективных программ и политики в области образования, профессиональной подготовки и здравоохранения, включая программы информирования по вопросам, касающимся злоупотребления наркотическими веществами, предотвращения злоупотребления ими и реабилитации, что приведет, в частности, к созданию внутреннего потенциала в странах;

y) будем усиливать и координировать международную поддержку программ в области образования и здравоохранения, основанных на уважении человеческого достоинства и направленных на обеспечение защиты всех женщин и детей, прежде всего от их эксплуатации, торговли ими и таких наносящих ущерб видов практики, как детская проституция, клитородектомия и детские браки.

Обязательство 7

Мы обязуемся ускорить экономическое и социальное развитие, а также развитие людских ресурсов Африки и наименее развитых стран.

С этой целью мы:

a) будем проводить на национальном уровне политику структурной перестройки, которая должна включать цели в области социального развития и эффективные стратегии развития, которые позволяют создать более благоприятные условия для торговли и инвестиций, уделять приоритетное внимание развитию людских ресурсов и содействовать дальнейшему развитию демократических институтов;

b) будем поддерживать усилия африканских стран и наименее развитых стран, предпринимаемые ими на национальном уровне в целях осуществления экономических реформ, программ, направленных на повышение продовольственной безопасности, а также будем оказывать поддержку усилиям по диверсификации сырьевых товаров в рамках международного сотрудничества, в том числе сотрудничества по линии «Юг-Юг», в контексте оказания технической и финансовой помощи, а также развития торговли и отношений партнерства;

c) найдем эффективные, cориентированные на развитие методы долгосрочного решения проблем внешней задолженности путем безотлагательного применения условий списания задолженности, согласованных в рамках Парижского клуба в декабре 1994 года и предусматривающих сокращение объема задолженности, включая аннулирование задолженности или другие меры по облегчению долгового бремени; обратимся к международным финансовым учреждениям с просьбой изучить новаторские подходы к оказанию помощи странам с низким уровнем доходов, имеющим высокую долю многосторонней задолженности, с целью облегчения их бремени задолженности; и разработаем методы конверсии задолженности применительно к программам и проектам социального развития в соответствии с приоритетами, установленными на Встрече на высшем уровне. Эти меры должны осуществляться с учетом среднесрочного обзора Новой программы Организации Объединенных Наций по обеспечению развития в Африке в 90-е годы¹⁷ и Программы действий для наименее развитых стран на 90-е годы¹⁸ и в максимально короткие сроки;

d) обеспечим осуществление стратегий и мер по развитию Африки, выработанных международным сообществом, и будем поддерживать усилия по проведению реформ, стратегий и программ развития, выработанных африканскими странами и наименее развитыми странами;

e) расширим масштабы официальной помощи в целях развития как в целом, так и по линии социальных программ, и повысим ее эффективность с учетом специфики экономического положения стран и их способности оказывать помощь и в соответствии с обязательствами, содержащимися в международных соглашениях;

f) рассмотрим вопрос о ратификации Конвенции Организации Объединенных Наций по борьбе с опустыниванием в тех странах, которые испытывают серьезную засуху и/или опустынивание, особенно в Африке¹⁹, и будем оказывать поддержку африканским странам в осуществлении срочных мер по борьбе с опустыниванием и смягчением последствий засухи;

g) примем все необходимые меры по обеспечению того, чтобы инфекционные заболевания, в особенности ВИЧ/СПИД, малярия и туберкулез, не препятствовали прогрессу в области социально-экономического развития и не обращали его вспять.

Обязательство 8

Мы обязуемся обеспечить после согласования программ структурной перестройки учет в них целей социального развития, в частности искоренения нищеты, содействия обеспечению полной и производительной занятости и углубления социальной интеграции.

С этой целью на национальном уровне мы:

a) будем расширять основные социальные программы и расходы, в частности те программы и расходы, которые затрагивают интересы бедных и уязвимых слоев общества, и обеспечивать их защиту от сокращения бюджетных ассигнований при одновременном повышении качества и эффективности социальных расходов;

b) будем проводить обзоры последствий программ структурной перестройки для социального развития, в том числе, когда это необходимо, путем использования учитывающих гендерную специфику методов оценки социальных последствий и других соответствующих методов, с тем чтобы разработать политику, направленную на уменьшение их негативных последствий и усиление их позитивного воздействия; заинтересованные страны могут обратиться к международным финансовым учреждениям с просьбой о сотрудничестве в проведении обзора;

c) будем содействовать применению в странах с переходной экономикой комплексного подхода к процессу преобразований, направленного на решение вопроса о социальных последствиях реформ и удовлетворение потребностей в развитии людских ресурсов;

d) усилим компоненты социального развития в рамках всех стратегий и программ перестройки, в том числе являющихся следствием глобализации рынков и стремительных изменений в области технологий, путем выработки политики, способствующей обеспечению более справедливого и широкого доступа к доходам и ресурсам;

e) будем добиваться, чтобы женщины не страдали от несоразмерного бремени издержек переходного периода, связанных с ходом осуществления таких процессов.

На международном уровне мы:

f) будем работать над тем, чтобы многосторонние банки развития и другие доноры наряду с займами на цели структурной перестройки предоставляли расширенные целевые займы на нужды финансирования социального развития;

g) будем стремиться обеспечить соответствие программ структурной перестройки социально-экономическим условиям, проблемам и потребностям каждой страны;

h) будем стараться заручиться поддержкой и сотрудничеством региональных и международных организаций и системы Организации Объединенных Наций, в частности бреттон-вудских учреждений, в разработке политики структурной перестройки, социальном управлении ею, ее оценке, а также в осуществлении целей социального развития и в обеспечении их дальнейшего учета в их политике, программах и деятельности.

Обязательство 9

Мы обязуемся существенно увеличить и/или более эффективно использовать ресурсы, выделяемые на нужды социального развития, для достижения целей Встречи на высшем уровне посредством национальных действий и регионального и международного сотрудничества.

С этой целью на национальном уровне мы:

a) разработаем экономическую политику для расширения и мобилизации внутренних накоплений и привлечения внешних ресурсов на цели производительных капиталовложений и будем вести поиск нетрадиционных источников финансирования, как государственных, так и частных, для социальных программ при одновременном обеспечении их эффективного использования;

b) будем проводить макроэкономическую и микроэкономическую политику, обеспечивающую стабильный экономический рост и устойчивое развитие, в поддержку социального развития;

c) будем содействовать расширению доступа к кредитам для мелких и малых предприятий, в том числе в неформальном секторе, делая особый упор на слоях общества, находящихся в неблагоприятном положении;

d) обеспечим использование достоверных статистических данных и статистических показателей для разработки и оценки социальной политики и программ в целях продуктивного и эффективного использования экономических и социальных ресурсов;

e) обеспечим, в соответствии с национальными приоритетами и политикой, справедливый, прогрессивный и экономически эффективный характер систем налогообложения, принимая во внимание проблемы устойчивого развития, и обеспечим эффективность сбора налогов;

f) обеспечим, в рамках процесса составления бюджета, транспарентность и отчетность в вопросах использования общественных ресурсов и будем уделять первоочередное внимание оказанию и совершенствованию основных социальных услуг;

g) предпримем усилия к изучению новых путей получения дополнительных государственных и частных финансовых ресурсов, в частности путем соответствующего сокращения чрезмерных военных расходов, включая глобальные военные расходы и торговлю оружием, капиталовложений в производство оружия и расходов на его приобретение с учетом требований национальной безопасности, с тем чтобы обеспечить возможное выделение дополнительных средств на нужды социального и экономического развития;

h) будем в полной мере использовать и увеличивать потенциал и вклад кооперативов в отношении достижения целей социального развития, в частности искоренения нищеты, создания полной и производительной занятости и углубления социальной интеграции.

На международном уровне мы:

i) будем стремиться мобилизовать новые и дополнительные финансовые, которые были бы одновременно адекватными и предсказуемыми и которые мобилизовывались бы таким образом, чтобы обеспечить максимальный объем таких ресурсов, с использованием всех имеющихся источников и механизмов финансирования, включая многосторонние, двусторонние и частные источники, в том числе на льготных и безвозмездных условиях;

j) будем содействовать притоку в развивающиеся страны международных финансовых ресурсов, технологий и профессиональных знаний для реализации цели обеспечения новыми и дополнительными ресурсами, которые были бы адекватными и предсказуемыми;

k) будем содействовать притоку международных финансовых ресурсов, технологий и профессиональных знаний в страны с переходной экономикой;

l) будем стремиться к реализации согласованной цели выделения 0,7 процента валового национального продукта на общую официальную помощь в целях развития в возможно кратчайшие сроки и увеличим долю финансирования, выделяемую на программы социального развития, соразмерно с масштабами и сферой охвата деятельности, которые необходимы для достижения задач и целей, поставленных в настоящей Декларации и Программе действий Встречи на высшем уровне;

m) увеличим поток международных ресурсов, направляемых на удовлетворение потребностей стран, которые сталкиваются с проблемами, связанными с беженцами и перемещенными лицами;

n) будем оказывать поддержку сотрудничеству по линии «Юг-Юг», развитию которого может способствовать опыт развивающихся стран, преодолевших трудности аналогичного характера;

o) обеспечим безотлагательное выполнение существующих соглашений о смягчении бремени задолженности и проведем переговоры о дальнейших инициативах, в дополнение к уже существующим, по скорейшему облегчению бремени задолженности наиболее бедных и имеющих большую задолженность стран с низким уровнем дохода, в частности посредством установления более благоприятных условий списания задолженности, включая применение условий списания задолженности, согласованных в рамках Парижского клуба в декабре 1994 года и предусматривающих сокращение объема задолженности, в том числе аннулирование задолженности или другие меры по облегчению бремени задолженности; в тех случаях, когда это уместно, необходимо снижать объемы двусторонней официальной задолженности этих стран в такой мере, чтобы предоставить им возможность выйти из процесса реструктуризации долга и позволить им возобновить процесс роста и развития; обратимся к международным финансовым учреждениям с просьбой изучить новаторские подходы к оказанию помощи странам с низким уровнем доходов, имеющим высокую долю многосторонней задолженности, с целью сокращения их бремени задолженности; разработаем методы конверсии задолженности применительно к программам и проектам социального развития в соответствии с приоритетами, установленными на Всемирной встрече на высшем уровне;

p) будем в полной мере осуществлять Заключительный акт Уругвайского раунда многосторонних торговых переговоров²⁰ в соответствии с установленным графиком, включая дополнительные положения, содержащиеся в Марракешском соглашении о создании Всемирной торговой организации²⁰, признавая при этом, что базирующиеся на широкой основе рост доходов, увеличение занятости и расширение торговли являются взаимостимулирующими, и учитывая необходимость оказывать содействие странам Африки и наименее развитым странам в оценке последствий осуществления Заключительного акта, с тем чтобы они могли в полной мере извлечь из этого пользу;

q) будем следить за последствиями либерализации торговли для прогресса развивающихся стран в области удовлетворения основных человеческих потребностей, уделяя особое внимание новым инициативам по расширению их доступа к международным рынкам;

r) будем уделять внимание потребностям стран с переходной экономикой в области международного сотрудничества и финансовой и технической помощи, подчеркивая необходимость полной интеграции стран с переходной экономикой в мировую экономику, в частности в целях улучшения условий доступа на рынки для экспортных товаров в соответствии с правилами многосторонней торговли, и учитывая нужды развивающихся стран;

s) поддержим предпринимаемые Организацией Объединенных Наций усилия в области развития путем значительного увеличения объема ресурсов, выделяемых для оперативной деятельности, на предсказуемой, постоянной и гарантированной основе соразмерно с возрастающими потребностями развивающихся стран, как это указывается в резолюции 47/199 Генеральной Ассамблеи, и укрепим потенциал Организации Объединенных Наций и специализированных учреждений в деле выполнения ими своих обязательств в рамках претворения в жизнь итогов Всемирной встречи на высшем уровне в интересах социального развития.

Обязательство 10

Мы обязуемся совершенствовать и укреплять базу международного, регионального и субрегионального сотрудничества в интересах социального развития в духе партнерства через Организацию Объединенных Наций и другие многосторонние учреждения.

С этой целью на национальном уровне мы:

a) примем надлежащие меры и создадим соответствующие механизмы в целях осуществления и контроля за претворением в жизнь итогов Всемирной встречи на высшем уровне в интересах социального развития при содействии, в случае поступления такой просьбы, со стороны специализированных учреждений, программ и региональных комиссий системы Организации Объединенных Наций и при широком участии всех слоев гражданского общества.

На региональном уровне мы:

b) будем создавать такие механизмы и принимать такие меры, которые необходимы и уместны в конкретных регионах или субрегионах. Региональные комиссии в сотрудничестве с региональными межправительственными организациями и банками могут раз в два года созывать совещания на высоком политическом уровне для оценки прогресса, достигнутого в ходе претворения в жизнь итогов Встречи на высшем уровне, обмена мнениями о своем опыте и принятия надлежащих мер. Региональные комиссии должны представлять Экономическому и Социальному Совету через соответствующие механизмы доклады об итогах таких совещаний.

На международном уровне мы:

c) поручим нашим представителям при организациях и органах системы Организации Объединенных Наций, международных учреждениях, занимающихся вопросами развития, и многосторонних банках развития заручиться поддержкой и сотрудничеством этих организаций и органов, с тем чтобы принять надлежащие и скоординированные меры к обеспечению постоянного и устойчивого прогресса в деле реализации целей и обязательств, согласованных на Встрече на высшем уровне. Организации Объединенных Наций и бреттон-вудским учреждениям необходимо установить регулярный и обстоятельный диалог, в том числе на местах, для обеспечения более действенной и эффективной координации помощи, оказываемой в интересах социального развития;

d) будем воздерживаться от применения любых мер одностороннего характера, несовместимых с международным правом и Уставом Организации Объединенных Наций и создающих препятствия для развития торговых отношений между государствами;

e) будем укреплять структуры, увеличивать ресурсы и усиливать процессы в рамках Экономического и Социального Совета и его вспомогательных органов и других организаций системы Организации Объединенных Наций, которые связаны с вопросами экономического и социального развития:

f) будем просить Экономический и Социальный Совет проводить обзор и оценку, на основе докладов национальных правительств, региональных комиссий, соответствующих функциональных комиссий и специализированных учреждений, прогресса, достигнутого международным сообществом в ходе претворения в жизнь итогов Всемирной встречи на высшем уровне в интересах социального развития, и представлять соответствующие доклады Генеральной Ассамблее для рассмотрения и принятия надлежащих решений;

g) будем просить Генеральную Ассамблею провести в 2000 году специальную сессию для проведения всестороннего обзора и оценки хода претворения в жизнь итогов Встречи на высшем уровне и рассмотреть вопрос о дальнейших мерах и инициативах.

---

¹ См. Первый призыв в интересах детей (Нью-Йорк, Детский фонд Организации Объединенных Наций, 1990 год).

² См. Доклад Конференции Организации Объединенных Наций по окружающей среде и развитию, Рио-де-Жанейро, 3–14 июня 1992 года, том I, Резолюции, принятые на Конференции (издание Организации Объединенных Наций, в продаже под № R.93.I.8 и исправления).

³ См. Доклад Всемирной конференции по правам человека, Вена, 14–25 июня 1993 года (A/CONF.157/24), часть I.

⁴ См. Доклад Глобальной конференции по устойчивому развитию малых островных развивающихся государств, Бриджтаун, Барбадос, 25 апреля–6 мая 1994 года (издание Организации Объединенных Наций, в продаже под № R.94.I.18 и исправления).

⁵ См. Доклад Международной конференции по народонаселению и развитию, Каир, 5–13 сентября 1994 года (A/CONF.171/13 и Add.1).

⁶Резолюция 217 А (III) Генеральной Ассамблеи.

⁷Резолюция 2200 А (ХХI) Генеральной Ассамблеи, приложение.

⁸Резолюция 41/128 Генеральной Ассамблеи, приложение.

⁹ См. резолюцию 48/193 Генеральной Ассамблеи.

¹⁰Резолюция 34/180 Генеральной Ассамблеи, приложение.

¹¹ Доклад Всемирной конференции для обзора и оценки достижений Десятилетия женщины Организации Объединенных Наций: равенство, развитие и мир, Найроби, 15–26 июля 1985 года (издание Организации Объединенных Наций, в продаже под № R.85.IV.10), глава I, раздел А).

¹²А/47/308, приложение.

¹³Резолюция 44/25 Генеральной Ассамблеи, приложение.

¹⁴ См. резолюцию 49/184 Генеральной Ассамблеи.

¹⁵ См. Доклад Международной конференции по первичному медико-санитарному обслуживанию, Алма-Ата, Казахстан, 6–12 сентября 1978 года (Женева, Всемирная организация здравоохранения, 1978 год).

¹⁶ См. резолюцию 1994/24 Экономического и Социального Совета.

¹⁷Резолюция 46/151 Генеральной Ассамблеи, приложение, раздел II.

¹⁸Доклад второй Конференции Организации Объединенных Наций по наименее развитым странам, Париж, 3–14 сентября 1990 года (A/CONF.147/18), часть I.

¹⁹А/49/84/Add.2, приложение, добавление II.

²⁰ См. Результаты Уругвайского раунда многосторонних торговых переговоров: правовые документы (Женева, секретариат ГАТТ, 1994 год).

---

Источник: A/CONF.166/9

Синдром Noma: как ресторан в Копенгагене стал легендой

В последние годы скандинавская кухня стала считаться одной из лучших среди гурманов по всему миру. Копенгагенский университет поспешил провести исследование и подтвердил, что традиционные блюда скандинавской кухни не уступают по качеству и полезным свойствам средиземноморской кухне. Но главным аргументом в пользу скандинавской кухни стал открывшийся в 2003 году ресторан Noma в столице Дании, которому многократно присуждали титул лучшего ресторана мира.

Маэстро и шеф-повар Noma Рене Редзепи (René Redzepi) не датчанин, а выходец из Македонии. Но именно благодаря ему в Копенгаген потянулись любители высокой кухни. В 2010 году, когда Noma впервые объявили лучшим рестораном мира, на 20 тысяч запланированных там ужинов претендовали миллион человек. Что же такое Noma и почему туда так трудно попасть?

Северная еда——BR——

Настоящий маэстро не готовит по рецептам и не обновляет их — он сам себе художник и создает свои собственные блюда.

Ресторан No-ma (NOrdisk – северная и MAd – еда) уютно разместился в здании бывшего склада XIII века, неподалеку от центра искусств и культуры Северной Атлантики, на берегу канала Кристинасхавн в Копенгагене. «Северная еда» в буквальном смысле означает, что ресторанное меню состоит из экологически чистых, сезонных продуктов исключительно из скандинавского региона, который принято считать не очень щедрым на дары.

Редзепи, успевший до Noma поработать ресторанах с мировой известностью — ELBulli и The French Laundry, считает, что настоящий маэстро не готовит по рецептам и не обновляет их. Он сам себе художник и создает свои собственные блюда. Задача непростая, если учесть, что ужин в Noma включает 20-26 перемен блюд, а меню полностью обновляется каждый месяц. Ужин стоит около €300-400 без напитков.

В поисках вдохновения и новых ингредиентов Редзепи путешествует по северному региону, устремляется в леса, пробует на вкус множество на первый взгляд несъедобных продуктов — листья, мох, кору деревьев и даже муравьев. Последних Редзепи даже включил в свои блюда, в разных вариациях: муравьи на сливках, мох и муравьи или муравьи с лангустом.

Редзепи исследует самые далекие северные уголки, например Фарерские острова, где в кристально чистых водах Гренландии выращивают для Noma мидии.

Кулинарные шедевры шеф-повара носят звучные названия: «Снеговик из Jukkasjarvi» или «Вспаханное картофельное поле».

Высокая кухня подобна моде haute couture. Нужно быть искушенным гурманом, чтобы оценить блюдо из муравьев на сливках или зеленую арктическую малину, сваренную в грушевом соусе.

​На блюдах создаются пейзажи Дании. Готовят их не традиционным образом, а придерживаясь принципа молекулярных технологий. Рецепты и способы приготовления не скрывают. Каждый посетитель при желании может наблюдать за приготовлением блюд через стеклянную стенку или, по специальному приглашению, прямо на кухне.

В интерьере ресторана царит минимализм, выдержанный в северном стиле. Пол покрыт дубовыми досками. В просторных залах с белыми стенами расставлены деревянные столы и стулья, на которых висят звериные шкуры. Через широкие окна проникает солнечный свет. Музыка в ресторане отсутствует.

Высокая кухня подобна моде haute couture. Нужно быть искушенным гурманом, чтобы оценить блюдо из муравьев на сливках или зеленую арктическую малину, сваренную в грушевом соусе. Но ценителей не так уж мало, если учесть, что 40 столиков этого скромного на вид ресторана резервируют в считаные секунды, а остальные заказы вносят с списки ожидания — от четырех до восьми месяцев.

Через три года после открытия Noma туризм в Дании вырос на 12%. Cлучилось невероятное: люди стали летать на ужин не в Лондон, Париж и Нью-Йорк, а в Копенгаген.

Каждый день в Noma — новое меню и новые вкусовые сочетания. Через три года после открытия Noma туризм в Дании вырос на 12%, что немало для такой маленькой страны. Cлучилось невероятное: люди стали летать на ужин не в Лондон, Париж и Нью-Йорк, а в Копенгаген.

В Копенгагене Редзепи развивает проект «ресторан с собственным подсобным хозяйством и садом», и свежие продукты доставляют «с грядки на стол».

Noma осваивает новые континенты

В 2015 году маэстро Редзепи пришла в голову неожиданная идея. Он решил временно закрыть свой ресторан в Копенгагене и перенести его на шесть недель в Токио, в отель Mandarin Oriental.

В меню должны были войти японские морепродукты, но не те, что предлагают в остальных 200 ресторанах в Токио (рис, сырая рыба или тунцовые стейки). Нельзя было повторять и датское меню — нужны были совершенно новые изобретения. Для этой цели Редзепи несколько месяцев путешествовал по Японии, забираясь в самые далекие уголки острова. В новое меню вошли утки и черепахи, миниатюрные киви, маринованная зеленая клубника и разнообразные корни растений.

Гостю подавали чашу с неподвижной, украшенной муравьями и растительностью креветкой, и только он заносил над ней вилку, как креветка начинала шевелиться и даже удирать.

Первым стало блюдо с живой полосатой креветкой. Гостю подавали чашу с неподвижной, украшенной муравьями и растительностью креветкой, и только он заносил над ней вилку, как креветка начинала шевелиться и даже удирать. Просто Редзепи решил, что ужин начнется с шоковой терапии: любой посетитель, дорого заплативший за удовольствие поужинать в Noma, должен забыть свои будничные дела.

Когда открылось резервирование столиков в Токио, заказы на запланированные 3000 ужинов ушли за несколько часов, а 58000 человек записались в списки ожидания.

Noma в Сиднее

В начале 2016 года ресторан на два с половиной месяца переехал в Сидней. За 485 австралийских долларов с человека Редзепи предложил уникальное меню из австралийских ингредиентов: пирог из морского гребешка и цветы лантаны, ягоды с копченым маслом, снежный краб с ферментированным мясом кенгуру, сжатые в цветке гибискуса арбуз и ананас, манговый сорбет с пикантными зелеными муравьями, ежи и даже плоды монстеры деликатесной, которая считается ядовитым растением (Редзепи выяснил, что в очищенном виде фрукт обладает сразу несколькими вкусами — ананаса, банана, манго, аннона и папайи).

Рене Редзепи держит за клешни тасманского краба, который станет ингредиентом для новых блюд в австралийском Noma.

Ингредиенты Рене Редзепи открыл во время шести исследовательских путешествий по континенту, которые он проделал со своей командой за 10 месяцев до открытия Noma в Австралии. Следует ли упоминать, что все запланированные ужины Noma в Сиднее были зарезервированы в течение двух минут и за три месяца до открытия ресторана.

Ингредиенты, которые Рене Редзепи открыл во время путешествий по Австралии.

В Австралии Редзепи составил 500 новых рецептов блюд, из которых на ужин подавались 14-17. Многие из них шеф-повар собирается привезти в Данию, впрочем, как и семена лебеды или миниатюрного лайма, которые он намерен использовать в качестве ингредиентов.

Пока Редзепи колдовал в Австралии, в Копенгагене его заменяла другая команда, которая 27 июля открыла дочерний ресторан под названием «108». Для тех, кому не удастся попасть в Noma, новое место станет хорошей альтернативой.

Фото: Татьяна Розенштайн; Noma

Часто проверяете почту? Пусть там будет что-то интересное от нас.

«Копенгаген» против неудач | Лига чемпионов УЕФА

Действующий чемпион Дании надеется во всеоружии подойти к поединкам второго отборочного раунда Лиги чемпионов УЕФА против иерусалимского «Бейтара»

Неубедительный старт
«После победы в чемпионате Дании мы переживаем спад», — объяснил наставник команды Столе Сольбаккен неудачный старт «Копенгагена» в новом сезоне. Фаворит первенства в трех поединках набрал всего четыре очка, продемонстрировав при этом неубедительную игру.

Серьезные потери
Если тренер жалуется на чемпионский синдром, то многие специалисты связывают неудачную игру команды в первую очередь с уходом ее лидеров, достойной замены которым пока не нашлось. В нынешнее межсезонье команду покинул правый защитник Ларс Якобсен, перешедший в «Нюрнберг», и полузащитник сборной Швеции Тобиас Линдерот, оказавшийся в «Галатасарае».

Замена игрокам
По словам Сольбаккена, найти замену Якобсену оказалось не так просто. «Мы просмотрели примерно 50 защитников, выступающих на правом фланге, — продолжил наставник. — Однако мы не нашли ни одного, который бы подошел для нашей системы». В первых матчах на этой позиции выступал номинальный полузащитник Вилльям Квист. В то же время на замену Линдероту призван бывший игрок «Ольборга» Расмус Вюрц, которому пока не хватает опыта.

Откровение Нордстранна
Впрочем, недостаток опыта — общая проблема, ведь многие игроки «Копенгагена» не провели пока ни одного матча на европейской арене. Нападающий Мортен Нордстранн, который перешел в «Копенгаген» из «Нордсьялланда», в оценке своей игры был предельно откровенен. «Я с нетерпением ожидаю матчей против «Бейтара», — сказал 24-летний игрок. — Однако пока не знаю, как выступлю в них, ведь я никогда не участвовал в подобных встречах».

Опытние игроки
Шведский защитник Микаэль Антонссон и полузащитник сборной Чехии Либор Сьонко обладают куда большим опытом выступлений на европейской арене. Однако пока оба новичка команды не провели за «Копенгаген» ни одного полного матча, поэтому сложно ожидать, что эти футболисты поведут за собой команду в противостоянии с «Бейтаром».

Все для победы
«Перед закрытием трансферного окна мы надеемся укрепить наши ряды», — не раз заявлял спортивный директор клуба Карстен Йенсен. Однако можно не сомневаться, что в случае неудачи в игре с «Бейтаром» его еще не раз попрекнут этой фразой.

Датский синдром: как Копенгаген помог Эстонии войти в Евросоюз и НАТО | Политическая жизнь | Baltnews

В пятницу, 11 сентября, премьер-министр Эстонии Юри Ратас встретился со своей датской коллегой Метте Фредериксен, чтобы обсудить вопросы двустороннего сотрудничества в области обороны, экономики, защиты климата, борьбы с распространением коронавируса и ситуацию в Белоруссии. 

© Eesti KaitsevägiПремьер-министр Эстонии Юри Ратас (второй справа) и премьер-министр Дании Метте Фредериксен (вторая слева) на военной базе НАТО в Тапа

Премьер-министр Фредериксен сообщила на встрече о решении правительства Дании вернуться с состав базирующейся в Эстонии боевой группы НАТО в 2022 году. Это решение еще должен одобрить датский парламент.

Ратас и Фредериксен посетили базирующуюся в Тапа боевую группу НАТО, в составе которой несут службу 200 датчан. Эстония и Дания, по словам премьер-министра Ратаса, «обе смотрят дальше своих границ и неоднократно доказывали свою готовность нести ответственность за мировую безопасность».

© Facebook / Kersti KaljulaidПрезидент Эстонии Керсти Кальюлайд (справа) и премьер-министр Дании Метте Фредериксен

Помимо Ратаса, премьер-министр Дании провела переговоры с эстонским президентом Керсти Кальюлайд. По словам главы Эстонии, Дания внесла весомый вклад в укрепление безопасности балтийского региона.

«Отрадно, что с 2017 года в рамках возросшего присутствия союзников в Тапа находятся и датские солдаты», – сказала она.

Об отношениях Эстонии и Дании

Дания – одна из наиболее дружественных стран для Эстонии. Она стала первой скандинавской страной, подписавшей с прибалтийской республикой в 1993 году соглашение о безвизовом режиме.

Копенгаген активно поддерживал вступление Эстонии в НАТО и Евросоюз. Он первой ратифицировал Договор о вступлении Эстонии в ЕС от 2003 года, перед этим в течение десяти лет оказывая ей финансовую помощь в размере 2,3 млрд эстонских крон (147 млн евро). Дания инвестировала в развитие экологических программ, сферу обороны, сотрудничество в области интеграции.

Копенгаген содействовал созданию и дальнейшей деятельности BALTBAT, BALTRON и BALTNET. В 1994 году Эстония заключила с Данией соглашение о двустороннем сотрудничестве в области обороны, которое стало первым межгосударственным договором о взаимодействии в области обороны. Несколько подразделений Сил обороны Эстонии прошли подготовку в Дании.

АНАЛИЗ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА/ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА И ПОТЕНЦИАЛ ФАКТОРОВ РИСКА У БОЛЬНЫХ В ОДНОМ ИЗ РАЙОНОВ г.ТАШКЕНТА (по данным когортного проспективного исследования) | Мамутов

1. Оганов Р. Г., Калинина А. М., Поздняков Ю. М. Профилактическая кардиология. — М.: Синергия; — 2003.-192с.

2. Ascherio A., Hennekens С.Н., Willett W.C. et al. A prospective study of nutritional factors, blood pressure, and hypertension among US women: Hypertension; 1996. — N. 27. — P. 1065-1072.

3. Adam S., Johnson A.G. A meta-analysis of randomized controlled trials (RCT) among healthy normotensive and essential hypertensive elderly patients to determine the effect of high salt (NaCI) diet on blood pressure: J.ча стран Европейского региона // Отчет о консультативной встрече. — Копенгаген, Дания; 2-4 апреля 2003 г. — Европейское региональное бюро ВОЗ. — 140 с. — http://www. euro.who.int/document/ е81281 R.pdf

7. Тео К.К., et al. Tobacco use and risk of myocardial infarction in 52 countries in the INTERHEART study: a case — control study; Lancet — 2006; 368:647-58.

8. La Croix A.Z., Lang J., Scherr P. et al. Smoking and mortality among older men and women in three communities: N. Engl. J. Med; — 1991 324:1619-25.

9. Lam Т.Н., He Y. Passive smoking and coronary heart disease: a brief review: Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.; 1997; 96:1367-9.

10. Adams H.P. Jr. et al. Prevalence of diabetes mellitus among patients wit subarachnoid hemorrhage: Arch Neurol.; 1984. -N.41.-P. 1033 1035.

11. Adult Treatment Panel III. Third Report of the National Cholesterol Education Programme (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, am Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III final report: Circulation; 2002.-N. 106.-P. 3143-3421.

12. Alberti K.G., Zimmet P.Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes Mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation: Diabet Med; 1998.-N. 15.-P. 539-553.

13. ВОЗ. Борьба с основными болезнями в Европе — актуальные проблемы и пути их решения ВОЗ, Факты и цифры ЕРБ B03/03/06. — Копенгаген; 11 сентября 2006 г.

14. ВОЗ. Здоровье для всех в XXI столетии //Основы политики достижения здоровья для всех в Европейском регионе ВОЗ. — Копенгаген; 1998.

15. Роуз Дж., Блэкберн Г., Гиллум Р. Ф., Принеас Р. Дж. Эпидемиологические методы изучения сердечно-сосудистых заболеваний: 2-е изд. ВОЗ: — Женева; 1984. — №56. — 223 с.

16. Андреева О. В. Показатели эффективности и качества медицинского обслуживания населения: Здравоохранение РФ; 2002.-№ 5. — С. 24-25.

17. Оганов Р. Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в России: успехи, неудачи, перспективы: Тер. Архив; 2004. -№6.- С. 22-24.

18. Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я. Демографическая ситуация и сердечно-сосудистые заболевания в России: пути решения проблем: Кардиоваскулярная терапия и профилактика; 2007; б (8): 7- 14.ции, возможности, причины, перспективы: Кардиология; 2000. — №6.- С. 4-8.

20. Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я., Шальнова С. А., Деев А. Д. Значения контроля факторов риска для профилактики неинфекционных заболеваний: Профилактика Заболеваний и Укрепление Здоровья; 2005 6: 21-25.

21. ВОЗ. Курс на оздоровление: Европейская стратегия профилактики и борьбы с неинфекционными заболеваниями: Евробюро ВОЗ; 2006. -60 с.

Преемником Киотского может стать Копенгагенский протокол | Немецкие СМИ о России, Германии, мире | DW

Немецкие газеты широко комментируют результаты завершившейся на индонезийском острове Бали международной конференции по защите климата.

Газета Handelsblatt , в частности, пишет: Конечно, было бы лучше, если бы уже на Бали удалось договориться о конкретных целях. Но всерьез на это никто и не рассчитывал. Европейцы сделали все возможное, чтобы усилить давление на США. И американцы явно сделали шаг вперед. В самом начале итогового документа конференции содержится ссылка на последний отчет межправительственной группы экспертов ООН по изменению климата. В нем ясно и четко записаны все необходимые меры по защите климата. Еще в минувший четверг американская делегация пыталась исключить эту ссылку из итогового документа. Но время работает на защитников окружающей среды. Есть основания надеяться, что правительство США пересмотрит свою позицию к следующей конференции. Кроме того, среди кандидатов на пост президента США не только от демократов, но и от республиканцев есть люди, включившие защиту климата в свои политические программы. Тему продолжает газета Frankfurter Rundschau: Среди важнейших результатов международной климатической конференции следует отметить намерение привлечь к программам защиты климата развивающиеся и пороговые страны. И пусть цели пока сформулированы расплывчато, раньше даже об этом речи не было. Однако без участия этих стран снизить выбросы парниковых газов в глобальном масштабе не удастся. На конференции удалось договориться о рамочных условиях для передачи технологий, защите тропических лесов и финансированию мер по адаптации к переменам климата. Теперь предстоит наполнить эти договоренности конкретным содержанием. Большего достичь не удалось. Но и это не мало, если вспомнить, как драматически протекали последние часы конференции, сколько раз она стояла на краю провала. Это показывает, что страны-участницы все-таки серьезно относятся к тому, какие решения им предстоит принять в 2009 году на конференции в Копенгагене. Остается надеяться, что этот «Копенгагенский протокол», который придет на смену Киотскому, станет настоящей «дорожной картой» в климатическое будущее. Financial Times Deutschland считает, что самые действенные факторы защиты климата — это не призывы к морали и даже не политические решения, а финансовые интересы: Ведь как обстоит дело? Целый ряд глобальных тенденций способствуют защите климата. Самая важная — это растущие цены на нефть. Чем выше цены на горючее, тем быстрее станут окупаться экономичные автомобили и системы отопления, тем больше будет спрос на них. Кроме того, это растущие риски в снабжении ископаемыми энергоносителями. Чем чаще Россия будет перекрывать газовый вентиль своим соседям, тем активнее будут развиваться альтернативные источники энергии. Практически все меры по защите климата служат и защитой от взрывообразных скачков цен и перебоев в снабжении. Подготовил Александр Варкентин

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ ВНЕЗАПНОЙ КОРОНАРНОЙ СМЕРТИ В ГРУППЕ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ВЫСОКОГО РИСКА | Кириллов

1. ВОЗ. Программа Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по сердечно-сосудистым болезням в Европе. — Копенгаген, 1984. — 57 с.

2. ВОЗ. Система регистрации и постоянный эпиднадзор за ИБС: Отчет о совещании рабочей группы ВОЗ.- Копенгаген, 1985. — 42 с.

3. Грацианский Н. А. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром: предупреждение обострений ишемической болезни сердца // Кардиология. — 1997. — № 11. — С. 4-17.

4. Яковлев П. В. Аритмическая смерть при острой коронарной недостаточности. — Омск, 1992. — 285 c.

5. Голиков А. П., Полумисков В. Ю. Пути ограничения размеров инфаркта миокарда и профилактика его осложнений // Клин. вестн. — 1994. — № 1.- С. 7-10.

6. Мазур Н. А. Внезапная смерть больных ишемической болезнью сердца. — М.: Медицина, 1985. — 192 с.

7. Bayes D. L., Coumel P., Leclercq J. F. Ambulatory Sudden Cardiac Death: Mechanisms of Production of Fatal Arrhythmia on the Basis of Data from 157 Cases // Amer. Heart J. — 1989. — No 117. — P. 151-159.

8. Сулимов В. А. Внезапная сердечная смерть. — М.: Боргес, 2004. — 218 с.

9. Eisenberg M. S., Bergner L., Hallstrom A. B. Sudden Cardiac Death in the Community // Amer. J. Med. — 1984. — No 82. — P. 12-18.

10. Лаун Б. Внезапная сердечная смерть — проблема современной кардиологии: Сообщение II: Распознавание электрической нестабильности миокарда. Высшая нервная деятельность и фибрилляция желудочков // Кардиология. — 1980. — № 8. — С. 52-58.

11. Дощицин В. Л. Внезапная аритмическая смерть // Клин. мед. — 1992. — № 9-10. — С. 30-34.

12. Болезни сердца по Браунвальду: руководство по сердечно-сосудистой медицине / под ред. П. Либби и др.; пер. с англ. — Т. 2. — М.: Логосфера, 2012. — С. 1037-1080.

13. Руда М. Я. О системе лечения больных с острым коронарным синдромом // Кардиологический вестн. — 2006. — № 2. — С. 5-9.

14. World Health Organization. World Health Statistics Annual 1988. — Geneva, 1988. — 513 p.

15. Бокерия Л. А., Ревишвили А. Ш., Неминущий Н. М. Внезапная сердечная смерть. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — С. 101-146.

16. Goldstein S. Mechanisms and Prevention of Sudden Death in Coronary Heart Disease // J. Clin. Pharmacol. — 1989. — N 29. — P. 413-417.

17. World Health Organization. Myocardial Infarction Community Registers. — Copenhagen, 1976. — 231 р.

18. ВОЗ. Регистры ишемической болезни сердца // Хроника ВОЗ. — Женева, 1980. — Т. 27. — 56 с.

19. Мазур Н. А., Метелица В. И., Жуков В. Н. и др. Внезапная смерть при ишемической болезни сердца // Внезапная смерть: мат-лы 1-го сов.-амер. симп. — М., 1980. — С. 55-65.

20. Зайпс Д. П., Эльхаррар В., Раффи Р. Электрофизиология внезапной смерти от заболеваний сердца // Внезапная смерть: мат-лы 1-го сов. -амер. симп. — М., 1980. — С. 125-151.

21. Внезапная сердечная смерть: Рекомендации Европейского кардиологического общества / под ред. проф. Н. А. Мазура. — М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2003. — 148 с.

22. Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2002. — № 3. — С. 4-8.

23. Фридман Г. Д., Клатски А. Л., Сигелауб А. Б. Эпидемиологические проблемы внезапной смерти от заболеваний сердца // Внезапная смерть: Мат-лы 1-го сов. -амер. симп. — М., 1980. — С. 17-39.

24. Вихерт А. М. Атеросклероз коронарных артерий, коронарная болезнь сердца и внезапная коронарная смерть // Cor et Vasa. — 1986. — № 28. — С. 97-105.

25. Кактурский Л. Г. Внезапная сердечная смерть (клиническая морфология). — М.: Медицина, 2000. — 127 с.

26. Карпов Р. С., Дудко В. А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение.- Томск: STT, 1998. — С. 14-161.

27. Кириллов В. В. Внезапная внебольничная коронарная смерть: факторы угрозы развития, эффективность реанимации и исходы заболевания // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2001. — № 1. — С. 10-17.

28. Мингалева Л. И., Алексеева Л. А., Гасилин В. С. Догоспитальная внезапная смерть пациентов с хронической ишемической болезнью сердца, длительно наблюдавшихся в условиях поликлиники // Кардиология. — 1998. — № 1. — С. 13-17.

29. Кобб Л. А., Хелстром А. П., Виавер В. Д. Клинические предвестники и отличительные признаки синдрома внезапной сердечной смерти от заболеваний сердца // Внезапная смерть: мат-лы 1-го сов.-амер. симп. — М., 1980. — C. 94-107.

30. Рекомендации Американского кардиологического колледжа / Американской ассоциации сердца / Европейского общества кардиологии-2006 по ведению пациентов с желудочковыми аритмиями и предотвращению внезапной сердечной смерти // Анналы аритмологии. — 2007. — № 4-5. — С. 15-24.

31. Кириллов В. В. Клинические предвестники развития внезапной коронарной смерти на догоспитальном этапе. Экстренная помощь больным и ее эффективность: дис. … канд. мед. наук. — М., 1998. — 165 с.

32. Кириллов В. В. Мониторинг факторов угрозы развития внезапной коронарной смерти у амбулаторных больных // VII Междунар. конгресс «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация» (США, 13-18 апр. 2001): Тез. докл. // Int. J. Immunorehab. — 2001. — № 1. — С. 134-135.

33. Кириллов В. В. Внезапная коронарная смерть. — М.: Книга и бизнес, 2012. — C. 212-228.

34. Руксин В. В. Краткое руководство по неотложной кардиологии. — СПб.: ИнформМед, 2009. — C. 31-63.

35. Савельева Н. В., Бакалов С. А., Голицын С. П. и др. Стратификация больных с желудочковыми аритмиями по группам риска внезапной смерти // Кардиология. — 1997. — № 8. — С. 82-96.

36. Myerbyrg R. J., Kessler K. M., Castellanos A. Sudden cardiac death, structure, function and time dependence of risk // Circulation. — 1992. — № 85. — P. 12-20.

37. Simon S. R., Powell L. H., Bartrokis T. C. A New System for Classification of Cardiac Death as Arrhythmic, Ischemic, or Due to Myocardial Pump Failure // Amer. J. Cardiol. — 1995. — № 76. — P. 896-899.

38. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти // Архив внутренней медицины. — 2012. — № 4. — 88 с.

39. Кириллов В. В. Современные подходы врачей первичного звена к проведению неотложной терапии угрожающих жизни аритмий и медикаментозной профилактике угрозы развития внезапной коронарной смерти // Кардиология. — 1999. — № 3. — С. 57-63.

40. Аронов Д. М., Ахмеджанов Н. М., Соколова О. Ю. Факторы, влияющие на осведомленность врачей первичного звена в вопросах вторичной профилактики ИБС и их готовность к ее реализации // Сердце. — 2006. — № 6. — С. 288-291.

Долгосрочные клинические и радиологические результаты Копенгагенского синдрома с 19 уровнями поражения: отчет о болезни

https://doi.org/10.1016/j.spinee.2014.12.005 Получить права и содержание

Резюме

Справочная информация

Копенгагенский синдром или прогрессирующий неинфекционный передний спондилодез — редкое заболевание неизвестной этиологии, которое обычно проявляется грудопоясничным кифозом в детстве. Нет никаких долгосрочных отчетов об исходах у детей с несколькими уровнями поражения с продольной визуализацией от младенчества до взрослого возраста.

Цель

Целью данного исследования было сообщить о отдаленных результатах консервативного лечения ребенка с Копенгагенским синдромом, затрагивающим 19 позвоночных уровней.

Дизайн исследования

Это исследование представляет собой тематический отчет.

Методы

Исследование включало длительное клиническое и радиологическое наблюдение.

Результаты

Самка в возрасте 1 года поступила с грудопоясничным кифозом. Обычные рентгенограммы и магнитно-резонансная томография продемонстрировали кифоз, связанный с сужением переднего дискового пространства, плюс аномалии концевых пластинок позвонков T11 – T12 и L2 – L3.Первоначальное лечение гипсовой курткой с последующим наложением корсета не помогло предотвратить прогрессирующее поражение позвонков и кифоз в детстве. По достижении скелетной зрелости никакие другие уровни не включались, и прогрессирование приостанавливалось. Всего на 19 уровнях был выявлен передний спондилодез.

Выводы

Этот случай описывает отдаленный результат безоперационного лечения прогрессирующего неинфекционного переднего спондилодеза, затрагивающего несколько уровней. Обширное поражение позвонков не всегда требует хирургического вмешательства.Существует потребность в будущих исследованиях прогностических индикаторов прогрессирования и долгосрочных результатов.

Ключевые слова

Позвоночник

Копенгагенский синдром

Кифоз

Результат

Прогрессирующий неинфекционный передний спондилодез

Радиология

Магнитно-резонансная томография

Полный текст статьи

Все права защищены.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Копенгагенский синдром | openDemocracy

Постмодернистские буржуазные либералы, если воспользоваться описанием покойного американского ученого Ричарда Рорти, не любят, когда их пространство нарушается бедностью.Давайте назовем этот аспект изобилия, это стремление к спокойствию, «Копенгагенским синдромом», поскольку датчане являются одними из величайших его практикующих. Они отдают один из самых больших процентов своего валового национального дохода в виде иностранной помощи, а их правительство проводит самую ограничительную иммиграционную политику в Европейском Союзе. Датчане очень щедры к бедным и нуждающимся, «другим», но не хотят на них смотреть.

Рорти, скончавшийся 8 июня 2007 года, утверждал, что такая исключительность может иметь ключевое значение для сохранения мировой гармонии.Он писал, что для того, чтобы быть публично терпимыми и принимающими, людям может потребоваться убежище, где они смогут уединиться в комфорте своих равных по морали и наслаждаться привычным порядком. Некоторым может показаться такой мир скучным, такое состояние вещей, которое Рорти описал как частный нарциссизм и публичный прагматизм; другие назвали бы это окруженным цинизмом и наносящим ущерб общественному строительству.

Также в openDemocracy о работе Ричарда Рорти:

Роджер Скратон, «Наследие Ричарда Рорти» (12 июня 2007 г.)

Рамин Джаханбеглу, «Ричард Рорти: живя в диалоге» (20 июня 2007 г.)

Я читал Рорти мысли на эту тему в эссе, которое он написал в ответ антропологу-философу Клиффорду Гирцу (скончавшемуся в октябре 2006 г.).Два ученых обратили свои могучие умы к дискуссии об «анти-антиэтноцентризме» в 1986 году (обсуждение было опубликовано в Michigan Quarterly Review ). Это был период, когда французская критическая теория все еще господствовала в академических кругах, когда ЮНЕСКО была наиболее радикальной, когда жители Запада обсуждали применимость западных идей о правильном, неправильном и правильном поведении. Организация Объединенных Наций возвращалась к идее универсальных ценностей, которую она инициировала тридцатью восемью годами ранее, приняв всеобщую декларацию прав человека.

Теперь мир столкнулся с сверхдержавой, которая считает, что определенные ценности применимы только к определенным людям. Ни с одним американцем не будут обращаться так, как с заключенными в Гуантанамо (по крайней мере, если бы кто-нибудь об этом знал), и неудивительно, что первыми освобожденными оттуда заключенными были граждане Франции, Великобритании и Австралии. Но отступление Соединенных Штатов от международно признанных стандартов прав человека — это лишь один из наиболее заметных аспектов гораздо более широкого явления. Это «копенгагенский синдром»: проверка готовности общества терпеть дискомфорт, не отказываясь от открытого сердца и разума, и включать «других» в поисках более широкого и всеобъемлющего смысла «мы».

Ключевой проблемой «Копенгагенского синдрома» во многих западных обществах сегодня является иммиграция. Интенсивные политические торги в Конгрессе США по параметрам законопроекта, который изменит иммиграционную политику страны, включают в качестве одного из предложенных изменений «балльную систему» ​​для оценки потенциальных иммигрантов на основе их образовательного уровня. Чем лучше образован иммигрант, тем больше шансов, что ему разрешат въехать в США. Другими словами, люди, которые меньше всего нуждаются в возможности, с большей вероятностью ее получат.Законопроект, возможно, достиг критической точки 28 июня 2007 года, но другие страны придерживаются или, вероятно, будут придерживаться аналогичного курса. Один из примеров — неудачная попытка Германии по привлечению выпускников технических вузов из Индии по «зеленой карте», и идеи об иммиграции нового президента Франции Николя Саркози также опираются на этот принцип.

Клуб и его радиус

Роберт Патнэм, ученый в области общественного строительства и автор таких влиятельных работ, как Bowling Alone , опубликовал мрачные выводы из текущего проекта по «разнообразию, сообществу и социальному капиталу», который на первый взгляд кажется, что это дает повод для такой политики.Наименее радует: разнообразие в сообществе заставляет людей уединяться. После синтеза исследований изменения популяций в нескольких странах он обнаружил, что:

К.А. Дилдей работала над страницей отзывов New York Times и до осени 2005 года, когда она начала писать писательское сотрудничество с Институтом текущих мировых дел. , она путешествует между Северной Африкой и Францией.

Также KA Dilday на openDemocracy:

«Путь свободы» (4 августа 2005 г.)

«Франция ищет мирового голоса» (8 декабря 2005 г.)

«Раздвоенные языки Европы» (16 февраля 2006 г.)

«Зидан и Франция: правила игры» (19 июля 2006 г.)

«Барак Обама, марокканец Али и я» (5 февраля 2007 г.)

«Сестра по духу: Infidel Аяана Хирси Али» (6 Март 2007 г.)

«Дискомфорт незнакомцев» (24 апреля 2007 г.)

«Два мира Франции» (8 мая 2007 г.)

« Девушка, нож и Хава Греу » (30 мая 2005 г.)

Марокко за пределами (14 июня 2007 г.)

«Разнообразие не , а не порождает« плохие расовые отношения »или этническую групповую враждебность, как показывают наши выводы.Скорее, жители различных сообществ склонны отстраняться от коллективной жизни, не доверять своим соседям, независимо от цвета их кожи, отдаляться даже от близких друзей, ожидать худшего от своего сообщества и его лидеров, меньше добровольно участвовать в работе, меньше жертвовать. реже заниматься благотворительностью и работать над общественными проектами, регистрироваться, чтобы меньше голосовать, агитировать за социальную реформу больше , но меньше верят в то, что они действительно могут что-то изменить, и несчастно ютиться перед телевизором.Обратите внимание, что этот паттерн включает в себя отношения и поведение, объединение и связывание социального капитала, общественных и частных связей. Разнообразие, по крайней мере, в краткосрочной перспективе, кажется, пробуждает в нас черепаху ».

Выводы Патнэма подтверждают, что люди ведут себя так, как предполагал Рорти: живя среди тех, кто не похож на других, они отступают в святилище своих предполагаемых моральных устоев. равны. Но это не конечная цель диверсификации общества. В среднесрочной и долгосрочной перспективе команда Патнэма обнаружила, что «успешные иммигрантские общества создают новые формы социальной солидарности и смягчают негативные последствия разнообразия, создавая новые, более всеобъемлющие идентичности. .Таким образом, главная задача современных диверсифицирующих обществ — создать новое, более широкое понимание «мы» ».

Весной 2007 года другой американский автор — Уильям Т. Воллманн — опубликовал результаты длительного ненаучного международного исследования бедных человек. Метод Воллмана состоял в том, чтобы путешествовать по миру, спрашивая людей, почему они считают себя бедными: не почему в смысле того, какие атрибуты их положения они приравнивают к бедности, а почему в более широком метафизическом смысле — как это случилось с их?

Что хорошего может быть из проекта Воллмана? Его книга Бедные люди беспорядочная, даже хаотичная; его вопросы навязчивы и часто болезненны для испытуемых; истории грустны и не особо освещают то, как устранить или предотвратить бедность.Короче говоря, бедняков оживляют бедность, но не особенно поучительным образом. Но это неизбежно приводит его — и нас — к моменту возникновения копенгагенского синдрома. И он не чурается этого.

На этом моменте Воллман заканчивает книгу. В Калифорнии он живет в «переходном районе», как бы это назвал американский агент по недвижимости. Это термин, означающий район, где люди разных социально-экономических уровней живут в непосредственной близости: по всей вероятности, район, в котором когда-то жили в основном бедные люди, но в последнее время стал привлекательным для предприимчивых богатых людей.

Воллманн пишет о своем взаимодействии с бедными людьми возле своего дома в главе под названием «Я знаю, что я богат». В нем он подробно описывает тонкое равновесие, которое он постоянно корректирует между собой и бедными людьми, которые живут вокруг него. Он предотвращает их вторжение в стены своего дома, но упорно допускает другие посягательства на собственность, которая по закону принадлежит ему. И в своем самом преданном поступке он всегда пожимает руку одному из своих неофициальных арендаторов, чья рука была «теплой, испачканной коричневыми пятнами и плодовитой».«И он говорит своей юной дочери, чтобы она пожала руку« папиному другу », когда она предлагается перед этим, так же усердно мыть обе пары рук, оказавшись в замкнутом пространстве. Он не хочет, пишет он, чтобы его дочь росла высокомерно. бедных людей или напрасно боюсь их

Когда я пишу это, я пришел к пониманию того, что меня так беспокоит в Копенгагенском синдроме: радиус действия «клуба» и отказ терпеть даже малейший дискомфорт. Питер Сингер, австралийский философ, сказал, что давать на самом деле не значит давать, пока не станет больно, что трудно проглотить, но, вероятно, это правда.Мы держим бедных невидимыми в Нью-Йорке, где я прожил столько лет, не давая им рассказать нам о бедности: быть бездомным не незаконно, но спать в большинстве мест, где спят бездомные, кроме приютов, является (In в самых богатых районах, мой двоюродный брат указал мне на подушки, на которых когда-то стояли скамейки. Их убрали, сказал он, чтобы бездомные не спали на них). Быть бедным — не противозаконно, но попрошайничество запрещено.

Однажды я с презрением сказал другу, что людям его социального положения необходимо пройти путь через бедность в возрасте от 18 до 22 лет (возможно, более одного раза), в эту Африку, которая может заменить любого бедняка. Несчастное место — часто является просто фоном для собственных поисков самопознания западных людей, экзотической сценой, на которой нужно быть одержимым собой, прежде чем начать жизнь, проведенную с тем же богатым привилегированным классом, на котором выросла привилегированная молодежь.Что эти молодые путешественники забирают, кроме недорогих товаров в качестве значка своих исследований? Что заставляет случайного путешественника оставить или вернуться, чтобы изменить порядок? Что, если бы люди, которых они встречали или видели в Африке, переехали жить в свою страну, свой город, свой район, свою участь? Когда начинается копенгагенский синдром?

Насколько велик ваш?

Когда я уезжал из Марокко в прошлом месяце, я сидел в своем гостиничном номере и разговаривал со своим попутчиком.До его приезда я посетил великолепный дом в центре трущоб в Касабланке. Владелец переехал туда из Англии отчасти потому, что деньги, которые в Лондоне позволили ему купить только тесную квартиру, позволили ему здесь жить в роскоши. «Я не думаю, что смогу сделать это, — сказал я своему другу, — живи в достатке посреди бедности с домом слуг».

Но я живу в достатке посреди бедности; бедность еще дальше, поэтому мне не нужно ее видеть.Мы часто больше всего ненавидим то, что нам не нравится в себе, и, возможно, поэтому кажется таким уместным дать этому синдрому имя, которое вызывает у датчан и их непримиримое «занятие» (как Патнэм называет отступление к комфорту равных, или, скорее, людей, которых мы считаем равными себе, потому что у них такая же мораль, ориентиры, покупательная способность).

Это степень дискомфорта, рукопожатие, пахнущее испарениями, — вот что проверяет наш характер. Каков радиус вашего Копенгагена, ваша готовность ответить на разрушение вашего мира щедростью и открытостью, а не подтверждением эгоизма и исключения? Когда я сидел в Марракеше у окна своего скромного гостиничного номера, готовясь отправиться домой, в хорошо сохранившийся и защищенный Париж, я не знал, как я на это отвечу.

Повествование о Бедных людях завершается главой под названием «Я знаю, что ты богат». Его последняя строка заканчивается видением бедной женщины и ее ребенка: «ПОЖЕРТВОВАТЬ ЗДЕСЬ и помоги мне не попасть в ваш район».

Пренатальное тестирование и будущее синдрома Дауна

Фотографии Джулии Селлманн

---

Примерно каждые несколько недель Грете Фельт-Хансен звонит незнакомец, который впервые задает вопрос: «Каково это — поднимать?» ребенок с синдромом Дауна?

Иногда звонит беременная женщина, решающая сделать аборт.Иногда на кону оказываются муж и жена, и они оба находятся в мучительном ссоре. Однажды, вспоминает Фельт-Хансен, это была пара, которая ждала, пока результаты пренатального обследования вернутся в норму, прежде чем объявить о беременности друзьям и семье. «Мы хотели подождать, — говорили они своим близким, — потому что, если бы у него был синдром Дауна, мы бы сделали аборт». Они позвонили Фельт-Хансену после того, как родилась их дочь — с раскосыми глазами, приплюснутым носом и, что совершенно безошибочно, с дополнительной копией 21 хромосомы, которая определяет синдром Дауна.Они боялись, что их друзья и семья теперь подумают, что они не любят свою дочь — настолько тяжелы моральные суждения, которые сопровождают желание или нежелание рожать на свет ребенка-инвалида.

Все эти люди связываются с Фельт-Хансен, 54-летней школьной учительницей, потому что она возглавляет Landsforeningen Downs Syndrom или Национальную ассоциацию синдрома Дауна в Дании, и потому что у нее самой есть 18-летний ребенок. сын Карл Эмиль с синдромом Дауна. Карлу Эмилю поставили диагноз уже после его рождения.Она помнит, каким хрупким он чувствовал себя в ее руках, и как она беспокоилась о его здоровье, но в основном, она вспоминает: «Я думала, что он был таким милым». Через два года после его рождения, в 2004 году, Дания стала одной из первых стран в мире, которая предложила каждой беременной женщине, независимо от возраста и других факторов риска, пренатальный скрининг на синдром Дауна. Практически все будущие матери хотят пройти тест; из тех, кому поставили диагноз «синдром Дауна», более 95 процентов выбирают прерывание беременности.

С первого взгляда Дания не особенно настроена враждебно по отношению к инвалидам.Люди с синдромом Дауна имеют право на медицинское обслуживание, образование и даже деньги на специальную обувь, которая подходит их более широким и гибким ногам. Если вы спросите датчан о синдроме, они, скорее всего, вспомнят Мортена и Питера, двух друзей с синдромом Дауна, которые снимались в популярных телепрограммах, где они отпускали шутки и анализировали футбольные матчи. И все же, кажется, пропасть разделяет публично выраженные взгляды и частные решения. С введением всеобщего скрининга количество детей, рожденных с синдромом Дауна, резко сократилось.В 2019 году во всей стране родилось всего 18 человек. (Ежегодно в США рождается около 6000 детей с синдромом Дауна.)

Фельт-Хансен занимает странное положение, руководя организацией, в которой, вероятно, будет все меньше и меньше новых членов. По ее словам, цель ее разговоров с будущими родителями не в том, чтобы склонить их против абортов; она полностью поддерживает право женщины на выбор. Эти разговоры призваны заполнить структуру повседневной жизни, отсутствующую как из благонамеренного клише, что «люди с синдромом Дауна всегда счастливы», так и из перечня возможных симптомов, предоставляемых врачами после постановки диагноза: умственная отсталость, низкий мышечный тонус, пороки сердца, желудочно-кишечные дефекты, иммунные нарушения, артрит, ожирение, лейкемия, слабоумие.Она могла бы объяснить, что да, Карл Эмиль умеет читать. Его записные книжки полны стихов, написанных его аккуратным твердым почерком. В молодости он нуждался в физиотерапии и логопедии. Он любит музыку — его очки в золотой оправе смоделированы по образцу его любимой звезды датской эстрады. Иногда он капризничает, как и все подростки.

Один телефонный звонок может растянуться на несколько; некоторые люди даже приходят встретиться с ее сыном. В конце концов, некоторые присоединяются к ассоциации со своим ребенком. О других она больше никогда не слышит.

Эти родители приезжают в Фельт-Хансен, потому что они сталкиваются с выбором, который стал возможным благодаря технологиям, анализирующим ДНК еще не родившихся детей. Синдром Дауна часто называют «канарейкой в ​​угольной шахте» за селективное воспроизводство. Это было одно из первых генетических состояний, которое регулярно проверяли на внутриутробное состояние, и оно остается наиболее тревожным с моральной точки зрения, поскольку относится к наименее серьезным. Это очень совместимо с жизнью — даже с долгой, счастливой жизнью.

Элеа Арсё, 6 лет, изображена с отцом и сестрой (на начальном изображении), самая младшая из пяти детей.Ее родители отказались от пренатального скрининга на синдром Дауна, потому что, хотя они и поддерживают право на аборт, они знали, что в любом случае у них будет ребенок. (Джулия Селлманн)

Силы научного прогресса сейчас идут навстречу еще большему количеству тестов для выявления еще большего числа генетических состояний. Последние достижения в области генетики вызывают опасения по поводу будущего, когда родители выбирают, какого ребенка иметь или не иметь. Но это гипотетическое будущее уже наступило. Это было здесь целое поколение.

Прочтите: «Я мужчина с синдромом Дауна, и моя жизнь стоит того, чтобы жить»

Фельт-Хансен говорит, что звонки, которые она получает, носят информационный характер, помогая родителям принять действительно обоснованное решение. Но это также моменты поиска, когда задаются фундаментальные вопросы о родительстве. Вы когда-нибудь задумывались, спросил я ее, о семьях, которые в конечном итоге выбирают аборт? Вы чувствуете, что не смогли доказать, что ваша жизнь — и жизнь вашего ребенка — заслуживают выбора? Она сказала мне, что больше не думает об этом так.Но вначале, по ее словам, она действительно волновалась: «Что, если им не понравится мой сын?»

•••

В январе я сел на поезд из Копенгагена на юг до небольшого городка Вордингборг, где Грета, Карл Эмиль и его 30-летняя сестра Энн Катрин Кристенсен встретили меня на вокзале. Трое из них сформировали фалангу темных курток, махнув руками. Погода была типичной для января — холодная, серая, ветреная, — но Карл Эмиль отвел меня в магазин мороженого, где хотел сказать, что знает сотрудников.Он сказал, что его любимый вкус мороженого — лакрица. «Это очень по-датски!» Я сказал. Переводили Грета и Энн Катрин. Затем он зашел в магазин мужской одежды и завязал разговор с продавцом, который только что видел, как Карл Эмиль давал интервью в датской детской программе со своей девушкой Хлоей. «Ты не сказал мне, что у тебя есть девушка», — поддразнила клерк. Карл Эмиль смеялся озорно и гордо.

Мы сели в кафе, и Грета дала свой телефон Карлу Эмилю, чтобы он занялся им, пока мы говорили по-английски.Он делал селфи; его мать, сестра и я начали говорить о синдроме Дауна и проводимой в стране программе дородового скрининга. В какой-то момент Грете вспомнился документальный фильм, вызвавший бурю протеста в Дании. Она вернула свой телефон, чтобы найти заголовок: Død Over Downs («Синдром смерти Дауна»). Когда Карл Эмиль читал через ее плечо, его лицо исказилось. Он свернулся в угол и отказался смотреть на нас. Он, очевидно, понял, и горе было ясно на его лице.

Грета посмотрела на меня: «Он реагирует, потому что умеет читать.

«Он должен знать о дебатах?» — спросил я, что было даже неуместно говорить. Значит, он знает, что есть люди, которые не хотят, чтобы на свет появились такие люди, как он? Да, сказала она; ее семья всегда была открыта с ним. В детстве он гордился синдромом Дауна. Это была одна из тех вещей, которые делали его уникальным Карлом Эмилем. Но будучи подростком, он стал раздражаться и смущаться. Он мог сказать, что был другим. «В какой-то момент он действительно спросил меня, не из-за ли синдрома Дауна он иногда чего-то не понимает», — сказала Грете.«Я просто честно сказал ему: да». По ее словам, когда он стал старше, он примирился с этим. Эта дуга показалась мне знакомой. Это период взросления, когда наша самоуверенность, будучи маленькими детьми, переворачивается в порыве юности, но в конечном итоге, надеюсь, мы приходим к тому, чтобы принять то, кем мы являемся.

Внезапно в руки обычных людей была передана новая сила — способность решать, какую жизнь стоит принести в этот мир.

Решения, которые родители принимают после пренатального тестирования, бывают частными и индивидуальными.Но когда решения так подавляюще принимаются в одну сторону — отменять — это, кажется, отражает нечто большее: суждение всего общества о жизни людей с синдромом Дауна. Вот что я увидел в лице Карла Эмиля.

Дания отличается универсальностью своей программы скрининга и полнотой данных, но высокая частота абортов после диагноза синдрома Дауна сохраняется во всей Западной Европе и, в несколько меньшей степени, в Соединенных Штатах.В богатых странах это одновременно и лучшее, и худшее время для синдрома Дауна. Улучшение здравоохранения увеличило продолжительность жизни более чем в два раза. Более широкий доступ к образованию означает, что большинство детей с синдромом Дауна научатся читать и писать. Мало кто публично говорит о желании «устранить» синдром Дауна. Тем не менее, индивидуальный выбор приводит к чему-то очень близкому к этому.

Карл Эмиль Фельт-Хансен, 18 лет, живет со своей семьей в небольшом городке Вордингборг, Дания. (Джулия Селлманн)

В 1980-е годы, когда пренатальный скрининг на синдром Дауна стал обычным явлением, антрополог Рейна Рапп описала родителей, стоящих на переднем крае репродуктивных технологий, как «пионеров морали».Внезапно в руки простых людей попала новая сила — способность решать, какую жизнь стоит принести в мир.

Медицинская сфера также борется со своей способностью предложить эту силу. «Если бы никто с синдромом Дауна никогда не существовал и никогда не существовал бы — это ужасно? Я не знаю, — говорит Лаура Херчер, генетический консультант и директор студенческих исследований в колледже Сары Лоуренс. Если взять осложнения со здоровьем, связанные с синдромом Дауна, такие как повышенная вероятность раннего начала болезни Альцгеймера, лейкемии и пороков сердца, она сказала мне: «Я не думаю, что кто-то будет спорить, что это хорошо.

Но она продолжала. «Если бы в нашем мире не было людей с особыми потребностями и этой уязвимостью, — спросила она, — разве нам не хватало бы части нашего человечества?»

•••

Шестьдесят один год назад в Копенгагене был проведен первый в мире известный пренатальный тест на генетическое заболевание. Пациентка была 27-летней женщиной, которая была носителем гемофилии, редкого и тяжелого нарушения свертываемости крови, которое передается от матери к сыновьям. Она уже родила одного маленького мальчика, который прожил всего пять часов.Акушер, родивший ребенка, Фриц Фукс, посоветовал ей вернуться, если она когда-нибудь снова забеременеет. А в 1959 году, согласно опубликованному исследованию случая, она вернулась, заявив, что не сможет пережить беременность, если будет вынашивать еще одного сына.

Фукс думал, что делать. Вместе с цитологом Повлом Риисом он экспериментировал с использованием фетальных клеток, плавающих в желтых околоплодных водах, наполняющих матку, для определения пола ребенка. У мальчика будет 50-процентный риск унаследовать гемофилию; у девушки почти не было бы риска.Но сначала им понадобились околоплодные воды. Фукс ввел длинную иглу в живот женщины; Риис изучил клетки под микроскопом. Это была девушка.

Через несколько месяцев женщина родила дочь. Однако, если бы ребенок был мальчиком, она была бы готова сделать аборт, что было законным согласно датскому законодательству в то время на «евгенических основаниях» для плодов с риском тяжелого психического или физического заболевания, согласно статье Рииса и Фукса, описывающей дело. Они признали возможную опасность воткнуть иглу в живот беременной женщины, но написали, что это оправдано, «потому что метод кажется полезным в профилактической евгенике.

Это слово, евгеника , сегодня вызывает образы, которые являются специфическими и отвратительными: насильственная стерилизация «слабоумных» в Америке начала 20-го века, которая, в свою очередь, вдохновила нацистов на расовую гигиену, которые отравляли газом или иным образом убивали десятки тысяч людей с ограниченными возможностями, многие из которых дети. Но когда-то евгеника была основным направлением научных исследований, и евгеники считали, что они улучшают человечество. Дания тоже черпала вдохновение в США и приняла закон о стерилизации в 1929 году.В течение следующего 21 года в Дании были стерилизованы 5 940 человек, большинство из которых были «умственно отсталыми». Тем, кто сопротивлялся стерилизации, угрожали помещением в учреждения.

Евгеника в Дании никогда не была такой систематической и насильственной, как в Германии, но политика исходила из тех же основных целей: улучшение здоровья нации путем предотвращения рождения тех, кто считался обузой для общества. Термин евгеника в конечном итоге потерял популярность, но в 1970-х годах, когда Дания начала предлагать пренатальное тестирование на синдром Дауна матерям старше 35 лет, это обсуждалось в контексте экономии денег — например, стоимость тестирования составляла меньше, чем помещение ребенка с инвалидностью в специализированное учреждение на всю жизнь.Заявленная цель заключалась в том, чтобы «предотвратить рождение детей с тяжелой инвалидностью на протяжении всей жизни».

Этот язык тоже давно изменился; В 1994 году заявленной целью тестирования стало «предложить женщинам выбор». Такие активисты, как Фельт-Хансен, также выступили против тонких и не очень тонких способов, которыми медицинская система поощряет женщин выбирать аборт. Некоторые датские родители сказали мне, что врачи автоматически предполагали, что они захотят запланировать аборт, как будто другого выхода действительно не было.«Это уже не так», — говорит Пук Сандагер, специалист по фетальной медицине больницы Орхусского университета. Она сказала мне, что десять лет назад врачи — особенно врачи старшего возраста — с большей вероятностью ожидали прерывания беременности от родителей. «А теперь мы ничего не ждем». Национальная ассоциация синдрома Дауна также работала с врачами, чтобы изменить язык, который они используют с пациентами: «вероятность» вместо «риск», «хромосомная аберрация» вместо «хромосомная ошибка». И, конечно же, больницы теперь связывают будущих родителей с такими людьми, как Фельт-Хансен, чтобы они обсуждали, каково воспитывать ребенка с синдромом Дауна.

Пеппер Стетлер: Разрыв между моей дочерью и ее сверстниками увеличивается

Возможно, все это оказало какое-то влияние, хотя трудно сказать. Число детей, рожденных от родителей, которые решили продолжить беременность после пренатального диагноза синдрома Дауна, в Дании колебалось от нуля до 13 в год с момента введения всеобщего скрининга. В 2019 году их было семь. (Еще одиннадцать детей родились от родителей, которые либо отклонили тест, либо получили ложноотрицательный результат, в результате чего общее число детей, родившихся с синдромом Дауна в прошлом году, составило 18.)

Почему так мало? «Глядя на это со стороны, такая страна, как Дания, показывает, что если вы хотите вырастить ребенка с синдромом Дауна, это хорошая среда», — говорит Стина Лу, антрополог, изучавшая, как родители принимают решения после пренатального диагноза. аномалия плода. С 2011 года она работала в отделении фетальной медицины в больнице Орхусского университета, одной из крупнейших больниц Дании, где она следила за Сандагером и другими докторами.

Согласно руководящим принципам 2004 года всем беременным женщинам в Дании предлагается комбинированный скрининг в первом триместре, который включает анализы крови и УЗИ.Эти данные, а также возраст матери используются для расчета вероятности синдрома Дауна. Пациентам с высокой вероятностью предлагается более инвазивный диагностический тест с использованием ДНК либо из фетальных клеток, плавающих в околоплодных водах (амниоцентез), либо из плацентарной ткани (взятие проб ворсинок хориона). И то, и другое требует введения иглы или катетера в матку и сопряжено с небольшим риском выкидыша. Совсем недавно больницы начали предлагать неинвазивное пренатальное тестирование, при котором используются фрагменты ДНК плода, плавающие в крови матери.Однако этот вариант не стал популярным в Дании, вероятно, потому, что инвазивные тесты могут выявить ряд генетических нарушений в дополнение к синдрому Дауна. Больше болезней исключено, больше душевного спокойствия.

Но Лу интересовали времена, когда тесты не давали душевного покоя, когда они на самом деле давали обратное. В исследовании 21 женщины, выбравшей аборт после пренатального диагноза синдрома Дауна, она обнаружила, что они, как правило, основывали свои решения на наихудших сценариях.Дополнительная копия хромосомы 21 может вызвать множество симптомов, тяжесть которых неизвестна до рождения или даже позже. Большинство людей с синдромом Дауна учатся читать и писать. Другие невербальны. У некоторых нет пороков сердца. Другие проводят месяцы или даже годы в больнице и вне ее, чтобы исправить сердечный клапан. У большинства из них здоровая пищеварительная система. У других отсутствуют нервные окончания, необходимые для прогнозирования дефекации, что требует дополнительных операций, возможно, даже мешка для стомы или подгузников. Женщины, выбравшие аборт, опасались худшего из возможных результатов.Некоторые даже оплакивали возможность прерывания беременности у ребенка, у которого могла быть легкая форма синдрома Дауна. Но в конце концов, как сказал мне Лу, «неопределенность становится слишком большой».

Стина Лу, антрополог, изучает решения, которые будущие родители принимают после пренатальной диагностики аномалии. (Джулия Селлманн)

Этот акцент на неопределенности возник, когда я разговаривала с Дэвидом Вассерманом, специалистом по биоэтике из Национального института здоровья США, который вместе со своей сотрудницей Адриенн Аш написал некоторые из самых резких критических замечаний по поводу селективного аборта.(Аш умер в 2013 году.) Они утверждали, что пренатальное тестирование сводит нерожденного ребенка к одному аспекту — например, синдрому Дауна — и заставляет родителей судить о жизни ребенка только на этом. Вассерман сказал мне, что не думал, что большинство родителей, принимающих такие решения, стремятся к совершенству. Скорее, сказал он, «существует глубокое неприятие риска».

Трудно сказать наверняка, решили ли участники исследования Лу прервать беременность по причинам, которые они указали, или же это было ретроспективным оправданием.Но когда Лу впоследствии опросила родителей, которые сделали необычный выбор и продолжили беременность после диагноза синдрома Дауна, она обнаружила, что они более склонны к неопределенности.

Родители детей с синдромом Дауна описали мне начальный процесс оплакивания ребенка, которого, как они думали, они будут иметь: ребенка, которого они собирались пройти по проходу, который собирался закончить колледж, который собирался стать президент. Конечно, ничего из этого не гарантировано ни одному ребенку, но в то время как большинство родителей на протяжении многих лет переживают медленную перестройку ожиданий, пренатальное тестирование быстро привело к разочарованию — все эти мечты, какими бы нереалистичными они ни были, сразу испарились.А затем врачи представляют вам длинный список заболеваний, связанных с синдромом Дауна. Подумайте об этом так, сестра Карла Эмиля, Энн Катрин, сказала: «Если вы передадите любому будущему родителю полный список всего, с чем его ребенок может столкнуться в течение всей своей жизни — болезней и тому подобного, — тогда кто-нибудь будет напуган. ”

«Никто не станет иметь ребенка», — сказала Грета.

•••

Особый эффект от Датской программы всеобщего скрининга и высокого уровня абортов по поводу синдрома Дауна заключается в том, что изрядное количество детей, рожденных с синдромом Дауна, рождаются от родителей, которые, по сути, получили ложноотрицательные результаты.Результаты их скрининга в первом триместре показали, что их шансы были очень низкими — настолько низкими, что им не потребовалось никакого инвазивного последующего тестирования. Они просто продолжили то, что считали обычной беременностью. Другими словами, как когда-то советовала пара Грета, это родители, которые могли бы сделать аборт, если бы они знали.

На следующий день после встречи с Гретой я посетил собрание местной Копенгагенской группы по синдрому Дауна. У женщины, которая меня пригласила, Луизы Арсё, была 5-летняя дочь с синдромом Дауна, Элея.Арсё и ее муж сделали необычный выбор отказаться от просмотра. Хотя они поддерживают право на аборт, они знали, что в любом случае захотят иметь ребенка. На встрече две из семи других семей сказали мне, что их пренатальный скрининг показал чрезвычайно низкие шансы. При рождении они были удивлены. Некоторые другие заявили, что они решили продолжить беременность, несмотря на высокую вероятность синдрома Дауна. Улла Хартманн, чьему сыну Дитлеву было 18 лет, отметила, что он родился до начала национальной программы скрининга.«Мы очень благодарны, что не знали, потому что у нас было два мальчика-близнеца, когда я забеременела Дитлевым, и я действительно не думаю, что мы бы сказали:« Хорошо, давайте примем этот вызов, когда у нас есть эти обезьяны ». занавески », — сказала она мне. «Но ты растешь вместе с вызовом».

Дэниел Кристенсен был одним из родителей, которым сказали, что вероятность синдрома Дауна очень низкая, примерно 1 к 1500. Ему и его жене не пришлось делать выбор, и, когда он вспоминает об этом, он сказал: «Больше всего меня пугает то, как мало мы знаем о синдроме Дауна.«На чем был бы основан их выбор? Их сыну Августу сейчас 4 года, у него есть сестра-близнец, которую Кристенсен полушутя назвал «почти нормальной». Остальные родители засмеялись. «Никто не нормальный», — сказал он.

Тогда женщина справа от меня заговорила; она просила меня не называть ее имени. На ней была зеленая блузка, а ее светлые волосы были собраны в хвост. Когда мы все повернулись к ней, я заметил, что она начала плакать. «Теперь я отошел от всех историй; Я немного… — Она остановилась, чтобы перевести дыхание.«Мой ответ не такой красивый». По ее словам, вероятность синдрома Дауна для ее сына составляла 1 к 969.

«Вы помните точное число?» Я спросил.

«Да, знаю. Я вернулся к газетам ». Вероятность была достаточно низкой, чтобы она не думала об этом после его рождения. «С одной стороны, я видел проблемы. А с другой стороны, он был идеален ». Ему потребовалось четыре месяца, чтобы диагностировать синдром Дауна. Сейчас ему 6 лет, и он не может говорить. «Это его расстраивает, — сказала она. Он борется со своим братом и сестрой.Он кусается, потому что не может выразить себя. «Это было столько раз , и вы никогда не чувствуете себя в безопасности». Ее опыт не является репрезентативным для всех детей с синдромом Дауна; отсутствие контроля над импульсами — обычное дело, но насилие — нет. Однако ее точка зрения заключалась в том, что образ беспечного ребенка, который так часто появляется в СМИ, также не всегда репрезентативен. Она бы не выбрала эту жизнь: «Если бы мы знали, мы бы попросили сделать аборт».

Вмешался другой родитель, и разговор перешел на связанную тему, а затем на другую, пока не перешел полностью.В конце встречи, когда другие встали и собрали свои пальто, я снова повернулся к женщине, потому что я все еще был шокирован тем, что она была готова сказать то, что она сказала. Ее прием, казалось, нарушил невысказанный кодекс материнства.

Конечно, сказала она, «стыдно, если я говорю такие вещи». Она любит своего ребенка, потому что как мать не может? «Но вы любите человека, который вас бьет, кусает? Если у вас есть муж, который вас кусает, вы можете попрощаться … но если у вас есть ребенок, который вас бьет, вы ничего не можете сделать.Вы не можете просто сказать: «Я не хочу отношений». Потому что это ваш ребенок ». Родить ребенка — значит начать отношения, которые невозможно разорвать. Предполагается, что он будет безусловным, что, возможно, больше всего беспокоит нас в отношении селективного аборта — это признание того, что на самом деле отношения могут быть условными.

•••

Воспитание — это погружение в неизведанное и неконтролируемое. Это красиво, но также устрашающе.

В холодной научной сфере биологии воспроизводство начинается со случайного генетического перетасовки — акта судьбы, если быть менее холодным и более поэтичным.23 пары хромосом в наших клетках выстраиваются в линию, так что ДНК, которую мы унаследовали от матери и отца, можно повторно смешать и разделить на наборы из 23 отдельных хромосом. Каждая яйцеклетка или сперматозоид получает один такой набор. Примечательно, что у женщин это хромосомное деление начинается, когда они сами являются плодами в утробе матери. Хромосомы застывают на месте на 20, 30, даже 40 с лишним лет, пока плод становится младенцем, девочкой, женщиной. Цикл заканчивается только тогда, когда яйцо оплодотворяется. За прошедшие годы белки, удерживающие хромосомы вместе, могут разрушиться, в результате чего в яйцах будет слишком много или слишком мало хромосом.Это биологический механизм, лежащий в основе большинства случаев синдрома Дауна — 95 процентов людей, рожденных с дополнительной копией 21 хромосомы, унаследовали ее от своей матери. Вот почему синдром часто, хотя и не всегда, связан с возрастом матери.

Датская женщина, выбравшая аборт после пренатального диагноза синдрома Дауна, сказала, что разочарована тем, что в СМИ так мало информации о женщинах, которые приняли такое же решение. (Джулия Селлманн)

В интервью, которые я проводила, а также в интервью Лу и исследователям из США.С. показали, что выбор того, что делать после пренатального обследования, несоразмерно ложился на плечи матерей. Были и отцы, которые мучились с выбором, но обычно большую часть бремени ложили матери. Есть феминистское объяснение (мое тело, мой выбор) и менее феминистское (семья по-прежнему в основном прерогатива женщин), но в любом случае это правда. И, принимая эти решения, многие женщины, казалось, предвидели приговор, с которым им придется столкнуться.

Лу сказала мне, что хотела опросить женщин, которые выбрали аборт после диагноза синдрома Дауна, потому что они составляют молчаливое большинство.С ними редко берут интервью в СМИ, и они редко хотят давать интервью. Датчане довольно открыто относятся к абортам — что удивительно для моих американских ушей — но аборты по поводу аномалии плода, и особенно синдрома Дауна, — другое дело. Они до сих пор несут на себе клеймо. «Я думаю, это потому, что нам, как обществу, нравится считать себя инклюзивными», — сказал Лу. «Мы — богатое общество, и мы считаем важным, чтобы здесь были разные люди». И для некоторых женщин, которые в конечном итоге выбирают аборт, «их собственное самопонимание немного потрясено, потому что они должны признать, что они не такие люди, как они думали», — сказала она.Они не были из тех людей, которые хотели бы иметь ребенка с ограниченными возможностями.

Для женщин, участвовавших в исследовании Лу, прерывание беременности после пренатального диагноза сильно отличалось от прерывания нежелательной беременности. Почти все это были желанные беременности, в некоторых случаях очень желанные беременности после долгой борьбы с бесплодием. Решение об отмене было принято нелегко. Одна датчанка, которую я назову «Л», рассказала мне, как ужасно было чувствовать своего ребенка внутри себя, когда она приняла решение умереть.На больничной койке она так сильно зарыдала, что персоналу было трудно ее успокоить. Глубина ее эмоций удивила ее, потому что она была так уверена в своем решении. Аборт был два года назад, и она больше не думает об этом. Но, пересказав это по телефону, она снова заплакала.

Она была разочарована, узнав так мало в средствах массовой информации об опыте таких женщин, как она. «Мне показалось, что это правильно, и я ни о чем не жалею», — сказала она мне, но мне также кажется, что «ты делаешь что-то не так.L — кинорежиссер, и она хотела снять документальный фильм о выборе аборта после диагноза синдрома Дауна. Она даже думала, что поделится своей историей. Но ей не удалось найти пару, желающую сняться в этом документальном фильме, и она не была готова выступить там одна.

Когда Рейна Рэпп, антрополог, придумавшая термин пионеры морали , опросила родителей, проходивших пренатальное тестирование в Нью-Йорке в 1980-х и 1990-х годах, она заметила определенную озабоченность среди некоторых женщин.Ее предметы представляли довольно разнообразную часть города, но белые женщины из среднего класса особенно казались зацикленными на идее «эгоизма». Женщины, с которыми она беседовала, были одними из первых в своих семьях, кто отказался от ведения домашнего хозяйства в пользу оплачиваемой работы; у них была не просто работа, но профессий , которые были ключевыми для их личности. Благодаря контролю над рождаемостью они рожали меньше детей и рожали позже. У них была большая репродуктивная автономия, чем когда-либо в истории человечества у женщин. (Сама Рапп пришла к этому исследованию после аборта из-за синдрома Дауна, когда она забеременела 36-летним профессором.«Медицинские технологии трансформируют их« выбор »на индивидуальном уровне, позволяя им, как и их партнерам-мужчинам, воображать добровольные ограничения своих обязательств перед своими детьми», — написала Рапп в своей книге Testing Women, Testing the Fetus .

«Я испытываю чувство вины за то, что не являюсь тем человеком, который мог бы воспитывать этот особый тип особых потребностей», — сказала одна женщина. «Вина, вина, вина».

Но применение этих «добровольных ограничений» в отношении материнства — например, решение не иметь ребенка с ограниченными возможностями из-за страха за то, как это может повлиять на чью-то карьеру, — рассматривается как «эгоизм».«Медицинские технологии могут предложить женщинам выбор, но они не меняют мгновенно окружающее их общество. Это не разрушает ожидание того, что женщины являются основными опекунами, и не стирает идеал хорошей матери как матери, которая не ограничивает свою преданность своим детям.

Центральное значение выбора для феминизма также приводит его к неприятному конфликту с движением за права людей с ограниченными возможностями. Активисты против абортов в США ухватились за это, чтобы внести в несколько штатов законопроекты, запрещающие селективные аборты при синдроме Дауна.Исследователи-феминистки-инвалиды пытались разрешить конфликт, утверждая, что этот выбор вовсе не реальный. «Решение о прерывании беременности у плода с ограниченными возможностями, даже если оно« кажется слишком сложным », необходимо уважать», — писала в 1998 году Марша Сакстон, директор по исследованиям Всемирного института инвалидности. Но Сакстон называет это сделанным выбором: « под принуждением », утверждая, что женщина, столкнувшаяся с этим решением, все еще сдерживается сегодня — распространенными заблуждениями, которые делают жизнь с инвалидностью хуже, чем она есть на самом деле, и обществом, враждебным по отношению к людям с инвалидностью.

Паскуале Тоскано и Алексис Дойл: Запреты на выборочные аборты рассматривают инвалидность как трагедию

И когда рождается меньше людей с ограниченными возможностями, становится труднее тем, кто рождены для хорошей жизни, утверждает Розмари Гарланд-Томсон. , специалист по биоэтике и почетный профессор Университета Эмори. Меньше людей с ограниченными возможностями означает меньше услуг, меньше лечения, меньше ресурсов. Но она также понимает, как эта логика возлагает всю тяжесть инклюзивного общества на отдельных женщин.

Салли Дибкьер Андерссон, 6 лет, — одна из очень немногих детей в Дании с синдромом Дауна. С тех пор, как в 2004 году был введен всеобщий пренатальный скрининг
, количество детей в стране, рожденных с этим синдромом, резко сократилось. В 2019 году было всего 18. (Юлия Селлманн)

Неудивительно, что такой «выбор» может казаться обузой. В одном небольшом исследовании женщин в США, которые выбрали аборт после диагноза аномалии плода, две трети заявили, что надеялись — или даже молились — на выкидыш.Не то чтобы они хотели, чтобы их мужья, врачи или законодатели говорили им, что им делать, но они осознавали, что выбор связан с ответственностью и требует осуждения. «Я испытываю чувство вины за то, что не являюсь тем человеком, который мог бы воспитывать этот особый тип особых потребностей», — сказала одна женщина в исследовании. «Вина, вина, вина».

Введение возможности выбора меняет ландшафт, на котором мы все стоим. Отказаться от тестирования — значит стать тем, кто выбрал для отказа.Проверить и прервать беременность из-за синдрома Дауна — значит стать тем, кто выбрал , чтобы не иметь ребенка-инвалида. Проверить и продолжить беременность после диагноза синдрома Дауна — значит стать тем, кто выбрал , чтобы иметь ребенка-инвалида. Каждый выбор ставит вас за ту или иную разграничительную линию. Нет нейтрального заземления, за исключением, возможно, надежды, что тест вернется отрицательным и вам никогда не придется выбирать, что делать дальше.

Что это за выбор, если вы надеетесь, что вам вообще не придется выбирать?

•••

Синдром Дауна вряд ли когда-нибудь полностью исчезнет из мира.Поскольку женщины дольше ждут, чтобы родить детей, частота беременностей с дополнительной копией 21 хромосомы растет. В редких случаях пренатальное тестирование также может быть неправильным, и некоторые родители решат не прерывать его или вообще не проводить тестирование. У других не будет доступа к аборту.

В Соединенных Штатах, где нет национальной системы здравоохранения и правительственного мандата предлагать пренатальный скрининг, наилучшая оценка частоты прерывания беременности после постановки диагноза синдрома Дауна составляет 67 процентов. Но за этой цифрой скрываются резкие различия внутри страны.Одно исследование показало, что процент прерывания беременности выше на Западе и Северо-Востоке, а также среди высокообразованных матерей. «В Верхнем Ист-Сайде Манхэттена все будет совершенно иначе, чем в Алабаме», — сказала Лора Херчер, генетический консультант.

Как выбрать между одним эмбрионом со слегка повышенным риском шизофрении и другим с умеренным риском рака груди?

Эти различия беспокоят Герхера. Если только богатые могут позволить себе регулярно отсеивать определенные генетические состояния, тогда эти состояния могут стать классовыми.Другими словами, они могут стать чужими проблемами . Герхера беспокоит разрыв в эмпатии в мире, где состоятельные люди чувствуют себя изолированными от болезней и инвалидности.

Для тех, у кого есть деньги, возможности генетического отбора расширяются. На переднем крае лежит преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) эмбрионов, созданных путем экстракорпорального оплодотворения, которое в целом может стоить десятки тысяч долларов. В настоящее время лаборатории предлагают тестирование на наличие ряда генетических состояний, большинство из которых являются редкими и тяжелыми состояниями, такими как болезнь Тея-Сакса, муковисцидоз и фенилкетонурия, что позволяет родителям выбирать здоровые эмбрионы для имплантации в матку.Ученые также начали пытаться понять более распространенные состояния, на которые влияют сотни или даже тысячи генов: диабет, болезни сердца, высокий уровень холестерина, рак и — что еще более спорно — психические заболевания и аутизм. В конце 2018 года Genomic Prediction, компания из Нью-Джерси, начала предлагать проверять эмбрионы на предмет риска сотен заболеваний, включая шизофрению и умственную отсталость, хотя с тех пор она постепенно отступила от последнего. Главный научный сотрудник компании сказал мне, что клиенты постоянно просят о лечении аутизма.Науки еще нет, но спрос есть.

Политика пренатального тестирования на синдром Дауна и аборта в настоящее время объединена необходимостью: единственное вмешательство, предлагаемое для пренатального теста, которое обнаруживает синдром Дауна, — это аборт. Но современное воспроизводство открывает перед родителями больше возможностей выбирать, какого ребенка им родить. PGT — один из примеров. Банки спермы теперь также предлагают подробные профили доноров с указанием цвета глаз, цвета волос и образования; они также проверяют доноров на генетические нарушения.Несколько родителей подали в суд на банки спермы после того, как обнаружили, что у их донора могут быть нежелательные гены в случаях, когда у их детей развились такие состояния, как аутизм или дегенеративное заболевание нервов. В сентябре Верховный суд Джорджии постановил, что одно такое дело, в котором донор спермы скрыл свою историю психического заболевания, может быть продолжено. Суд постановил, что «обманчивая торговая практика» банка спермы, которая искажает его процесс проверки доноров, может «по существу равняться обычному обману потребителей.

Август Брайд Кристенсен, которому 4 года, родился после того, как его родителям сказали, что вероятность синдрома Дауна крайне низка. Его отец говорит, что рад, что они не знали. (Джулия Селлманн)

Гарланд-Томсон называет эту коммерциализацию репродукции «бархатной евгеникой» — бархат за мягкий, тонкий способ, которым он способствует искоренению инвалидности. Подобно Бархатной революции, из которой она взяла этот термин, она совершена без явного насилия. Но он также приобретает другой оттенок, поскольку человеческое воспроизводство становится все более и более зависимым от выбора потребителя: бархат , качество, высокое качество, высший уровень.Разве вы не хотите только самого лучшего для своего ребенка — того, что вы уже тратите десятки тысяч долларов на ЭКО, чтобы зачать ребенка? «Он превращает людей в продукты», — говорит Гарланд-Томсон.

•••

Ничто из этого не говорит о том, что следует полностью отказаться от тестирования. Большинство родителей, выбирающих генетическое тестирование, стремятся избавить своих детей от реальных физических страданий. Например, болезнь Тея-Сакса вызывается мутациями в гене HEXA , который вызывает разрушение нейронов в головном и спинном мозге.В возрасте от трех до шести месяцев дети начинают терять моторику, а затем зрение и слух. У них развиваются судороги и параличи. Большинство из них не живут прошлым детством. Лекарства нет.

В мире генетического тестирования компания Tay-Sachs — это история успеха. Его почти полностью исключили путем пренатального тестирования плодов; предимплантационное тестирование эмбрионов; и в еврейском населении ашкенази, где мутация особенно распространена, скрининг носителей для предотвращения браков между людьми, которые вместе могут передать мутацию.Обратной стороной этого успеха является то, что родить ребенка с этим заболеванием уже не просто несчастье, потому что ничего нельзя было поделать. Вместо этого это можно рассматривать как отказ от личной ответственности.

Врачи-репродуктологи горячо говорили со мной о расширении доступа к ЭКО для плодородных родителей, которые могут использовать скрининг эмбрионов для предотвращения передачи серьезных заболеваний. В мире, где ЭКО становится менее дорогим и менее тяжелым для женского тела, это вполне может стать ответственным делом.И если вы уже проходите через все это, чтобы выявить одно заболевание, почему бы не воспользоваться всем набором тестов? Гипотетика, которую придумала сестра Карла Эмиля, в которой изложены все риски ребенка, кажется ближе, чем когда-либо. Как выбрать между одним эмбрионом со слегка повышенным риском шизофрении и другим с умеренным риском рака груди?

Неудивительно, что сторонники доимплантационного генетического тестирования предпочитают сосредоточить разговор на моногенных заболеваниях, когда мутации одного гена имеют серьезные последствия для здоровья.Разговоры о минимизации риска таких состояний, как диабет и психические заболевания, на которые также сильно влияет окружающая среда, быстро переходит к искусственным младенцам. «Почему мы хотим туда поехать?» — говорит Дэвид Сэйбл, бывший врач ЭКО, а ныне венчурный капиталист, специализирующийся на медико-биологических науках. «Начните с самых простых с научной точки зрения моногенных заболеваний — муковисцидоза, серповидно-клеточной анемии, гемофилии — где вы можете очень конкретно определить, в чем заключается польза».

А что насчет синдрома Дауна, я спросил, который может быть гораздо менее серьезным, чем эти болезни, но все равно проходит регулярный скрининг? Его ответ удивил меня, учитывая, что он провел большую часть своей карьеры, работая с лабораториями, которые считают хромосомы: «Концепция подсчета хромосом как окончательный показатель истины — я думаю, мы собираемся оглянуться на это и сказать: Боже мой, мы так заблуждались.«Рассмотрим половые хромосомы, — сказал он. «Мы заперлись в этой бинарной системе мужского и женского пола, которую мы усилили с помощью XX и XY». Но это далеко не так аккуратно. Младенцы, рожденные XX, могут иметь мужские репродуктивные органы; у рожденных XY могут быть женские репродуктивные органы. А другие могут родиться с необычным количеством половых хромосом, таких как X, XXY, XYY, XXYY, XXXX, последствия которых сильно различаются. Некоторые могут вообще никогда не узнать, что в их хромосомах есть что-то необычное.

Когда Рейна Рапп изучала пренатальное тестирование еще в 80-х и 90-х, она наткнулась на несколько групп родителей, которые предпочли абортировать плод с аномалией половых хромосом из-за страха, что это может привести к гомосексуализму — не говоря уже о том, что нет известной ссылки.Они также беспокоились, что мальчик, который не соответствует XY, не будет достаточно мужественным. Читая об их тревогах 30 лет спустя, я мог почувствовать, насколько земля сдвинулась под нашими ногами. Конечно, некоторые родители могут по-прежнему испытывать те же опасения, но сегодня границы «нормального» в отношении пола и сексуальности охватывают гораздо больше, чем узкая полоса, существовавшая три десятилетия назад. Ребенку, которому не исполнилось ни XX, ни XY, гораздо легче вписаться в современный мир, чем в жестко-гендерно-бинарный.

И аномалии половых хромосом, и синдром Дауна были ранними объектами пренатального тестирования — не потому, что они являются наиболее опасными состояниями, а потому, что их легче всего проверить.Это всего лишь подсчет хромосом. По мере того как наука проходит мимо этой относительно рудиментарной техники, размышлял Сейбл, «термин синдром Дауна , вероятно, исчезнет в какой-то момент, потому что мы можем обнаружить, что наличие этой третьей 21 хромосомы, возможно, не несет в себе предсказуемого уровня страданий или изменений. функция. » Действительно, большинство беременностей с третьей копией 21 хромосомы заканчиваются выкидышами. Только около 20 процентов доживают до рождения, а рожденные люди имеют широкий спектр умственных и физических недугов.Как может лишняя 21 хромосома быть несовместимой с жизнью в некоторых случаях, а в других случаях приводить к тому, что мальчик, как тот, которого я встречал, может читать и писать и выполнять злые трюки с диаболо? Ясно, что происходит нечто большее, чем просто лишняя хромосома.

По мере того, как генетическое тестирование стало более распространенным, оно показало, со сколькими другими генетическими аномалиями многие из нас живут — не только лишними или отсутствующими хромосомами, но и целыми фрагментами хромосомы, которые удаляются, фрагменты дублируются, фрагменты прикрепляются к другой хромосоме в целом. , мутации, которые должны быть смертельными, но обнаруживаются у здорового взрослого человека перед вами.Каждый человек несет в себе набор уникальных мутаций. Вот почему новые и редкие генетические заболевания так трудно диагностировать — если вы сравните ДНК человека с эталонным геномом, вы обнаружите сотни тысяч различий, большинство из которых совершенно не имеют отношения к болезни. Что же тогда нормально? Генетическое тестирование, как медицинская услуга, используется для установления границ «нормального» путем выявления аномалий, но наблюдение за всеми аномалиями, совместимыми с жизнью, может фактически расширить наше понимание нормального.«Это расширило мою», — сказал мне Сейбл.

Грета Фельт-Хансен и ее сын Карл Эмиль встретили многих ожидающих родителей, которые решают, что им делать после пренатального диагноза синдрома Дауна. (Джулия Селлманн)

Соболь предложил это в качестве общего наблюдения. Он не думал, что у него есть право размышлять о том, что это означает для будущего скрининга синдрома Дауна, но я обнаружил, что этот разговор о генетике неожиданно перекликается с тем, что мне сказали родители. Дэвид Перри, писатель из Миннесоты, у 13-летнего сына которого синдром Дауна, сказал, что ему не нравится, как людей с синдромом Дауна изображают ангельскими и милыми; он находил это унизительным и бесчеловечным.Вместо этого он указал на то, как движение за нейроразнообразие работает, чтобы вывести аутизм и СДВГ в сферу нормальной неврологической изменчивости. «Нам нужно больше нормального», — сказал другой отец, Йоханнес Дибкьер Андерссон, музыкант и креативный директор из Копенгагена. «Это хорошо, когда люди появляются в нашей жизни, — как это сделала его дочь Салли шесть лет назад, — и они просто нормальны в совершенно другом смысле». Ее мозг обрабатывает мир иначе, чем его. Она нефильтрованная и открытая.Многие родители говорили мне, что это качество иногда может быть неудобным или разрушительным, но оно также может нарушать удушающие рамки социальной приличия.

Стефани Мередит, директор Национального центра пренатальных и послеродовых ресурсов Университета Кентукки, рассказала мне, как ее 20-летний сын увидел, как его сестра на баскетбольной площадке столкнулась с другим игроком. Она ударилась о землю с такой силой, что по тренажерному залу раздался слышимый треск. Прежде чем Мередит успела среагировать, ее сын уже спрыгнул с трибуны и поднял сестру.«Его не волновали правила; его не волновало приличие. Он просто отвечал и заботился о ней », — сказала мне Мередит. Ей недавно задали простой, но важный вопрос: чем она больше всего гордится в своем сыне, что не является достижением или важной вехой? Вспомнил инцидент на баскетбольной площадке. «Это не имеет отношения к достижениям», — сказала она. «Это связано с заботой о другом человеке».

Этот вопрос остался с Мередит — и он остался со мной — из-за того, насколько тонко, но мощно он переосмысливает то, что родители должны ценить в своих детях: не оценки, баскетбольные трофеи, письма о зачислении в колледж или что-то еще, чем родители обычно хвастаются. .Тем самым он открывает дверь в мир, менее одержимый достижениями. Мередит указала, что синдром Дауна определяется и диагностируется медицинской системой, состоящей из людей, которые должны быть очень успешными, чтобы достичь этого, и которые, вероятно, основывают часть своей личности на своем интеллекте. Это система, дающая родителям инструменты, чтобы решить, каких детей иметь. Может ли он быть предвзятым в вопросе о том, чьи жизни имеют ценность?

•••

Когда Мэри Вассерман родила сына Майкла в 1961 году, детей с синдромом Дауна в Америке по-прежнему отправляли в государственные учреждения.Она вспоминает, как доктор объявил: «Это монголоидный идиот» — термин, использовавшийся до того, как подсчет хромосом стал общепринятым, — и сказал ей, что «это» должно быть немедленно отправлено в государственное учреждение. Вассерман вызвалась на неделю в таком заведении в старшей школе, и она никогда не забудет достопримечательности, звуки, запах . Дети были грязными, без присмотра, без воспитания. Наперекор своему доктору она забрала Майкла домой.

Ранние годы были нелегкими для Вассермана, которая большую часть детства Майкла была разведенной матерью.Она работала, чтобы поддержать их обоих. Тогда вообще не было никаких официальных дневных забот, и женщины, которые бегали неформальные из своих домов, не хотели Майкла. «Другим матерям было не по себе», — сказала ей одна из них после первой недели его жизни. Другие категорически отвергли его. Она наняла частных нянек, но у Майкла не было товарищей по играм. Только когда ему было 8 лет, когда неподалеку открылась школа для детей с ограниченными возможностями, Майкл впервые пошел в школу.

Майклу 59 лет. Сегодня жизнь ребенка, родившегося с синдромом Дауна, совсем другая.Государственные учреждения закрылись после разоблачения антисанитарных и жестоких условий, которые Вассерман заметил в старшей школе. После того, как дети с ограниченными возможностями сегодня возвращаются домой из больницы, они имеют доступ к целому ряду речевых, физических и профессиональных методов лечения от государства — обычно бесплатно для семей. Государственные школы обязаны предоставлять детям с ограниченными возможностями равный доступ к образованию. В 1990 году Закон об американцах с ограниченными возможностями запретил дискриминацию при приеме на работу, в общественном транспорте, детских садах и других сферах деятельности.Инклюзия сделала людей с ограниченными возможностями видимой и нормальной частью общества; вместо того, чтобы прятаться в учреждениях, они живут среди всех остальных. Благодаря активности таких родителей, как Вассерман, все эти изменения произошли в жизни ее сына.

Хотела бы она, чтобы у Майкла были возможности, которые сейчас есть у детей? «Что ж, — говорит она, — я думаю, может быть, в некотором смысле нам было легче». Конечно, лечение помогло бы Майклу. Но сегодня больше давления на детей и родителей.Она не возила Майкла на встречи, не боролась со школой за то, чтобы включить его в общие классы, или помогала ему поступать в колледжи, которые сейчас широко распространены для учащихся с ограниченными интеллектуальными возможностями. «Для нас это было меньше стресса, чем сегодня», — говорит она. Воспитание ребенка с ограниченными возможностями стало намного более интенсивным, чем воспитание любого ребенка.

Я не могу сосчитать, сколько раз, когда я писал эту историю, люди говорили мне: «Знаешь, люди с синдромом Дауна работают и сейчас ходят в колледж!» Это важный корректив к сохраняющимся низким ожиданиям и острым напоминанием о том, как трансформирующееся общество изменило жизнь людей с синдромом Дауна.Но он также не охватывает весь спектр жизненного опыта, особенно для людей с более серьезной инвалидностью и тех, чьи семьи не имеют денег и связей. Работа и учеба — это достижения, которые стоит праздновать, как и вехи любого ребенка, но мне было интересно, почему нам так часто нужно указывать на достижения, чтобы свидетельствовать о значимости жизни людей с синдромом Дауна.

Когда я спросил Грете Фельт-Хансен, каково это — открыть свою жизнь родителям, пытающимся решить, что им делать после пренатального диагноза синдрома Дауна, я, наверное, спрашивал ее, каково это — открыть свою жизнь. по мнению этих родителей, а также меня, журналиста, который задавал здесь те же вопросы.Как она мне сказала, сначала она беспокоилась, что людям может не понравиться ее сын. Но теперь она понимает, насколько разными могут быть обстоятельства каждой семьи и насколько трудным может быть выбор. «Мне грустно думать о беременных женщинах и отцах, которые встретили этот выбор. Это практически невозможно, — сказала она. «Поэтому я их не сужу».

Карлу Эмилю стало скучно, пока мы говорили по-английски. Он дернул Грету за волосы и застенчиво улыбнулся, чтобы напомнить нам, что он все еще здесь, что ставки нашего разговора очень реальны и очень человечны.

---

Эта статья появится в печатном издании за декабрь 2020 г. Он был впервые опубликован в Интернете 18 ноября 2020 г. Психология: Reflexão e Crítica

Adekola, B. (2012). Опыт профессионального выгорания среди непреподавательского состава вузов: гендерный подход. Международный журнал академических исследований в области бизнеса и социальных наук , 2 , 128–135.

Google ученый

Эндрю Чин, Р. В., Чуа, Ю. Ю., Чу, М. Н., Махади, Н. Ф., Вонг, М. С., Юсофф, М. С. Б., и Ли, Ю. Ю. (2018). Исследование доказательств достоверности малайского перевода Копенгагенской инвентаризации выгорания. Журнал медицинских наук Университета Тайбы , 13 , 1–9. https://doi.org/10.1016/j.jtumed.2017.06.003.

Артикул PubMed Google ученый

Арбакл, Дж.Л. (2008). Amos 17.0: Руководство пользователя . Чикаго: Статистический пакет для социальных наук.

Google ученый

Аванци, Л., Бальдуччи, К., и Фраккароли, Ф. (2013). Contributo alla validazione italiana del Copenhagen Burnout inventory (CBI). Psicologia Della Salute , 2 , 120–135. https://doi.org/10.3280/PDS2013-002008.

Артикул Google ученый

Бентлер, П.М. (1990). Сравнительные индексы соответствия в структурных моделях. Психологический бюллетень , 107 , 238–246. https://doi.org/10.1037/0033-2909.107.2.238.

Артикул PubMed Google ученый

Берат, Н., Джелик, Д., и Попов, Б. (2016). Сербская версия шкалы профессионального выгорания из Копенгагенской инвентаризации выгорания: адаптация и психометрические свойства. Применена Психология , 9 , 177–198.https://doi.org/10.19090/pp.2016.2.177-198.

Артикул Google ученый

Брюнстинг, Н. К., Сречкович, М. А., и Лейн, К. Л. (2014). Выгорание учителей специального образования: синтез исследований с 1979 по 2013 год. Образование и лечение детей , 37 (4), 681+. https://doi.org/10.1353/etc.2014.0032.

Артикул Google ученый

Кампос, Дж.А. Д. Б., Карлотто, М. С., и Мароко, Дж. П. (2013). Опись выгорания в Копенгагене — версия для студентов: адаптация и межкультурная проверка для Португалии и Бразилии. Psicologia, Reflexão e Crítica , 26 , 87–97. https://doi.org/10.1590/S0102-79722013000100010.

Артикул Google ученый

Кампос, Дж. А. Д. Б., Зуколото, М. Л., Бонафе, Ф. С. С., Джордани, П. К., и Марокко, Дж. (2011). Надежность и обоснованность самооценки выгорания у студентов колледжа: перекрестное рандомизированное сравнение бумаги и карандаша с карандашом и карандашом.онлайн-администрирование. Компьютеры в поведении человека , 27 , 1875–1883. https://doi.org/10.1016/j.chb.2011.04.011.

Артикул Google ученый

Карлотто, М. С., и Камара, С. Г. (2017). Психосоциальные риски, связанные с синдромом выгорания среди университетских профессоров. Avances en Psicología Latinoamericana , 35 (3), 447–457. https://doi.org/10.12804/10.12804/revistas.urosario.edu.co/apl/a.4036.

Артикул Google ученый

Чин, Р. В. А., Чуа, Ю. Ю., Чу, М. Н., Махади, Н. Ф., Вонг, М. С., Юсофф, М. С. Б., и Ли, Ю. Ю. (2018). Исследование доказательств достоверности малайского перевода Копенгагенской инвентаризации выгорания. Журнал медицинских наук Университета Тайбы , 13 (1), 1–9. https://doi.org/10.1016/j.jtumed.2017.06.003.

Артикул Google ученый

Чжоу, Л.-П., Ли, С.-Й., и Ху, С.С. (2014). Рабочий стресс и выгорание у сотрудников больниц: Сравнение различных медицинских профессий в региональной больнице на Тайване. BMJ Open , 4 , e004185. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2013-004185.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

Колладо, П. А., Сориа, К. Б., Канафолья, Э. и Колладо, С. А. (2016). Здоровье и условия труда учителей средней школы и университетов в Мендосе: между приверженностью и эмоциональным расстройством.Salud Colectiva, 12, 203-220. DOI: https://doi.org/10.18294/sc.2016.710

Демерути, Э., Баккер, А. Б., Нахрейнер, Ф., и Шауфели, В. Б. (2001). Модель эмоционального выгорания, связанная с потребностями работы и ресурсами. Журнал прикладной психологии , 86 (3), 499–512. https://doi.org/10.1037/0021-9010.86.3.499.

Артикул Google ученый

Демерути, Э., Баккер, А. Б., Вардаку, И., и Кантас, А.(2003). Конвергентная достоверность двух инструментов выгорания: мультитрейт-мультиметодный анализ. Европейский журнал психологической оценки , 19 (1), 12–23. https://doi.org/10.1027//1015-5759.19.1.12.

Артикул Google ученый

Фиорилли, К., Де Стазио, С., Беневене, П., Фиоредистелла Иеззи, Д., Пепе, А., и Альбанезе, О. (2015). Копенгагенская инвентаризация выгорания (CBI): валидационное исследование в итальянской группе учителей. TPM-тестирование, психометрия, методология прикладной психологии , 22 , 537–551. https://doi.org/10.4473/TPM22.4.7.

Артикул Google ученый

Фонг, Т. К., Хо, Р. Т., и Нг, С. (2014). Психометрические свойства Копенгагенской инвентаризации выгорания — китайская версия. Психологический журнал , 148 (3), 255–266. https://doi.org/10.1080/00223980.2013.781498.

Артикул PubMed Google ученый

Фонтес, К.М. С. (2011). Адаптация и проверка португальцев на вопросы Копенгагенской инвентаризации выгорания (CBI). Коимбрский университет. Португалия. Получено 7 июля 2018 г. с: https://estudogeral.sib.uc.pt/handle/10316/18118.

Форнелл К. и Ларкер Д. Ф. (1981). Оценка SEM с ненаблюдаемыми переменными и ошибкой измерения. Журнал маркетинговых исследований , 18 , 39–50. https://doi.org/10.2307/3151312.

Артикул Google ученый

Фройденбергер, Х.(1974). Выгорание персонала. Журнал социальных проблем , 30 , 159–165. https://doi.org/10.1111/j.1540-4560.1974.tb00706.x.

Артикул Google ученый

Волос, Дж. Ф., Блэк, В. К., Бабин, Б., Андерсон, Р. Э. и Татхам, Р. Л. (2005). Многомерный анализ данных , (6-е изд.,). Река Аппер Сэдл, штат Нью-Джерси: Prentice Hall.

Google ученый

Хоган, В., Хоган М., Ходгинс М., Кинман Г. и Бантинг Б. (2014). Изучение гендерных различий во влиянии индивидуальных и организационных факторов на продолжительность рабочего времени, конфликт между работой и личной жизнью и психологическое напряжение в академических кругах. Ирландский журнал психологии , 35 , 133–150. https://doi.org/10.1080/03033910.2015.1011193.

Артикул Google ученый

Международная организация труда (МОТ). (2016). Стресс на рабочем месте: коллективный вызов . Получено 7 октября 2018 г. с: https://www.ilo.org/safework/areasofwork/workplace-health-promotion-and-well-being/WCMS_108557/lang%2D%2Den/index.htm.

Янке В. и Эрдманн Г. (2008). Stressverarbeitungsfragebogen [инвентарь преодоления стресса] , (4-е изд.,). Геттинген: Hogrefe.

Google ученый

Карасек, Р.А., & Теорелл, Т.(1990). Здоровый труд: стресс, продуктивность и реконструкция трудовой жизни . Нью-Йорк: Основные книги.

Google ученый

Хан А., Дин С. У. и Анвар М. (2019). Источники и побочные эффекты выгорания среди преподавателей: систематический обзор. Городской университетский исследовательский журнал , 9, 2, 350-363. Получено 30 апреля 2020 г. с: http://www.cusitjournals.com/index.php/CURJ/article/viewFile/199/178.

Хан, А., & Юсаф, Р. Б. М. (2016). Психометрическое тестирование ольденбургского выгорания среди академического персонала в Пакистане. Международный обзор менеджмента и маркетинга , 6 , 683–687.

Google ученый

Кинман, Г. (2008). Рабочие стрессоры, здоровье и чувство слаженности у академических сотрудников Великобритании. Психология образования , 28 , 823–835. https://doi.org/10.1080/01443410802366298.

Артикул Google ученый

Кинман, Г. (2014). Делать больше с меньшими затратами? Работа и благополучие в учебе. Somatechnics , 4 (2), 219–235. https://doi.org/10.3366/soma.2014.0129.

Артикул Google ученый

Кинман, Г., и Корт, С. (2010). Психосоциальные опасности в университетах Великобритании: принятие подхода к оценке рисков. Высшее образование Ежеквартально , 64 , 413–428.https://doi.org/10.1111/j.1468-2273.2009.00447.x.

Артикул Google ученый

Кинман, Г. и Рэй, С. (2014). Успех: повышение уровня стресса в процессе дальнейшего образования. Стресс-опрос УКУ. Получено 7 октября 2018 г. с: https://www.ucu.org.uk/.

Кристенсен, Т. С., Борриц, М., Вилладсен, Э., и Кристенсен, К. Б. (2005). Копенгагенская инвентаризация выгорания: новый инструмент для оценки эмоционального выгорания. Работа и стресс , 19 (3), 192–207. https://doi.org/10.1080/02678370500297720.

Артикул Google ученый

Кириаку, К. (2001). Стресс учителя: направления будущих исследований. Educational Review , 53 , 27–35. https://doi.org/10.1080/00131

0033628.

Артикул Google ученый

Лека, С., Гриффтс, А., & Кокс, Т. (2003). Организация работы и стресс: систематические подходы к решению проблем для сотрудников, менеджеров и представителей профсоюзов. Женева: Всемирная организация здравоохранения. Серия «Защита здоровья рабочего» №3. Получено 20 ноября 2018 г. с: http://www.who.int/iris/handle/10665/42625.

Махмуди С., Аташзаде-Шуридех Ф., Рассули М., Мослеми А., Пишгуи А. Х. и Азими Х. (2017). Перевод и психометрические свойства Копенгагенского реестра выгорания у иранских медсестер. Иранский журнал исследований в области сестринского и акушерского дела , 22 (2), 117–122. https://doi.org/10.4103/1735-9066.205958.

Артикул Google ученый

Марк Г. и Смит А. П. (2012). Влияние профессионального стресса, характеристик работы, совладания и атрибутивного стиля на психическое здоровье и удовлетворенность работой сотрудников университета. Беспокойство, стресс и преодоление стресса , 25 (1), 63–78.https://doi.org/10.1080/10615806.2010.548088.

Артикул Google ученый

Мароко Дж. (2014). Análise de equações estruturais: Теоретические основы, программное обеспечение и приложения. (2-е изд.). Лиссабон, Португалия: ReportNumber.

Марокко, Дж., & Кампос, Дж. А. Д. Б. (2012). Определение конструкции выгорания студентов: структурный анализ из трех инвентаризаций выгорания. Психологические отчеты: человеческие ресурсы и маркетинг , 111 , 814–830.https://doi.org/10.2466/14.10.20.PR0.111.6.814-830.

Артикул Google ученый

Марокко, Дж., Марокко, А. Л., Лейте, Э., Бастос, К., Вазао, М. Дж., И Кампос, Дж. А. Д. Б. (2016). Выгорание у португальских медицинских работников: анализ на национальном уровне. Acta Medica Portuguesa , 29 (1), 24–30. https://doi.org/10.20344/amp.6460.

Артикул PubMed Google ученый

Маслач, К.(1976). Сгореть. Поведение человека , 5 , 16–22.

Google ученый

Маслах, К., и Джексон, С. Э. (1981). Инвентарь выгорания Маслача. Обследование социальных служб 90 169. Пало-Альто, Калифорния: Консультации психологов Press.

Google ученый

Маслах, К., Шауфели, В. Б., и Лейтер, М. П. (2001). Профессиональное выгорание. Ежегодный обзор психологии , 52 , 397–422.https://doi.org/10.1146/annurev.psych.52.1.397.

Артикул PubMed Google ученый

Милфонт, Т. Л., Денни, С., Амератунга, С., Робинсон, Э. и Мерри, С. (2008). Выгорание и благополучие: Тестирование Копенгагенского перечня выгорания у учителей Новой Зеландии. Исследование социальных показателей , 89 , 169–177. https://doi.org/10.1007/s11205-007-9229-9.

Артикул Google ученый

Молинеро, Р.Э., Басарт, Г.-К. Х., & Монкада, Л. С. (2013). Валидация Копенгагенской инвентаризации выгорания для оценки профессионального выгорания в Испании. Revista Española de Salud Publica , 87 , 165–179. https://doi.org/10.4321/S1135-57272013000200006.

Артикул Google ученый

Назари, Х., Джариани, М., Бейранванд, С., Саки, М., Агаджери, Н., и Эбрагимзаде, Ф. (2016). Распространенность стресса на работе и его связь с синдромом выгорания среди академиков Университета медицинских наук Лорестан. Journal of Caring Sciences , 5 (1), 75–84. https://doi.org/10.15171/jcs.2016.008.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

Наннэлли, Дж. К. (1978). Психометрическая теория , (701p). Нью-Йорк: McGraw-Hill Inc.

Google ученый

О’Коннор, П., & О’Хаган, К. (2016). Превосходство в оценке профессорско-преподавательского состава университетов: проблемная реальность? Исследования в области высшего образования , 41 (11), 1943–1957.https://doi.org/10.1080/03075079.2014.1000292.

Артикул Google ученый

Phuekphan, P., Aungsuroch, Y., Yunibhand, J., & Chan, S. W. C. (2016). Психометрические свойства тайской версии Копенгагенской инвентаризации выгорания (T-CBI) у тайских медсестер. Журнал медицинских исследований , 30 (2), 135–142. https://doi.org/10.14456/jhr.2016.19.

Артикул Google ученый

Полсес, Дж., & Bezuidenhout, A. (2018). Психическое здоровье в высшем образовании: сравнительная оценка риска стресса в открытом университете дистанционного обучения в Южной Африке. Международный обзор исследований в области открытого и дистанционного обучения , 19 (2), 169–191. https://doi.org/10.19173/irrodl.v19i2.3391.

Артикул Google ученый

Шауфели, В. Б., и Баккер, А. Б. (2004). Требования к работе, рабочие ресурсы и их связь с выгоранием и вовлеченностью: исследование с несколькими выборками. Журнал организационного поведения , 25 , 293–437. https://doi.org/10.1002/job.248.

Артикул Google ученый

Шауфели У. Б. и Грингласс Э. Р. (2001). Введение в спецвыпуск о выгорании и здоровье. Психология и здоровье , 16 , 501–510. https://doi.org/10.1080/08870440108405523.

Артикул PubMed Google ученый

Шауфели, В.Б., Лейтер, М. П., и Маслах, К. (2009). Выгорание: 35 лет исследований и практики. Career Development International , 14 (3), 204–220. https://doi.org/10.1108/13620430

6406.

Артикул Google ученый

Сестили, К., Скалинги, С., Чианфанелли, С., Маннокчи, А., Дель Чиммуто, А., де Сио, С., и Ла Торре, Г. (2018). Надежность и использование Копенгагенской инвентаризации выгорания на итальянской выборке университетских профессоров. Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения , 15 , 1708. https://doi.org/10.3390/ijerph25081708.

Артикул PubMed Central Google ученый

Скаалвик, Э. М., и Скаалвик, С. (2010). Самоэффективность учителя и выгорание учителя: исследование отношений. Педагогическое и педагогическое образование , 26 , 1059–1069. https://doi.org/10.1016/j.tate.2009.11.001.

Артикул Google ученый

Суарес-Альварес, Х., Педроса, Дж., Лосано, Л. М., Гарсия-Куэто, Э., Куэста, М., и Муньис, Дж. (2018). Использование перевернутых элементов в шкалах Лайкерта: сомнительная практика. Псикотема , 30 (2), 149–158.

PubMed Google ученый

Tanaka, J. S., & Huba, G. J. (1985). Индекс соответствия для моделей ковариационной структуры при произвольной оценке GLS. Британский журнал математической и статистической психологии , 38 , 197–201.https://doi.org/10.1111/j.2044-8317.1985.tb00834.x.

Артикул Google ученый

Вальс, К. Ф., Стрикленд, О. Л., и Ленц, Э. Р. (2005). Измерение в сестринском деле и исследованиях в области здравоохранения , (3-е изд.,). Нью-Йорк: Спрингер.

Google ученый

Вайнфилд, А. Х., Гиллеспи, Н., Стоу, К., Дуа, Дж., Хапуараччи, Дж., И Бойд, К. (2003). Профессиональный стресс у сотрудников австралийских университетов: результаты национального исследования. Международный журнал управления стрессом , 10 , 51–63. https://doi.org/10.1037/1072-5245.10.1.51.

Артикул Google ученый

Yeh, W. Y., Cheng, Y., Chen, C.J., Hu, P. Y., & Kristensen, T. S. (2007). Психометрические свойства китайской версии Копенгагенской инвентаризации выгорания сотрудников двух компаний на Тайване. Международный журнал поведенческой медицины , 14 , 126–133.https://doi.org/10.1007/BF03000183.

Артикул PubMed Google ученый

Чжун, Дж., Ю, Дж., Ган, Ю., Чжан, Ю., Лу, К., и Ван, Х. (2009). Рабочий стресс, выгорание, симптомы депрессии и физическое здоровье среди преподавателей китайских университетов. Психологические отчеты , 105 , 1248–1254. https://doi.org/10.2466/PR0.105.F.1248-1254.

Артикул PubMed Google ученый

Варианты фолликулина, связанные с синдромом Бирта-Хогга-Дубе, нацелены на протеасомную деградацию

Abstract

Мутации в зародышевой линии гена-супрессора фолликулина ( FLCN ) связаны с синдромом Бирта-Хогга-Дубе (BHD), доминантно наследуемым генетическим заболеванием, характеризующимся предрасположенностью к фиброфолликулемам, кистам легких и раку почек.Большинство вариантов FLCN , сцепленных с BHD, включают большие делеции и аберрации сайтов сплайсинга, которые, по прогнозам, вызывают потерю функции. Механизмы, с помощью которых миссенс-варианты и короткие делеции в рамке считывания в FLCN запускают болезнь, неизвестны. Здесь мы представляем комплексное вычислительное и экспериментальное исследование, которое показывает, что большинство таких вызывающих заболевание вариантов FLCN вызывают потерю функции из-за протеасомной деградации кодируемого белка FLCN, а не напрямую устраняют функцию FLCN.Соответственно, несколько различных вариантов FLCN с одним сайтом присутствуют в клетках на сильно сниженных уровнях. В соответствии с нашим открытием, что варианты FLCN являются мишенями для контроля качества белков, некоторые из них также очень нерастворимы и неспособны связываться с партнерами по связыванию FLCN, FNIP1 и FNIP2. Отсутствие связывания FLCN приводит к быстрой протеасомной деградации FNIP1 и FNIP2. Половина протестированных вариантов FLCN неправильно локализована в клетках, а один вариант (ΔE510) образует перинуклеарные белковые агрегаты. Скрининг стабильности на основе дрожжей показал, что деубиквитилирующий фермент Ubp15 / USP7 и молекулярные шапероны регулируют оборот вариантов FLCN.Снижение температуры привело к стабилизации двух миссенс-белков FLCN, а для одного (R362C) функция была восстановлена ​​при низкой температуре. В заключение мы предполагаем, что большинство миссенс-вариантов FLCN , связанных с BHD, и небольших делеций в рамке считывания работают, вызывая неправильную укладку и деградацию белка FLCN, и что стабилизация и, как следствие, восстановление функции могут удерживать терапевтический потенциал определенных связанных с заболеванием вариантов. . Наше компьютерное сканирование насыщения, охватывающее как миссенс-варианты, так и делеции одного сайта в FLCN , может позволить классифицировать редкие варианты FLCN с неопределенной клинической значимостью.

Информация об авторе

Синдром Бирта-Хогга-Дюбе (BHD) — это преимущественно наследуемое генетическое заболевание, характеризующееся предрасположенностью к фиброфолликулемам, кистам легких и раку почек. Заболевание связано с вариантами зародышевой линии гена-супрессора опухоли фолликулина ( FLCN ). Здесь мы представляем комбинированное вычислительное и экспериментальное исследование, сосредоточенное на редких BHD-связанных миссенс и вариантах делеции одной аминокислоты. Наши данные показывают, что многие вызывающие заболевание варианты FLCN приводят к структурной дестабилизации и быстрой протеасомной деградации белка FLCN.Пониженный уровень FLCN, в свою очередь, приводит к деградации партнеров по связыванию FLCN, FNIP1 и FNIP2. Дополнительные результаты показывают, что оборот FLCN регулируется деубиквитилирующим ферментом Ubp15 / USP7 и молекулярными шаперонами. Мы предполагаем, что для некоторых миссенс-вариантов стабилизация и результирующее восстановление функции могут иметь терапевтический потенциал, и что наше сканирование вычислительной насыщенности, охватывающее как миссенс-варианты, так и делеции одного сайта в FLCN , может позволить классифицировать редкие варианты FLCN с неопределенной клинической значимостью.

Образец цитирования: Clausen L, Stein A, Grønbæk-Thygesen M, Nygaard L, Søltoft CL, Nielsen SV, et al. (2020) Варианты фолликулина, связанные с синдромом Бирта-Хогга-Дубе, нацелены на протеасомную деградацию. PLoS Genet 16 (11): e1009187. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187

Редактор: Элизабет Хенске, Бригам и женская больница, СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ

Поступила: 6 мая 2020 г .; Принята к печати: 10 октября 2020 г .; Опубликовано: 2 ноября 2020 г.

Авторские права: © 2020 Clausen et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в рукописи и ее файлах с вспомогательной информацией.

Финансирование: Проблемная программа Фонда Ново Нордиск PRISM для K.L.L., A.S. & R.H.P. Фонд Лундбека А.S. & L.C. Датское онкологическое общество R.H.P. Фонд Jochum для R.H.P. Ева и Генри Френкельс Миндефонд — R.H.P. Датский совет независимых исследований (естественные науки) при R.H.P. И M.L. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Для функционирования большинству белков требуется некоторая конформационная гибкость, и поэтому они не являются полностью жесткими в своей природной среде.Кроме того, поскольку природа выбирает функцию, большинство белков не являются чрезмерно стабильными, и стрессовые условия или мутации могут привести к потере белками своей природной конформации и неправильной укладке. Поскольку неправильно свернутые белки могут быть токсичными и образовывать нерастворимые агрегаты, они должны быстро удаляться из клетки с помощью так называемой сети контроля качества белка (PQC) [1–3]. Как правило, PQC зависит от молекулярных шаперонов, которые связываются с неправильно свернутыми белками и реорганизуют их или направляют их на деградацию через систему убиквитин-протеасома (UPS) или аутофагию [4-8].Несмотря на ряд недавних усилий [9, 10], не совсем понятно, как клетки отличить неправильно свернутые от нативных белков, но, вероятно, это вовлекает распознавание открытых гидрофобных областей, которые обычно скрыты в нативном протеине.

Недавно мы показали для нескольких белков, связанных с заболеванием, что степень дестабилизации белка коррелирует со скоростью оборота [11–13], а дестабилизации структуры всего лишь 3 ккал / моль достаточно для запуска деградации. Это согласуется с генетическими исследованиями на дрожжах, которые показали, что система PQC работает по принципу «лучше безопасно, чем сожалеть» и, таким образом, очень старательна и склонна к нацеливанию на белки, которые лишь незначительно структурно нарушены, но все еще функционируют [14–14]. 16].Аналогичным образом, основополагающие исследования на клетках человека показали, что некоторые пациенты с муковисцидозом несут делецию в гене CFTR , которая приводит к белку, сохраняющему биохимическую функцию. Этот вариант белка не может выполнять свою функцию не потому, что он изначально неактивен, а потому, что он нацелен системой PQC на протеасомную деградацию, что, в свою очередь, приводит к недостаточному количеству белка и, в конечном итоге, к болезни [17, 18]. Здесь мы показываем, что аналогичный механизм PQC отвечает за нацеливание на определенные варианты белка фолликулина (FLCN), связанного с синдромом Бирта-Хогга-Дубе (BHD) (OMIM: 607273), и что, как и результаты для множества других белков, структурные расчеты предсказывают эти эффекты [11–13, 19–30].

Аутосомно-доминантно наследуемый синдром BHD вызывается вариантами гена FLCN [31–33]. Синдром BHD предрасполагает пациентов к развитию гамартом волосяных фолликулов (фиброфолликулом), кист легких и неоплазии почек с возрастной и переменной пенетрантностью [34–37]. Локус синдрома BHD был картирован в хромосоме 17p11.2 с помощью анализа сцепления в семьях BHD, и впоследствии были идентифицированы мутации зародышевой линии в гене FLCN [31, 38, 39]. Дальнейший анализ опухолей у пациентов с синдромом BHD выявил соматические FLCN , инактивирующие мутации в аллеле дикого типа [40, 41], в соответствии с FLCN, обладающим функцией супрессора опухоли.Опухолевая супрессорная активность FLCN также подтверждается данными, полученными на животных моделях BHD [42–44].

Широко экспрессируемый ген FLCN кодирует цитозольный и ядерный белок FLCN размером 64 кДа, который не проявляет высокого сходства последовательностей с каким-либо другим человеческим белком, но является высоко консервативным у разных видов [33]. Функциональные исследования связывают FLCN с различными метаболическими путями и клеточными процессами [33], включая сигнальный путь mTOR [45], регуляцию PGC1α и митохондриальный биогенез [46], регуляцию транскрипции TFE3 / TFEB [47, 48], активацию RhoA, клеточную адгезия [49] и аминокислотно-зависимая активация mTORC1 через Rag GTPases [50, 51].Интересно, что недавние данные показали, что FLCN дикого типа является белком-мишенью HSP90, а FNIP1 / 2 действуют как ко-шапероны, способствуя укладке FLCN [52, 53], тем самым напрямую связывая FLCN с PQC.

Кристаллическая структура с высоким разрешением C-концевого домена FLCN была решена [54] и демонстрирует замечательное структурное сходство с доменом DENN в белке DENN1B [55]. Было обнаружено, что белки домена DENN действуют как факторы обмена гуанина (GEFs) для GTPases Rab-типа и, таким образом, активируют функцию транспорта везикул этих малых GTPases [56].Недавно с помощью крио-ЭМ была получена полноразмерная структура FLCN [57, 58], показывающая, что N-концевой участок FLCN содержит домен Лонгина, который образует контакты с доменом Лонгина в его связывающем партнере, взаимодействующем с фолликулином белке ( FNIP1), тогда как C-концевой домен DENN взаимодействует с доменом DENNc в FNIP1. В свою очередь, FNIP1 обеспечивает взаимодействие с RagA, RagC и Ragulator, чтобы контролировать активацию mTORC [57].

Помимо FNIP1, FLCN также ассоциирует с родственным белком FNIP2 и AMP-активируемой протеинкиназой AMPK [59–61], которая в клетках служит сенсором энергии и регулятором пути передачи сигналов mTOR.Белки FNIP1 и FNIP2 демонстрируют сходство последовательностей (идентичность 49%) и сходные паттерны экспрессии [60], предполагая, что они могут перекрываться по функциям. Связь между функцией FLCN и белками FNIP1 / 2 также подтверждается генетическими данными. Таким образом, у мышей, инактивированных как Fnip1 , так и Fnip2 , развиваются кистозные почки, аналогичные фенотипу, наблюдаемому у мышей с нокаутом Flcn , нацеленных на почки [45, 62, 63].

Подавляющее большинство мутаций FLCN , сцепленных с BHD, представляют собой варианты со сдвигом рамки считывания, ведущие к усечениям и аберрациям сайтов сплайсинга, которые, как предполагается, вызывают потерю функции [33].Усеченные варианты белка FLCN, вероятно, структурно дестабилизированы, взаимодействуют с шаперонами и в конечном итоге разрушаются протеасомой, как недавно было показано для варианта L460QsX25 [64]. С другой стороны, последствия более редких BHD-сцепленных миссенс-вариантов FLCN и коротких делеций в рамке считывания недостаточно охарактеризованы, хотя некоторые из них могут дестабилизировать белок FLCN [65].

Здесь мы показываем, что вызывающие заболевание миссенс-мутации FLCN и , вместо того, чтобы напрямую устранять функцию белка FLCN, вместо этого превращают белки FLCN в мишени для PQC.Быстрая протеасомная деградация вариантов FLCN приводит к сильному снижению стационарных уровней FLCN в клетках. Некоторые из вариантов также нерастворимы и не могут связываться с партнерами по связыванию FLCN, FNIP1 и FNIP2. Это отсутствие связывания FLCN, в свою очередь, запускает протеасомную деградацию FNIP1 и FNIP2. Некоторые варианты FLCN неправильно локализованы в клетках, а один вариант (ΔE510) образует перинуклеарные белковые агрегаты. Деубиквитилирующий фермент USP7 (DUB) регулирует оборот FLCN. В соответствии со структурной дестабилизацией связанных с заболеванием вариантов FLCN, снижение температуры приводит к стабилизации миссенс-белков, и для одного варианта функция восстанавливается при низкой температуре.В заключение мы предполагаем, что связанные с BHD миссенс-мутации действуют, вызывая неправильную укладку и деградацию белка FLCN, а структурная стабилизация некоторых связанных с заболеванием вариантов может иметь терапевтический потенциал.

Результаты

Варианты FLCN, ассоциированные с заболеванием, демонстрируют пониженные стационарные уровни из-за протеасомной деградации

Предыдущие исследования показали, что BHD-связанные варианты миссенс-белка FLCN дестабилизированы [65], что, в свою очередь, указывает на то, что они могут подвергаться PQC-зависимому клиренсу.Чтобы проверить эту гипотезу, мы сначала проанализировали устойчивый уровень FLCN дикого типа и восемь различных вариантов FLCN, которые были обнаружены у пациентов с BHD (Таблица 1). Белки были продуцированы немаркированными из вектора экспрессии pIRES2-GFP в временно трансфицированных клетках U2OS. В соответствии с предыдущим отчетом [65], мы обнаружили, что некоторые из вариантов FLCN присутствовали на сильно пониженных стационарных уровнях (рис. 1A и 1B). Снижение уровней белка FLCN не было вызвано изменениями эффективности трансфекции или транскрипции, поскольку уровень GFP, продуцируемого из внутреннего сайта входа в рибосомы (IRES) в той же мРНК, что и FLCN, не изменился (рис. 1A).Наиболее сильное снижение стационарного уровня наблюдалось для варианта ΔE510 FLCN, в то время как уровни вариантов V400I и K508R практически не пострадали, по сравнению с контролем FLCN дикого типа (рис. 1A и 1B). Действительно, хотя и V400I, и K508R были обнаружены у пациентов с BHD, эти относительно консервативные замены произошли вместе с другими предполагаемыми патогенными вариантами, и их связь с заболеванием неясна (Таблица 1).

Рис. 1. Варианты FLCN, связанные с BHD, быстро разрушаются протеасомой.

(A) Уровни белка FLCN дикого типа (WT) и вариантов FLCN в лизатах цельных клеток U2OS, определенные с помощью SDS-PAGE и вестерн-блоттинга с антителами к FLCN. GFP и β-актин служили в качестве контроля для равной эффективности трансфекции и нагрузки, соответственно. Эндогенные FLCN были видны только при более длительном воздействии. (B) Количественная оценка блотов, как показано на (A), с помощью денситометрии, нормализованной к уровню GFP. Уровень FLCN дикого типа был установлен на 100%. Планки ошибок показывают стандартное отклонение (n = 3).(C) За деградацией вариантов FLCN наблюдали в культурах, обработанных ингибитором трансляции циклогексимидом (CHX), с помощью SDS-PAGE и вестерн-блоттинга лизатов целых клеток с антителами к FLCN. β-актин служил контролем нагрузки. (D) Количественная оценка блотов, как показано на (C), с помощью денситометрии, нормализованной до уровня в 0 часов. Планки погрешностей показывают стандартное отклонение. (n = 3). (E) Стационарные уровни в лизатах целых клеток вариантов FLCN сравнивали в культурах, инкубированных с или без ингибитора протеасом, бортезомиба (BZ), в течение 8 часов.β-актин служил контролем нагрузки.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.g001

Чтобы напрямую проверить, вызвано ли снижение уровня белка деградацией, мы проследили оборот вариантов FLCN в культурах, обработанных ингибитором трансляции циклогексимидом (CHX ). Варианты дикого типа, V400I и K508R были стабильными, в то время как другие варианты деградировали (рис. 1C). Путем денситометрии вестерн-блоттинга мы оцениваем период полураспада FLCN дикого типа как >> 8 часов, в то время как для короткоживущих вариантов время полужизни составляло от 3 до 8 часов (рис. 1D).

Большинство внутриклеточных белков разрушается через протеасомы или через систему аутофагии. Чтобы проанализировать, вызван ли наблюдаемый оборот FLCN протеасомной деградацией или аутофагией, мы проанализировали уровень вариантов FLCN в культурах, обработанных ингибитором протеасом бортезомиб (BZ) или хлорохином (CQ), который ингибирует аутофагию. В случае FLCN дикого типа и стабильных вариантов, V400I и K508R, эффект BZ не наблюдался (рис. 1E), поскольку эти варианты быстро не деградируют.Подобно сверхэкспрессируемым FLCN дикого типа, эндогенные FLCN в клетках U2OS также кажутся стабильными (S1 фиг.). Однако для всех других вариантов уровни были увеличены в ответ на ингибирование протеасом (рис. 1E), что позволяет предположить, что эти варианты являются мишенями для протеасом. Мы не наблюдали стабилизации в присутствии CQ ни для одного из вариантов (S2 фиг.).

Анализ In silico позволяет предположить, что патогенные варианты FLCN структурно дестабилизированы

Мы провели биофизические расчеты, чтобы оценить влияние различных вариантов FLCN на стабильность белка (ΔΔG).Значения ΔΔG количественно определяют потерю или усиление благоприятных или дестабилизирующих молекулярных взаимодействий в конформации белка, вызванные миссенс-вариантом или делецией, при этом высокие значения ΔΔG указывают на большую дестабилизацию и, таким образом, более вероятное распознавание системой PQC. Расчеты основаны на структуре и были выполнены только для C-концевого домена FLCN, для которого доступны структурные детали с высоким разрешением (остатки 341-566, PDB 3V42, см. Также Рис. 2A) [54].

Рис 2.Структурные последствия внутрикадровых делеций FLCN.

(A) Обзор C-концевого домена кристаллической структуры FLCN (PDB: 3V42), используемого для структурных расчетов. Позиции, экспериментально проанализированные в этой работе, обозначены сферами (красный — делеции; желтый — миссенс-варианты; оранжевый — положение K508 как с миссенс-вариантом, так и с делецией в рамке; синий — доброкачественные записи ClinVar). (B) Распределение ΔΔGs для всех возможных индивидуальных миссенс-вариантов (серый), подмножества миссенс-вариантов, наблюдаемых в gnomAD, и всех возможных отдельных делеций (красный) в С-концевом домене.Подробные сведения о расчетах см. В разделе «Методы». (C) Тепловая карта для сегмента с позиций 490–520, визуализирующая как пропажу, так и удаление (del, верхняя строка) ΔΔGs. Большая часть этой последовательности образует альфа-спираль, и позиции, указывающие на ядро ​​домена (стрелки), более ограничены, чем позиции, указывающие на растворитель. (D) Структурная модель делеции K508. Модель удаления в сплошной трассировке, прозрачная для дикого типа. Спираль деформирована (пурпурный), и водородная связь, которую образует K508 с основной цепью T393, потеряна.(E) Стационарные уровни указанных вариантов FLCN в лизатах цельных клеток сравнивали с помощью блоттинга. β-актин служил контролем нагрузки. Эти дополнительные варианты были протестированы на основе расчетов устойчивости. K508A приводит к потере гидрофобного взаимодействия и водородной связи между боковой цепью и основной цепью, описанной в (D), и, таким образом, считается менее стабильным. ΔE445 и ΔA474 находятся в линкерных областях и, как предполагается, не будут существенно дестабилизировать структуру. Было предсказано, что ΔE509 будет столь же дестабилизирующим, как и его соседи ΔK508 и ΔE510, однако экспериментально он дестабилизирован лишь незначительно.Это может быть связано с тем, что его боковая цепь направлена ​​в растворитель, тогда как боковые цепи K508 и E510 устанавливают важные контакты с другими частями C-концевого домена FLCN. (F) «Рыбий хвост», иллюстрирующий частоту аллеля gnomAD для миссенс- и делеционных вариантов по сравнению с ΔΔG Rosetta. Пустые синие треугольники представляют собой безопасные записи ClinVar. Общие и доброкачественные варианты оказывают почти нейтральное влияние на стабильность, в то время как несколько патогенных вариантов, как ожидается, потеряют стабильность.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pgen.1009187.g002

Что касается миссенс-вариантов, хорошо известно, что многие из них имеют нейтральный или слегка дестабилизирующий эффект, и только часть возможных изменений одной аминокислоты серьезно пагубна [66–68] . Напротив, имеется гораздо меньше данных о стабильности белков для делеций в рамке считывания, хотя существующие исследования некоторых модельных белков показывают, что ряд как вставок, так и делеций являются функциональными [69–72]. Однако все три удаления в нашем исходном наборе данных сильно дестабилизированы (рис. 1).Таким образом, мы стремились идентифицировать предполагаемые не вредные варианты делеции и проверить их экспериментально.

Мы рассчитали ΔΔGs для миссенс вариантов с помощью Rosetta [12, 73, 74] (рис. 2B и 2C). Для удаления внутри кадра мы изменили ранее описанный протокол [75]. Вкратце, это состоит из создания последовательности интересующего варианта делеции, создания модели гомологии с использованием исходной кристаллической структуры (PDB: 3V42) в качестве шаблона, ослабления этой модели с помощью Rosetta и вычисления разницы энергий (ΔΔG) с исходной структура (см. Методы).Этот подход моделирует как эффект потери боковой цепи и скелета, так и нагрузку на всю структуру из-за делеции (рис. 2D). Все данные включены в дополнительный материал (S1 Dataset). Данные для выбранных вариантов приведены в таблице 1.

Подобно предыдущим исследованиям [11–13, 66, 76], мы наблюдаем хорошую корреляцию между предсказанными ΔΔG и экспериментально определенными уровнями белка. Примечательно, что как миссенс-варианты, так и делеции в рамке считывания могут хорошо переноситься, но также могут приводить к значительной потере стабильности и деградации (рис. 2В).В дополнение к связанным с заболеванием вариантам в нашем наборе данных мы протестировали несколько дополнительных делеционных и миссенс-вариантов. Эти дополнительные варианты (рис. 2E), насколько нам известно, не наблюдались у пациентов или в исследованиях популяционного секвенирования [77] и были включены сюда только для проверки прогнозов стабильности in silico. Они включают две предсказанные и экспериментально подтвержденные стабильные делеции в рамке считывания ΔE455 и ΔA474 (рис. 2E). Напротив, K508A показывает существенно пониженную стабильность, подтверждая важность боковой цепи Lys в положении 508 (фиг. 2D).Было предсказано, что вариант ΔE509 будет столь же вредным, как и его соседи ΔK508 и ΔE510, однако он лишь умеренно дестабилизирован (рис. 2E). Мы предполагаем, что это может быть потому, что боковая цепь указывает в растворитель, где он менее критичен, чем в ядре свернутого белка, хотя это не полностью отражено нашей вычислительной моделью. Наконец, мы сравнили прогнозируемые ΔΔG с частотой вариантных аллелей, как сообщается в gnomAD [77]. Подобно ранее проанализированным белкам [11–13], это показывает распределение «рыбьего хвоста», где более общие варианты, такие как V400I и K508R, имеют почти нейтральные изменения стабильности, в то время как некоторые из наиболее редких и патогенных вариантов дестабилизированы (рис. 2F).

Несколько вариантов FLCN нерастворимы и неправильно локализованы

Поддерживаемые термодинамическими предсказаниями, пониженные стационарные уровни и повышенный протеасомный оборот предполагают, что варианты FLCN неправильно свернуты и становятся мишенями для PQC. В некоторых случаях неправильная укладка белков приводит к образованию нерастворимых агрегатов [76, 78, 79]. Чтобы проверить это для вариантов FLCN, мы разделили неочищенные клеточные лизаты на растворимые (супернатант) и нерастворимые (осадок) фракции центрифугированием и проанализировали количество вариантов FLCN в этих фракциях с помощью вестерн-блоттинга.FLCN дикого типа были обнаружены как в растворимой фракции, так и, предположительно, при взаимодействии с мембранами, в осадке (S3 фиг.). Некоторые варианты FLCN, в частности варианты R239C, ΔK508 и ΔE510, были в основном нерастворимыми (S3 фиг.), Что позволяет предположить, что они неправильно свернуты и могут образовывать агрегаты.

Затем мы приступили к непосредственной оценке субклеточной локализации вариантов FLCN с помощью флуоресцентной микроскопии. В соответствии с другими сообщениями [45, 60, 61], FLCN дикого типа были равномерно распределены по цитозолю и ядру (рис. 3A).Это также относится к вариантам R239C, R362C, V400I и K508R. Однако ядерная локализация других вариантов FLCN была сильно снижена, и в случае варианта ΔE510 большинство клеток (~ 70%) демонстрировали несколько перинуклеарных агрегатоподобных структур (рис. 3A). Соответственно, сохранение варианта ΔE510 также было очевидно в анализах с ловушкой на фильтре (рис. 3B и 3C), где агрегированные белки не могут мигрировать через нитроцеллюлозную мембрану [80].

Рис. 3. Некоторые варианты FLCN, сцепленные с BHD, неправильно локализованы.

(A) Локализацию вариантов FLCN в временно трансфицированных клетках U2OS определяли с использованием антител к 6His-метке. Hoechst использовали для окрашивания ядра. (B) Как показали SDS-PAGE и вестерн-блоттинг лизатов целых клеток, равные стационарные уровни FLCN дикого типа (WT) и варианта ΔE510 были достигнуты путем разбавления количества плазмиды WT FLCN пустым вектором перед трансфекцией. . (C) Серии разведений лизатов целых клеток, показанные на (B), фильтровали через нитроцеллюлозную мембрану с размером пор 0.2 мкм и проявили как вестерн-блоттинг с использованием антител к FLCN и, в качестве контроля, к GAPDH.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.g003

Отсутствие локализованных в ядре FLCN наблюдалось для нестабильного варианта сплайсинга FLCN до [81], и, учитывая нестабильную природу этих белков, это можно предположить, что наблюдаемый повышенный оборот белка ограничен пулом ядерных FLCN. Однако повторение экспериментов по локализации в присутствии бортезомиба не привело к какому-либо увеличению ядерной локализации нестабильных вариантов или иным образом не повлияло на субклеточное распределение вариантов FLCN (S4 фиг.).Это указывает на то, что отсутствие ядерного сигнала вызвано в первую очередь неспособностью ядерного импорта FLCN, а не повышенной специфической деградацией ядерных FLCN.

Связывание FLCN защищает FNIP1 и FNIP2 от протеасомной деградации

Генетические и структурные исследования показали, что функция FLCN тесно связана с его партнерами по связыванию FNIP1 и FNIP2 [33, 57], и поэтому мы исследовали взаимодействие между вариантами FLCN и FNIP1 / 2. После введения HA-меченных экспрессионных конструкций FNIP1 или FNIP2 мы наблюдали очень низкие уровни FNIP1 / 2 (рис. 4A и 4B).Поскольку уровни FNIP1 / 2 увеличиваются в ответ на ингибитор протеасом бортезомиб (S5 фиг.), Низкие стационарные уровни FNIP1 / 2 вызваны протеасомной деградацией (фиг. 4A и 4B, S5 фиг.). Однако при совместной экспрессии FLCN дикого типа белки FNIP1 / 2 резко стабилизировались (рис. 4A и 4B), что позволяет предположить, что FLCN защищает FNIP1 / 2 от деградации. Действительно, при отслеживании количества FNIP1 и FNIP2 в обработанных циклогексимидом культурах (рис. 4C и 4D) белки FNIP1 / 2 быстро разлагались (t _½ ~ 16 часов), но стабилизировались (t _½ >> 16 часов) путем совместной экспрессии FLCN (фиг. 4C, 4D, 4E и 4F).Коэкспрессия стабильных BHD-связанных вариантов FLCN V400I и K508R и в меньшей степени R239C и R362C также приводила к стабилизации FNIP1 / 2, в то время как это было менее очевидно для нестабильных вариантов FLCN (рис. 4G и 4H). В соответствии с более ранними наблюдениями [52, 59, 60], мы также наблюдали стабилизирующий эффект FNIP2 на FLCN (например, ΔF157) (рис. 4H), указывая на то, что FLCN и FNIP1 / 2 взаимно стабилизируют друг друга при образовании комплекса.

Рис. 4. FLCN стабилизирует FNIP1 и FNIP2.

(A) Клетки U2OS, временно трансфицированные для экспрессии либо FLCN, либо HA-меченного FNIP1, либо обоих FLCN и HA-FNIP1, либо не обрабатывали, либо обрабатывали ингибитором протеасом бортезомиб (BZ) в течение 8 часов.Затем уровни FLCN и FNIP1 в лизатах цельных клеток сравнивали с помощью SDS-PAGE и вестерн-блоттинга с антителами к FLCN или HA-метке на FNIP1. β-актин служил контролем нагрузки. (B) Клетки U2OS, временно трансфицированные для экспрессии либо FLCN, либо HA-меченного FNIP2, либо обоих FLCN и HA-FNIP2, либо не обрабатывали, либо обрабатывали бортезомибом. Затем уровни FLCN и FNIP2 в лизатах цельных клеток сравнивали с помощью SDS-PAGE и вестерн-блоттинга с антителами к FLCN или HA-tag на FNIP2. β-актин служил контролем нагрузки.(C) Распад FNIP1 в присутствии или в отсутствие котрансфицированного FLCN отслеживали в культурах, обработанных ингибитором трансляции циклогексимидом (CHX), с помощью SDS-PAGE и вестерн-блоттинга лизатов целых клеток с антителами к Flag-tag на FNIP1. . FLCN и β-актин служили контролем. (D) За деградацией FNIP2 в присутствии или в отсутствие котрансфицированных FLCN наблюдали в культурах, обработанных ингибитором трансляции циклогексимидом (CHX). (E) Количественная оценка блотов, как показано на (C), с помощью денситометрии, нормализованной до уровня в 0 часов.Планки ошибок показывают стандартное отклонение (n = 3). (F) Количественная оценка блотов, как показано на (D), с помощью денситометрии, нормализованной до уровня в 0 часов. Планки ошибок показывают стандартное отклонение (n = 3). (G) Уровни FLCN и FNIP1 сравнивали с помощью SDS-PAGE и вестерн-блоттинга в лизатах целых клеток клеток U2OS, временно трансфицированных для экспрессии HA-меченного FNIP1 и указанных вариантов FLCN. FLCN выявляли с помощью антител к FLCN. FNIP1 был обнаружен с помощью антител к HA-метке. (H) Уровни FLCN и FNIP2 сравнивали с помощью SDS-PAGE и вестерн-блоттинга в лизатах целых клеток клеток U2OS, временно трансфицированных для экспрессии HA-меченного FNIP2 и указанных вариантов FLCN.FLCN выявляли с помощью антител к FLCN. FNIP2 был обнаружен с помощью антител к HA-метке. Во всех панелях β-актин служил в качестве контроля загрузки.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.g004

В качестве дополнительного теста мы также проанализировали вариант h529Pfs со сдвигом рамки, связанный с заболеванием FLCN. В этом варианте отсутствует C-концевая часть FLCN, включая область, участвующую в связывании FNIP (S6 фиг.). Соответственно, этот вариант также не способен стабилизировать FNIP1 / 2 и демонстрирует сильно сниженное связывание с FNIP1 / 2 (S6 фиг.).

На основании этих данных мы пришли к выводу, что FNIP1 и FNIP2 защищены от протеасомной деградации при связывании FLCN. Соответственно, в экспериментах по совместному осаждению с FNIP1 / 2 варианты FLCN V400I, K508R, R239C и R362C оказались способными к взаимодействию с FLCN, в то время как связывание FNIP1 / 2 было сильно снижено для других вариантов FLCN (рис. 5A и 5B). Коэкспрессия FNIP1 и FNIP2 не приводила к какой-либо взаимной стабилизации (рис. 5C), за исключением того, что стабилизация FNIP с помощью FLCN происходит косвенно e.грамм. через взаимодействие FNIP1-FNIP2.

Рис. 5. Некоторые варианты FLCN демонстрируют пониженное связывание FNIP1 / 2.

(A) Варианты FLCN были проанализированы на взаимодействие с FNIP1. HA-меченный FNIP1 подвергали иммунопреципитации и анализировали с помощью блоттинга. Исходные образцы (5%) были включены в качестве контроля. Для получения адекватного количества белков FNIP1 и FLCN клетки обрабатывали бортезомибом в течение 8 часов перед сбором. (B) Варианты FLCN были проанализированы на взаимодействие с FNIP2. HA-меченный FNIP2 подвергали иммунопреципитации и анализировали с помощью блоттинга.Исходные образцы (5%) были включены в качестве контроля. Как и выше, клетки обрабатывали бортезомибом (BZ) в течение 8 часов перед сбором и лизисом. (C) Целые клеточные лизаты клеток U2OS, временно трансфицированные для экспрессии либо FNIP1 с меткой Flag, либо FNIP2 с меткой HA, либо обоих, анализировали с помощью блоттинга.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.g005

Дрожжевой скрининг связывает оборот FLCN с шаперонами и деубиквитилирующим ферментом Ubp15 / USP7

Для дальнейшего анализа деградации нестабильных вариантов FLCN мы воспользовались системой отбора дрожжей на стабильность белка [9].В частности, мы экспрессировали FLCN дикого типа (в качестве контроля) и нестабильный вариант ΔE510 в виде слитых белков с ферментом оротидин-5′-фосфат (OMP) декарбоксилазы Ura3 в штамме, несущем делецию эндогенного гена URA3 ( ura3 Δ) (рис. 6А). Поскольку деградация протеасомного белка является процессной [82], деградация слитого белка ΔE510 должна приводить к уменьшению количества партнера слияния Ura3. Соответственно, мы наблюдали, что слитый белок FLCN ΔE510 быстро разлагался через протеасомы (фиг. 6B), а штамм ΔE510 демонстрировал сниженный рост в среде без урацила (фиг. 6C).Как и ожидалось, дефект роста был полностью подавлен добавлением сублетальных количеств ингибитора протеасом бортезомиба (рис. 6C), и поэтому мы продолжили скрининг компонентов, нацеленных на нестабильные варианты FLCN для деградации. С этой целью дрожжевую экспрессионную конструкцию ΔE510 вводили в библиотеку из 4992 отдельных мутантов с делецией гена [83], один за другим, путем скрещивания. После споруляции и отбора гаплоидных клеток с делецией гена (устойчивый к G418) и слитой конструкции с репортером Ura3 полученные гаплоиды оценивали на рост путем мониторинга размеров колоний на твердой среде, не содержащей урацила.Всего 27 мутантов вызвали значительно усиленный рост, что свидетельствует о стабилизации варианта ΔE510, в то время как 135 мутантов продемонстрировали значительно сниженный рост, что указывает на то, что вариант ΔE510 был менее распространен в этих клетках. Все 162 значимых совпадения с этого экрана включены в дополнительный материал (S2 Dataset). Чтобы проверить достоверность экрана, мы выбрали два хита, ydj1 Δ и ubp15 Δ, для дальнейшего анализа. В соответствии с результатами высокопроизводительного скрининга, введение слияния ΔE510 в клетки Δ ydj1 привело к заметному усилению роста, в то время как клетки Δ ubp15 , по-видимому, росли хуже (рис. 6D).Эта разница также была очевидна в установившихся уровнях слияния ΔE510. Следовательно, в клетках ydj1 Δ мы наблюдали более высокий уровень слитого белка ΔE510, тогда как в штамме ubp15 Δ уровень белка ΔE510 был снижен (рис. 6E).

Рис. 6. USP7 DUB регулирует уровни белка FLCN.

(A) Схематическое изображение используемой дрожжевой системы для высокопроизводительной оценки стабильности белка FLCN. Вкратце, либо FLCN дикого типа, либо вариант ΔE510 FLCN слит с C-концом репортерного белка Ura3, меченного НА.В случае варианта ΔE510 FLCN мы ожидаем, что белок будет дестабилизирован и деградирован (Pac-Man), что приведет к снижению уровней белка Ura3 и, таким образом, к снижению роста в отсутствие урацила. (B) Количество FLCN и FLCN ΔE510-слитого с Ura3 белка анализировали в лизатах цельных клеток культур, обработанных (+) или без (-) 1 мМ ингибитора протеасом бортезомиб (BZ) в течение 3 часов, или где синтез белка ингибировалась 100 мкг / мл циклогексимида (CHX) в течение 4 часов. Для обнаружения с помощью вестерн-блоттинга использовали антитела к HA (для обнаружения FLCN) и, в качестве контроля нагрузки, к α-тубулину.(C) Рост дрожжевых клеток дикого типа, трансформированных Ura3-гибридными векторами для FLCN дикого типа (wt) или FLCN ΔE510, сравнивали путем нанесения серийных разведений на твердую среду с урацилом (левая панель), без урацила (центральная панель), или без урацила, но с добавкой бортезомиба (БЖ) (правая панель). (D) Рост дикого типа (WT) дрожжевых клеток ydj1, Δ и ubp15 Δ, трансформированных вектором слияния Ura3 для FLCN ΔE510, сравнивали путем нанесения серийных разведений на твердую среду с урацилом (левая панель) и без урацила. (правая панель).(E) Уровень слитого белка FLCN ΔE510 Ura3 в лизатах цельных клеток сравнивали путем блоттинга с использованием антител к HA (для обнаружения FLCN) и, в качестве контроля нагрузки, к α-тубулину. (F) Варианты FLCN трансфицировали в клетки U2OS экспрессирующим вектором либо для меченого myc дикого типа USP7, либо для каталитически мертвого варианта USP7 C223A. Лизаты целых клеток анализировали с помощью SDS-PAGE и вестерн-блоттинга с использованием антител к FLCN, myc (для обнаружения коэкспрессируемого USP7) и убиквитина. β-актин служил контролем нагрузки.Количественная оценка сигналов FLCN (короткое воздействие) в кратности по сравнению с ложно трансфицированными, приведена ниже. (G) Варианты FLCN дикого типа и ΔE510 FLCN анализировали на взаимодействие с каталитически мертвым вариантом C223A USP7. Меченый Myc USP7 подвергали иммунопреципитации с использованием системы myc-trap и анализировали с помощью блоттинга. Исходные образцы (5%) были включены в качестве контроля. Для достижения равных количеств белков FLCN клетки трансфицировали ДНК FLCN дикого типа в 20 раз меньше, чем ДНК FLCN ΔE510.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.g006

Ydj1 — это ко-шаперон семейства доменов DnaJ, связанный с протеасомной деградацией неправильно свернутых шаперонов-клиентов [10], тогда как Ubp15 представляет собой деубиквитилирующий фермент, который противодействует E3. блок деградации. В то время как человеческие клетки кодируют ряд белков J-домена, которые гомологичны дрожжевому Ydj1, дрожжевой Ubp15 находится в человеческих клетках одним ортологом, называемым USP7. Затем мы котрансфицировали клетки U2OS для экспрессии FLCN и либо USP7 дикого типа, либо, в качестве контроля, каталитически мертвого варианта USP7, несущего замену C223A остатка цистеина в активном центре.Мы отмечаем, что сверхэкспрессия USP7 не влияет на общее убиквитилирование клеточных белков (рис. 6F), предполагая, что USP7 специфичен для субнабора убиквитилированных белков. В соответствии с результатами, полученными на дрожжевых клетках, сверхэкспрессия USP7 дикого типа, но не каталитически мертвого варианта USP7, привела к небольшой стабилизации вариантов FLCN ΔF157 и ΔE510 (рис. 6F), что позволяет предположить, что USP7 деубиквитилирует эти белки до тонко регулируют их клеточное изобилие. Однако в случае FLCN h529Pfs со сдвигом рамки мы не наблюдали никакого эффекта USP7 (S6 Рис).

Поскольку мы обнаружили, что FLCN содержит множественные потенциальные консенсусные мотивы связывания TRAF- и UBL1 / 2-доменов (S7 рис., S8 рис.), Которые могут опосредовать прямое взаимодействие с USP7 [84], мы проверили, взаимодействуют ли FLCN и USP7 посредством совместного преципитации. Для достижения равных количеств клеток дикого типа и ΔE510 мы трансфицировали клетки U2OS с помощью 20-кратного меньшего количества плазмиды, кодирующей FLCN дикого типа, по сравнению с ΔE510, но равных количеств плазмиды, кодирующей myc-tagged USP7 C223A. Мы наблюдали четкое взаимодействие между USP7 и FLCN (рис. 6G), что подтверждает роль USP7 в регуляции оборота FLCN.Поскольку USP7 также связан с FLCN дикого типа, возможно, что он также играет регулирующую роль в функции FLCN.

Влияние температуры на стабильность и функционирование FLCN

В некоторых случаях мишени PQC можно стабилизировать структурно за счет понижения температуры, что, в свою очередь, приводит к уменьшению деградации и повышению установившегося уровня [11]. Чтобы проверить это для вариантов FLCN, мы сравнили их стационарные уровни при 37 ° C и 29 ° C. Важно отметить, что снижение температуры до 29 ° C не влияет на убиквитин-протеасомную систему в клетках U2OS (S9 Рис) [11].Несколько вариантов FLCN были стабилизированы при 29 ° C (фиг. 7A), что указывает на то, что эти варианты действительно структурно стабилизированы при более низкой температуре. Этот эффект был наиболее очевиден для варианта R362C (рис. 7A), что согласуется с нашим наблюдением, что этот вариант является погранично стабильным уже при 37 ° C, взаимодействует с FNIP1 / 2 и частично стабилизирует его (таблица 1). Таким образом, небольшая структурная стабилизация, обеспечиваемая понижением температуры, достаточна для этого варианта, чтобы избежать PQC-опосредованного клиренса.Соответственно, мы пришли к выводу, что, возможно, функция супрессора опухолей некоторых вариантов FLCN может быть восстановлена ​​при понижении температуры. Поэтому мы исследовали способность вариантов FLCN подавлять рост FLCN- отрицательных клеток FTC-133, суспендированных в мягком агаре при 37 ° C и 29 ° C. Конструкции для экспрессии FLCN трансфицировали в клетки FTC-133 в виде стабильных смешанных клеточных популяций и через четыре недели при 37 ° C или 29 ° C подсчитывали колонии. FLCN дикого типа приводили к сокращению образования колоний примерно на 50% при обеих температурах (рис. 7B).Стабильные варианты, V400I и K508R, оба вели себя как дикий тип и подавляли рост до уровня, аналогичного FLCN дикого типа (фиг. 7B). В соответствии со стабилизацией при низкой температуре вариант R362C значительно уменьшал образование колоний только при 29 ° C (рис. 7B), что не было очевидным для любого из других вариантов FLCN. Предположительно, другие дестабилизированные варианты FLCN подвержены более драматическим структурным эффектам, вызывающим неправильную укладку FLCN до такой степени, что белки не могут достичь своей нативной конформации и, таким образом, не будут функционировать при понижении температуры или если деградация была заблокирована.

Рис. 7. Варианты FLCN, связанные с BHD, стабилизируются при пониженных температурах.

(A) Стационарный уровень FLCN дикого типа (WT) и выбранных вариантов FLCN, экспрессированных в клетках U2OS, сравнивали при 37 ° C и 29 ° C. FLCN выявляли с помощью антител к FLCN. β-актин служил контролем нагрузки. (B) Образование колоний при 37 ° C (красный) и 29 ° C (синий) клеток FTC-133, трансфицированных указанными экспрессионными конструкциями. Столбики показывают стандартное отклонение (n = 3, p-значение на основе t-критерия Стьюдента).

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.g007

Обсуждение

Согласно базе данных ClinVar [85], большинство связанных с заболеванием вариантов FLCN в кодирующих областях являются мутациями сдвига рамки считывания, ведущими к С-концевым усечениям белка FLCN (S10 рис.). В базе данных gnomAD, содержащей более 100000 экзомных последовательностей, также указано около вариантов FLCN со сдвигом рамки , но, как и ожидалось, они чрезвычайно редки в общей популяции (S10, рис.). В этой работе мы сосредотачиваемся на редких FLCN missense и вариантах делеции одного кодона, связанных с синдромом BHD.

Конечно, точечные мутации могут напрямую нарушать функцию белка, не оказывая существенного влияния на структуру белка, например путем нарушения активного центра фермента. Чаще, однако, миссенс-мутации или делеции в рамке считывания приводят к структурным пертурбациям или дестабилизации кодируемого белка [68], и действительно, предыдущее сообщение показало, что несколько BHD-связанных вариантов FLCN с одним сайтом дестабилизированы [65].Представленные здесь результаты полностью согласуются с этим наблюдением, подтвержденным структурным моделированием (рис. 2, рис. S11), и показывают, что структурная дестабилизация, вызванная мутациями, приводит к быстрой протеасомной деградации вариантов FLCN и В редких случаях, когда синдром BHD вызывается такими односайтовыми мутациями, заболевание следует рассматривать как болезнь неправильного свертывания белков.

Мы обнаружили, что некоторые из вариантов FLCN неправильно локализованы в клетках и один вариант (ΔE510) образует перинуклеарные агрегаты белка, что позволяет предположить, что по крайней мере этот вариант сильно неправильно свернут.Часто агрегированные белки выводятся за счет аутофагии. Однако, подобно склонным к агрегации вариантам VHL [79], атаксина-3 [86] и DJ-1 [76], белок FLCN ΔE510 оказался полностью разрушенным через протеасомы, что предполагает, что молекулярные шапероны могут растворять ΔE510. агрегаты до разложения.

Наш скрининг дрожжевых клеток выявил два противоположно действующих регулятора стабильности FLCN. В соответствии с шаперонами, играющими роль в обороте FLCN, делеция ко-шаперона Ydj1 приводит к стабилизации варианта FLCN ΔE510.С другой стороны, удаление Ubp15 дестабилизировало вариант FLCN ΔE510. Это наблюдение согласуется с Ubp15 / USP7, обладающим деубиквитилирующей активностью, которая, катализируя удаление убиквитиновых цепей из белков, предназначенных для протеасомы, противодействует деградации. Предыдущие исследования идентифицировали многочисленные партнеры по связыванию и субстраты USP7 [84, 87], включая p53, p16 ^{, INK4a} и WASH [88–91]. Обычно они взаимодействуют с USP7 через его домен TRAF и / или домены UBL1 / 2, и описаны консенсусные мотивы в партнерах по связыванию USP7 [84].Мы отмечаем, что FLCN содержит множество этих потенциальных консенсусных мотивов связывания TRAF- и UBL1 / 2-доменов, которые могут опосредовать прямое взаимодействие с USP7. Однако следует отметить, что USP7, по-видимому, предпочтительно взаимодействует с E3 ubiquitin-protein ligases [84], что подтверждается влиянием USP7 на p53. Следовательно, в случае p53 было показано, что USP7 деубиквитилирует и стабилизирует E3 MDM2, что, в свою очередь, приводит к усиленной деградации p53 [90–93]. Предположительно, поскольку E3 PQC демонстрируют перекрывающуюся субстратную специфичность и являются сильно избыточными [94, 95], наш экран не смог выявить E3 (ы), которые нацелены на FLCN для деградации, и наши результаты по USP7 предполагают, что USP7 непосредственно деубиквитилирует FLCN, а не нацеливается на FLCN. -специфический E3.

В наших экспериментах мы полагались на временную сверхэкспрессию вариантов FLCN. Возможно, что разные системы PQC работают в зависимости от уровня экспрессии неправильно свернутого белка, но, насколько нам известно, это не было систематически проверено, и мы не можем исключить, что эндогенные варианты FLCN нацелены на деградацию через другой путь PQC. Однако, поскольку мы наблюдаем деградацию вариантов FLCN, которые, по прогнозам, будут дестабилизированы, маловероятно, что сверхэкспрессия насыщает молекулярные шапероны или другие компоненты PQC в нашей экспериментальной установке.

Классически молекулярные шапероны рассматриваются как машины сворачивания белков, которые захватывают ненативные белки и посредством циклов связывания и высвобождения катализируют сворачивание в правильное нативное состояние. Однако шапероны также напрямую взаимодействуют и взаимодействуют с компонентами убиквитин-протеасомной системы [2, 10, 15, 94, 96, 97]. Напр., HSP70 и HSP90 напрямую связываются с E3 ubiquitin ligase, CHIP, которая, в свою очередь, убиквитилирует клиентов-шаперонов, чтобы гарантировать их деградацию [4, 98].Недавно было показано, что FLCN дикого типа также является клиентским белком HSP90, а партнеры по связыванию FNIP1 / 2 действуют как ко-шапероны, которые способствуют укладке FLCN и обеспечивают стабильность FLCN [52, 53]. Наше открытие, что дрожжевой ко-шаперон Hsp40 Ydj1 регулирует стабильность варианта FLCN ΔE510, может иметь отношение также к стабильности FLCN дикого типа, и более подробные исследования потенциального взаимодействия между Hsp40s и FNIP1 / 2 в укладке и стабильности FLCN. гарантированы. Поскольку некоторые ко-шапероны, включая Ydj1 [99], по-видимому, играют активную роль в деградации, возможно, что ко-шапероны регулируют, сворачивается ли FLCN или разрушается.В наших анализах мы наблюдали, что FLCN также функционирует для стабилизации FNIP1 / 2, и эта стабилизация зависит от взаимодействия FNIP1 / 2. Следовательно, для тех вариантов FLCN, которые неправильно свернуты и не могут взаимодействовать с FNIP1 / 2, уровни FNIP1 / 2 снижаются из-за протеасомной деградации. Субъединицы в мультибелковых ансамблях обычно более стабильны, если они включены в сложный комплекс, а несобранные (орфанные) белки, продуцируемые в избытке, становятся мишенями для деградации [100, 101]. Следовательно, наше наблюдение, что FNIP1 / 2 стабилизирует FNIP1 / 2, согласуется с более ранними сообщениями, показывающими, что FNIP1 / 2 стабилизирует FLCN [52, 59, 60].Наблюдение таких взаимно стабилизирующих эффектов подтверждает, что FLCN образует стабильный комплекс с FNIP1 / 2. Однако в случае FLCN и FNIP1 / 2 баланс в их стехиометрии также может регулироваться сигналами окружающей среды. Действительно, недавно было показано, что в присутствии питательных веществ FNIP2 фосфорилируется казеинкиназой 1 (CK1) и разрушается протеасомой [102]. Представленные здесь эксперименты также проводились в условиях, богатых питательными веществами, и возможно, что наблюдаемая деградация FNIP1 / 2 запускается фосфорилированием CK1 орфанного FNIP1 / 2.

Интересно, что мы наблюдали четкую корреляцию между скоростью деградации нестабильных вариантов и некоторыми другими протестированными параметрами. Таким образом, все нестабильные варианты показали пониженную растворимость, и, за исключением R239C и R362C, все нестабильные варианты FLCN были локализованы исключительно в цитозоле и не могли связываться и стабилизировать FNIP1 и FNIP2 (Таблица 1).

Из протестированных вариантов FLCN только два, V400I и K508R, вели себя как FLCN дикого типа в отношении уровня, обмена, взаимодействия, локализации и пролиферации клеток (Таблица 1).Поскольку валин / изолейцин и лизин / аргинин, соответственно, являются химически подобными аминокислотами, неудивительно, что эти замены не делают FLCN структурно нестабильным. Однако, что важно, эти данные не исключают патогенности вариантов V400I и K508R. Согласно базе данных gnomAD [77], оба варианта V400I и K508R редки (частоты минорных аллелей ~ 1: 40 000 и 1: 5 000 соответственно). Предполагаемая распространенность синдрома BHD согласно базе данных Orphanet составляет 1: 200 000, что позволяет предположить, что, если мутация K508R является патогенной, она, вероятно, будет иметь пониженную пенетрантность.ClinVar считает K508R доброкачественным [85]. Однако недавний отчет показал, что, хотя введение варианта K508R мышам с нокаутом Flcn увеличивало выживаемость, у мышей позже развились кистозные почки и они умерли от почечной недостаточности [103], что указывает на то, что K508R может быть слабо патогенной мутацией. Возможно, что медленное начало, наблюдаемое для модели мышей K508R, связано с тем, что вариант K508R лишь немного более нестабилен, чем FLCN дикого типа in vivo .Однако более вероятно, что любая потенциальная патогенность, связанная с вариантами V400I и K508R, не вызвана структурной дестабилизацией, а связана с другими свойствами белка FLCN, которые мы здесь не тестировали.

Поскольку мы обнаружили, что некоторые из вариантов были стабилизированы за счет понижения температуры, эти белки, вероятно, не являются сильно дестабилизированными или неправильно свернутыми. Действительно, для варианта R362C мы наблюдали усиление клеточной функции при понижении температуры.Таким образом, подобно другим генетическим заболеваниям, включая кистозный фиброз [104] и болезнь фон Хиппеля-Линдау [105], а также некоторые мутации, связанные с раком в p53 [106], возможно стабилизировать некоторые неправильно свернутые варианты белка FLCN, используя небольшая молекула, которая либо блокирует систему PQC, либо напрямую стабилизирует структуру белка FLCN [107]. Однако для достижения этого необходимо проведение дальнейших, в частности, структурных и биофизических исследований вариантов белка FLCN как дикого типа, так и связанных с заболеванием.Наконец, предсказания структурной стабильности, которые мы описываем здесь, могут быть полезны в диагностике синдрома BHD в тех редких случаях, когда наблюдаются бессмысленные варианты или делеции единичных остатков.

Материалы и методы

Буферы

Буфер A: 50 мМ Трис / HCl pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ EDTA, 0,5% NP-40, 1 мМ PMSF и полные ингибиторы протеазы (Roche). Буфер B: 50 мМ Трис / HCl pH 7,4, 1 мМ EDTA, 150 мМ NaCl, 1 мМ PMSF и полные ингибиторы протеазы (Roche).PBS: 10 мМ Na ₂ HPO ₄ , 1,8 мМ KH ₂ PO ₄ , 137 мМ NaCl, 3 мМ KCl, pH 7,4.

Плазмиды

Полноразмерная кДНК FLCN человека дикого типа , несущая N-концевую метку RGS6xHis, была экспрессирована из pcDNA3.1 (Genscript). USP7 экспрессировался с N-концевой myc-меткой из pcDNA3.1 (Genscript). Все мутации были созданы Genscript. Векторы pcDNA3.1-FLAG-FNIP1 и pcDNA3.1 + N-eGFP-FLCNΔE510 были созданы с помощью Genscript.Плазмиды pIRES2-FLCN были любезно предоставлены доктором Э. Р. Махером (Бирмингем, Великобритания). Конструкции pEGFP-N1-FLCN, pRK5-HA-FNIP1 и pRK5-HA-FNIP2 были любезно предоставлены доктором Д. М. Сабатини (Массачусетский технологический институт, США).

Культура клеток

Клетки

U2OS (ATCC) размножали в среде Игла, модифицированной Дульбекко (DMEM) с 10% фетальной сывороткой теленка (Invitrogen), с добавлением 5000 МЕ / мл пенициллина, 5 мг / мл стрептомицина и 2 мМ глутамина при 37 ° C. Клетки FTC-133 (ECACC) культивировали аналогичным образом, но в среде DMEM: Ham’s F12 (1: 1) с 2 мМ глутамином и 10% фетальной сывороткой теленка (Invitrogen).FugeneHD (Promega) использовали для трансфекций в соответствии с инструкциями производителя. Визуализацию клеток и количественную оценку выполняли, как описано ранее [11]. Белковые агрегаты подсчитывали вручную.

Электрофорез и блоттинг

Если не указано иное, экстракты целых клеток получали лизированием клеток непосредственно в буфере для образцов SDS. SDS-PAGE выполняли на 12,5% акриламидных гелях. Для вестерн-блоттинга использовали нитроцеллюлозные мембраны 0,2 мкм. Для блокирования мембраны инкубировали в 5% обезжиренном сухом молоке и 0.1% Твин-20 в PBS. Антитела и их источники: анти-убиквитин (Z0458, DAKO), анти-Rpt6 (p45-110, Enzo Biosciences), α-субъединицы анти-20S протеасомы (MCP231, Enzo Biosciences), анти-FLCN (D14G9, Cell Signaling Technology. ), анти-GFP (3H9, Chromotek), анти-myc (9E1, Chromotek), анти-HA (12CA5, Roche), анти-Flag (M2, Sigma), анти-RGSHis (34650, Qiagen), анти-β- актин (AC74, Sigma), анти-NaK-АТФаза (C464.6, Sigma), анти-LC3A / B (D3U4C, Cell Signaling Technology), анти-GAPDH (14C10, Cell Signaling Technology), анти-α тубулин (TAT -1, 00020911 Sigma).Все вторичные антитела были приобретены у DAKO. Для денситометрии использовалось программное обеспечение Un-Scan-It v6.1 (Silk Scientific).

Эксперименты по деградации белков

бортезомиб (LC Laboratories) и хлорохин (Sigma) использовали в концентрации 15 мкМ и 20 мкМ соответственно в течение 8 часов в бессывороточной среде. За деградацией следили в культурах, обработанных циклогексимидом (CHX), как описано ранее [11].

Эксперименты по соосаждению

Исследования связывания выполняли, как описано ранее [11], с использованием смолы против НА (Sigma) или мик-ловушек (Chromotek).Связанные белки элюировали непосредственно в буфере для образцов SDS.

Растворимость FLCN

Для оценки растворимости вариантов FLCN конфлюэнтную 6-луночную чашку трансфецированных клеток U2OS лизировали в 200 мкл буфера B с помощью трех 20-секундных раундов обработки ультразвуком на льду. Затем лизат центрифугировали при 15000 g в течение 30 минут при 4 ° C. Наконец, к супернатанту добавляли 4-кратный концентрированный буфер для образцов SDS, чтобы получить 1-кратный буферный лизат для образцов SDS. Осадок ресуспендировали в 1x буфере для образцов SDS, чтобы соответствовать объему супернатанта.

Анализы с фильтром-ловушкой

Анализы с ловушкой на фильтре в основном выполнялись, как описано ранее [80]. Вкратце, для достижения равной клеточной экспрессии FLCN дикого типа и белка FLCN Δ510 плазмиду, кодирующую FLCN дикого типа, разводили пустым контрольным вектором перед трансфекцией. Трансфицированные клетки собирали в ледяном PBS с использованием скребка для клеток и лизировали ультразвуком в течение трех 10 секунд в ледяном PBS, содержащем полные ингибиторы протеаз (Roche). Неразрушенные клетки удаляли центрифугированием при 500 g в течение 2 минут.Добавляли SDS до конечной концентрации 2% и готовили три двукратных серийных разведения в 2% SDS в PBS. Образцы объемом 200 мкл загружали на нитроцеллюлозную мембрану 0,2 мкм, прикрепленную в приборе BioRad Bio-Dot (BioRad), предварительно уравновешенном 100 мкл PBS на лунку. Затем лунки промывали один раз 400 мкл 2% SDS в PBS, а затем один раз 200 мкл 2% SDS в PBS. Затем нитроцеллюлозную мембрану удаляли из устройства и ненадолго промывали PBS перед блокированием и проявлением в виде вестерн-блоттинга с использованием антител к FLCN и в качестве контрольного GAPDH.

Анализы образования колоний на мягком агаре

Анализы образования колоний на мягком агаре выполняли, как описано [65], с использованием пулов клеток FTC-133, стабильно трансфицированных для экспрессии вариантов FLCN. Через четыре недели подсчитывали колонии диаметром более 100 мкм. Эксперименты проводили в трех экземплярах.

Штаммы и методы дрожжей

Все штаммы дрожжей были из коллекции Euroscarf, трансформации проводили с использованием ацетата лития [108].Для анализа роста на твердой среде культуры экспоненциальной фазы разбавляли до OD _{600 нм} 0,40 и 5 мкл 5-кратных серийных разведений наносили пятнами на чашки с агаром. Экстракты клеток для вестерн-блоттинга готовили со стеклянными шариками в трихлоруксусной кислоте (Sigma), как описано [109]. Циклогексимид (CHX) (Sigma) использовали в концентрации 100 мкг / мл. Бортезомиб (BZ) (LC Laboratories) использовали в концентрации 1 мМ. Скрининг библиотеки делеций дрожжевых генов [83] был проведен путем первой трансформации репортерной плазмиды FLCN-Ura3 (pTR1412-FLCNΔE510) в запрашиваемый штамм Y7092 ( MATα can1Δ :: STE2pr-Sp_his5 lyp1Δ ura3Δ0 leu2Δ0Δ0Δ1 :: KanMX6 ) и отбора трансформантов на среде SC-Leu.Затем трансформированный штамм скрещивали с коллекцией штаммов с делецией гена дрожжей с помощью автоматического закрепления (RoToR, Singer Instruments, UK). Селекцию на диплоиды, споруляцию и отбор на гаплоидное потомство, содержащее делецию гена (G418 ^R ) и репортерную плазмиду FLCN-Ura3, выполняли по существу, как описано [110].

Расчет ΔΔGs для миссенс вариантов

Мы использовали протокол Rosetta cartesian_ddg [73] и структуру высокого разрешения C-терминального домена FLCN (PDB 3V42) [54] для вычисления ΔΔGs для миссенс вариантов, как также описано ранее [12].Были выполнены три итерации для каждого из 20 возможных вариантов аминокислот в каждом положении, включая дикий тип для справки. Приведенное здесь значение представляет собой разницу между средним значением энергий розетты дикого типа и средним значением для соответствующего варианта. Все оценки делятся на 2,9, чтобы привести их к шкале ккал / моль (Фрэнк ДиМайо, личное сообщение).

ΔΔGs для вариантов с делецией в рамке считывания

Первые 25 моделей гомологии были созданы [111] для каждой делеции одной аминокислоты в С-концевом домене с использованием PDB 3V42 [54] в качестве матрицы.Каждая модель гомологии была релаксирована по двум независимым траекториям с помощью командной строки:

1. /path/to/rosetta/source/bin/relax.linuxgccrelease /
2. -database / путь / к / rosetta / database \
3. -l list_w_models.lst
4. -ignore_unrecognized_res -use_input_sc -constrain_relax_to_start_coords
5. -flip_HNQ -no_optH false -relax: fast -nstruct 2

на основе данных Jackson et al. [75]. Медиана полученных 50 баллов была рассчитана для оценки ΔG (в единицах энергии Rosetta) соответствующего варианта делеции.Для оценки ΔΔG делеций в кадре вычитали 10 ^-й процентиль распределения ΔG. Аналогично пропущенному выше варианту ΔΔGs баллы были разделены на 2,9 для приведения их к шкале, соответствующей ккал / моль.

Дополнительная информация

S1 Рис. Эндогенный FLCN в клетках U2OS стабилен.

Уровень эндогенных FLCN в клетках U2OS анализировали вестерн-блоттингом лизатов целых клеток с использованием антител к FLCN в культурах, которые были либо необработанными (-), либо обработанными бортезомибом (+ BZ) или циклогексимидом (+ CHX) в течение 8 дней. часы.β-актин служил контролем нагрузки.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.s001

(JPG)

S2 Рис. Варианты FLCN не являются мишенями для аутофагии.

Стационарные уровни вариантов FLCN сравнивали с помощью вестерн-блоттинга лизатов целых клеток с использованием антител к FLCN в культурах, которые либо не обрабатывали, либо обрабатывали ингибитором аутофагии хлорохином (CQ) в течение 8 часов. β-актин служил в качестве контроля загрузки, в то время как блоттинг для субстрата аутофагии, LC3, был включен в качестве контроля для успешного ингибирования аутофагии.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.s002

(JPG)

S3 Рис. Некоторые варианты FLCN, сцепленные с BHD, нерастворимы.

(A) Растворимость выбранных вариантов FLCN. Образцы лизатов цельных клеток разделяли центрифугированием на фракцию растворимого супернатанта (S) и фракцию нерастворимого осадка (P). Концентрации FLCN определяли с помощью SDS-PAGE и вестерн-блоттинга с антителами к FLCN. Na / K АТФаза и β-актин использовали в качестве контроля нагрузки.(B) Количественная оценка блотов, как показано в (A), с помощью денситометрии. Растворимые фракции показаны темно-серым цветом, нерастворимые фракции гранул — светло-серым. Для количественной оценки была включена более быстро мигрирующая полоса. Планки ошибок показывают стандартное отклонение (n = 3).

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.s003

(JPG)

S4 Рис. Субклеточная локализация FLCN не изменяется при ингибировании протеасом.

Клеток U2OS, временно трансфицированных для экспрессии 6His-меченых FLCN дикого типа и выбранных вариантов FLCN, обрабатывали ингибитором протеасом бортезомиб (BZ) в течение 8 часов и анализировали с помощью флуоресцентной микроскопии.FLCN окрашивали с использованием антител к 6His-метке, а Hoechst использовали для маркировки ядра.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.s004

(JPG)

S5 Рис. FNIP1 / 2 являются мишенями протеасомы в отсутствие FLCN.

Уровень сверхэкспрессии HA-меченых FNIP1 и FNIP2 в клетках U2OS анализировали вестерн-блоттингом лизатов целых клеток с использованием антител к HA-tag в культурах, которые либо не обрабатывали (-), либо обрабатывали (+) бортезомибом. (БЖ) за 8 часов.β-актин служил контролем нагрузки.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.s005

(JPG)

S6 Рис. Анализ варианта FLCN h529Pfs.

(A) Вариант FLCN h529Pfs приводит к добавлению показанных остатков до терминации (последовательность в рамке). Структура комплекса FLCN-FNIP2 показана на основе недавно обнаруженной крио-ЭМ-структуры FLCN (цветной) и FNIP2 (серый) (PDB 6ULG) (Shen et al., 2019). Фиолетовая область отсутствует в варианте h529Pfs.(B) Клетки U2OS временно трансфицировали для экспрессии либо wt FLCN, либо h529Pfs, с экспрессией или без экспрессии HA-меченного FNIP1, как указано. Затем уровни FLCN и FNIP1 в лизатах цельных клеток сравнивали с помощью SDS-PAGE и вестерн-блоттинга с антителами к FLCN или HA-метке на FNIP1. β-актин служил контролем нагрузки. (C) Клетки U2OS временно трансфицировали для экспрессии либо wt FLCN, либо h529Pfs, с экспрессией или без экспрессии HA-меченного FNIP2, как указано. Затем уровни FLCN и FNIP2 в лизатах цельных клеток сравнивали с помощью SDS-PAGE и вестерн-блоттинга с антителами к FLCN или HA-tag на FNIP2.β-актин служил контролем нагрузки. (D) Клетки U2OS были временно трансфицированы для экспрессии либо вектора, wt FLCN, либо h529Pfs, и HA-меченного FNIP1 или FNIP2, как указано, и обрабатывались бортезомибом (+ BZ) в течение 8 часов. Очищенные экстракты (ввод) готовили и использовали для иммунопреципитации (IP) с использованием антител к HA-метке на FNIP1 / 2. Наконец, образцы разделяли с помощью SDS-PAGE и анализировали вестерн-блоттингом с антителами к FLCN или HA-меткой на FNIP1 / 2 и в качестве контроля на β-актин. (E) Уровень трансфицированных h529Pfs в U2OS сравнивали при котрансфекции с меченным myc USP7 и каталитически мертвым вариантом USP7 (C223A) с помощью вестерн-блоттинга лизатов целых клеток.FLCN детектировали с помощью антитела к FLCN. USP7 был обнаружен с помощью антител к myc-tag. Зондирование β-актина было включено в качестве контроля.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.s006

(JPG)

S7 Рис. FLCN содержит несколько потенциальных мотивов взаимодействия USP7.

На рисунке изображена аминокислотная последовательность FLCN с отмеченными мотивами узнавания USP7 UBL1 / 2 (желтый) и TRAF (голубой). Консенсусные последовательности мотивов распознавания, определенные Кимом и Сикмой (Kim and Sixma, 2017), приведены ниже.Х обозначает любой аминокислотный остаток.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.s007

(JPG)

S8 Рис. Возможные сайты связывания USP7 в структуре FLCN.

Картирование предполагаемых сайтов связывания USP7 с недавно обнаруженной крио-ЭМ структурой FLCN (PDB 6ULG) (Shen et al., 2019) с FLCN пурпурным и FNIP2 серым. Только 3 из 10 предполагаемых сайтов соответствуют участкам, которые разрешены в структуре, а именно 236AARS, 264ACGS, которые оба находятся в N-концевом домене, и мотив узнавания UBL1 / 2 (KVKVLFK) в C-концевом домене.Два из этих сайтов покрыты интерфейсами взаимодействия с FNIP2 и, таким образом, вероятно, недоступны, если комплексы не диссоциируют. Цветовая кодировка мотивов как на S7 Рис.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.s008

(JPG)

S9 Рис. Нормальный вид убиквитин-протеасомной системы при 29 ° C.

Уровни конъюгатов убиквитин-белок и протеасом 26S в лизатах цельных клеток сравнивали между клетками U2OS, выращенными при 29 ° C и при 37 ° C, путем блоттинга для определения убиквитина, субъединицы 19S регуляторного комплекса Rpt6 и α-субъединиц 20S протеасомы.β-актин служил контролем нагрузки.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.s009

(JPG)

S10 Рис. Варианты FLCN, описанные в ClinVar и gnomAD.

(A) Распределение вариантов миссенс, сдвига рамки считывания и делеции в кодирующих областях FLCN , перечисленных в ClinVar. Голубой, доброкачественный. Красный, патогенный. (B) Частота аллелей и распределение вариантов FLCN , описанных в gnomAD. Фиолетовый, сдвиг рамки. Желтый, удаление инфрамы. Серый, бред.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.s010

(JPG)

S11 Рис. Моделирование вариантов R362C и ΔE510.

(A) Остаток FLCN R362 образует Н-связи с боковой цепью N484 и, возможно, с карбонилом-O основной цепи L483. Соответственно, ожидается, что замещение R362C будет дестабилизирующим, поскольку C в этом положении не сможет участвовать в этих взаимодействиях. (B) Введение делеции в положение E510, вероятно, исказит следующую часть спирали.Модели основаны на кристаллической структуре FLCN (PDB: 3V42).

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009187.s011

(JPG)

Благодарности

Авторы благодарят доктора Томаса Хансена, доктора Элин Пьетрас, доктора Корнелию Штайнхауэр, Расмуса Шеллера, Свена Ларсен-Ледета и Анн-Мари Лауридсен за отличную техническую помощь, а также доктора Томаса ван Оверима Хансена и доктора Клавса Б. Хендила. за полезные обсуждения и комментарии к рукописи. Мы признательны Dr.Елена Папалео, которая участвовала в ранних частях этого проекта. Мы благодарим доктора Чарли Буна за то, что он поделился реагентами. Плазмиды экспрессии были любезно предоставлены доктором Дэвидом М. Сабатини и доктором Иамоном Р. Махером.

Ссылки

1. 1. Hartl FU, Bracher A, Hayer-Hartl M. Молекулярные шапероны в сворачивании белков и протеостазе. Природа. 2011; 475: 324–332. pmid: 21776078
2. 2. Kriegenburg F, Ellgaard L, Hartmann-Petersen R. Молекулярные шапероны в нацеливании на неправильно свернутые белки для убиквитин-зависимой деградации.FEBS J. 2012; 279: 532–542. pmid: 22177318
3. 3. Джонс Р.Д., Гарднер Р.Г. Контроль качества белка в ядре. Curr Opin Cell Biol. 2016; 40: 81–89. pmid: 27015023
4. 4. Эссер С., Альберти С., Хохфельд Дж. Сотрудничество молекулярных шаперонов с системой убиквитин / протеасома. Biochim Biophys Acta. 2004; 1695: 171–188. pmid: 15571814
5. 5. Зонтаг Е.М., Вонк В.И., Фридман Дж. Сортировка мусора: пространственная природа контроля качества эукариотических белков.Curr Opin Cell Biol. 2014; 26С: 139–146. pmid: 24463332
6. 6. Amm I, Sommer T, Wolf DH. Контроль качества белка и устранение белковых отходов: роль убиквитин-протеасомной системы. Biochim Biophys Acta. 2014; 1843: 182–196. pmid: 23850760
7. 7. Шибер А., Рэвид Т. Шаперонирующие белки для разрушения: различные роли шаперонов Hsp70 и их ко-шаперонов в нацеливании неправильно свернутых белков на протеасому. Биомолекулы. 2014; 4: 704–724.
8. 8.Kevei E, Pokrzywa W, Hoppe T. Ремонт или разрушение — тесная связь между убиквитин-лигазами и молекулярными шаперонами в протеостазе. FEBS Lett. 2017; 591: 2616–2635. pmid: 28699655
9. 9. Геффен Ю., Эпплбойм А., Гарднер Р., Фридман Н., Садех Р., Равид Т. Картографирование ландшафта эукариотического дегронома. Mol Cell. 2016; 63: 1055–1065. pmid: 27618491
10. 10. Маурер MJ, Spear ED, Yu AT, Lee EJ, Shahzad S, Michaelis S. Сигналы деградации для убиквитин-протеасомозависимого контроля качества цитозольного белка (CytoQC) в дрожжах.G3 (Bethesda). 2016; 6: 1853–1866. pmid: 27172186
11. 11. Nielsen SV, Stein A, Dinitzen AB, Papaleo E, Tatham MH, Poulsen EG et al. Прогнозирование влияния миссенс-мутаций, вызывающих синдром Линча, на основе структурных расчетов. PLoS Genet. 2017; 13: e1006739. pmid: 28422960
12. 12. Scheller R, Stein A, Nielsen SV, Marin FI, Gerdes AM, Di MM et al. К механистическим моделям корреляций генотип-фенотип при фенилкетонурии с использованием расчетов стабильности белков.Hum Mutat. 2019; 40: 444–457. pmid: 30648773
13. 13. Абильдгаард А.Б., Стейн А., Нильсен С.В., Шульц-Кнудсен К., Папалео Э., Шрикханде А. и др. Вычислительные и клеточные исследования показывают структурную дестабилизацию и деградацию вариантов MLh2 при синдроме Линча. Элиф. 2019; 8. pmid: 31697235
14. 14. Gardner RG, Nelson ZW, Gottschling DE. Контроль качества белка в ядре, опосредованный деградацией. Клетка. 2005; 120: 803–815. pmid: 15797381
15. 15. Kriegenburg F, Jakopec V, Poulsen EG, Nielsen SV, Roguev A, Krogan N et al.Путь деградации с помощью шаперона нацелен на кинетохорные белки для обеспечения стабильности генома. PLoS Genet. 2014; 10: e1004140. pmid: 24497846
16. 16. Kampmeyer C, Karakostova A, Schenstrom SM, Abildgaard AB, Lauridsen AM, Jourdain I et al. Субъединица экзоцисты Sec3 регулируется путем контроля качества белка. J Biol Chem. 2017; 292: 15240–15253. pmid: 28765280
17. 17. Мичем Г.К., Паттерсон С., Чжан В., Младший Дж. М., Сир Д.М. Ко-шаперон CHIP Hsc70 нацелен на незрелый CFTR для протеасомной деградации.Nat Cell Biol. 2001; 3: 100–105. pmid: 11146634
18. 18. Анер А., Накацукаса К., Чжан Х., Фриззелл Р.А., Бродский Дж. Малые белки теплового шока выбирают deltaF508-CFTR для деградации, связанной с эндоплазматическим ретикулумом. Mol Biol Cell. 2007. 18: 806–814. pmid: 17182856
19. 19. Арора С., Хуве П.Дж., Сикдер Р., Шах М., Браун А.Дж., Леш Р. и др. Функциональный анализ редких вариантов белков репарации несовпадений дополняет результаты методов прогнозирования, основанных на вычислениях. Cancer Biol Ther.2017; 18: 519–533. pmid: 28494185
20. 20. McCafferty CL, Сергеев Ю.В. Картирование in silico мутаций разворачивания белков при наследственных заболеваниях. Научный доклад 2016; 6: 37298. pmid: 27
7
21. 21. Kumar V, Rahman S, Choudhry H, Zamzami MA, Sarwar JM, Islam A et al. Вычисление связанных с заболеванием мутаций SOD1: расшифровка стабильности белка и отношений между пациентом и фенотипом. Научный доклад 2017; 7: 4678. pmid: 28680046
22. 22. Wagih O, Galardini M, Busby BP, Memon D, Typas A, Beltrao P.Ресурс предсказаний вариантного эффекта однонуклеотидных вариантов в модельных организмах. Mol Syst Biol. 2018; 14: e8430.
23. 23. Бивер С.К., Меса-Торрес Н., Пей А.Л., Тимсон Д.Д. NQO1: мишень для лечения рака и неврологических заболеваний, а также модель для понимания механизмов болезни потери функции. Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. 2019; 1867: 663–676. pmid: 310
25. 24. Caswell RC, Owens MM, Gunning AC, Ellard S, Wright CF. Использование структурного анализа In Silico для оценки влияния несмысловых вариантов в MEN1.J Endocr Soc. 2019; 3: 2258–2275. pmid: 31737856
26. 25. Iqbal S, Jespersen JB, Perez-Palma E, May P, Hoksza D, Heyne HO et al. Понимание структурных, физико-химических и функциональных последствий миссенс-вариантов в 1330 генах человека, связанных с заболеванием. bioRxiv. 2019; 693259.
27. 26. Тан Н, Сандал Т., Отт П., Кепп К.П. Сравнительный анализ вычислительных методов для оценки патогенности мутаций болезни Вильсона bioRxiv 2019; 780924:
28. 27.Джепсен М.М., Фаулер Д.М., Хартманн-Петерсен Р., Стейн А., Линдорф-Ларсен К. Классификация вариантов, связанных с заболеванием, с использованием показателей активности и стабильности белка. bioRxiv. 2019; 688234.
29. 28. Тиберти М., Теркельсен Т., Кремерс Т.С., Ди Марко М., да Пьедаде I, Майани Э. и др. MutateX: автоматизированный конвейер для in-silico насыщающего мутагенеза белковых структур и структурных ансамблей. bioRxiv. 2019; 824938.
30. 29. Касадио Р., Вассура М., Тивари С., Фаризелли П., Луиджи М. П..Корреляция связанных с заболеванием мутаций с их влиянием на стабильность белка: крупномасштабный анализ протеома человека. Hum Mutat. 2011; 32: 1161–1170. pmid: 21853506
31. 30. Пал Л.Р., Молт Дж. Генетическая основа общего заболевания человека: понимание роли бессмысленных SNP из исследований общегеномной ассоциации. J Mol Biol. 2015; 427: 2271–2289.
32. 31. Никерсон М.Л., Уоррен МБ, Торо Дж. Р., Матросова В., Гленн Г., Тернер М. Л. и др. Мутации в новом гене приводят к опухолям почек, дефектам стенки легких и доброкачественным опухолям волосяного фолликула у пациентов с синдромом Бирта-Хогга-Дуба.Раковая клетка. 2002; 2: 157–164. pmid: 12204536
33. 32. Збар Б., Алворд В.Г., Гленн Г., Тернер М., Павлович С.П., Шмидт Л. и др. Риск новообразований почек и толстой кишки и спонтанного пневмоторакса при синдроме Бирта-Хогга-Дуба. Биомаркеры эпидемиологии рака Пред. 2002; 11: 393–400. pmid: 11927500
34. 33. Шмидт LS, Линехан WM. FLCN: ген, вызывающий синдром Бирта-Хогга-Дуба. Ген. 2018; 640: 28–42. pmid: 28970150
35. 34. Бирт А.Р., Хогг Г.Р., Дубе В.Дж.Наследственные множественные фиброфолликулемы с триходискомами и акрохордонами. Arch Dermatol. 1977; 113: 1674–1677. pmid: 596896
36. 35. Menko FH, van Steensel MA, Giraud S, Friis-Hansen L, Richard S, Ungari S et al. Синдром Бирта-Хогга-Дуба: диагностика и лечение. Ланцет Онкол. 2009; 10: 1199–1206. pmid: 19959076
37. 36. Торо Дж. Р., Гленн Дж., Дюрей П., Дарлинг Т., Вейрих Дж., Збар Б. и др. Синдром Бирта-Хогга-Дуба: новый маркер неоплазии почек Arch Dermatol 1999; 135: 1195–1202.pmid: 10522666
38. 37. Ковач Д., Кальмар Э., Торок З., Томпа П. Шаперонная активность ERD10 и ERD14, двух неупорядоченных связанных со стрессом растительных белков. Plant Physiol. 2008; 147: 381–390. pmid: 18359842
39. 38. Кху СК, Брэдли М., Вонг Ф.К., Хедблад М.А., Норденшельд М., Тех ВТ. Синдром Бирта-Хогга-Дуба: отображение нового гена наследственной неоплазии на хромосоме 17p12-q11.2. Онкоген. 2001; 20: 5239–5242. pmid: 11526515
40. 39. Schmidt LS, Warren MB, Nickerson ML, Weirich G, Matrosova V, Toro JR et al.Синдром Бирта-Хогга-Дуба, генодерматоз, связанный со спонтанным пневмотораксом и неоплазией почек, отображается на хромосоме 17p11.2. Am J Hum Genet. 2001; 69: 876–882. pmid: 11533913
41. 40. Vocke CD, Yang Y, Pavlovich CP, Schmidt LS, Nickerson ML, Torres-Cabala CA et al. Высокая частота мутаций гена BHD соматического сдвига рамки считывания в опухолях почек, ассоциированных с Биртом-Хоггом-Дубом. J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 931–935. pmid: 15956655
42. 41. Ян Й., Падилья-Нэш Х. М., Вира М. А., Абу-Асаб М. С., Вал Д., Уоррелл Р. и др.Клеточная линия UOK 257: новая модель для изучения пути гена Birt-Hogg-Dube у человека. Cancer Genet Cytogenet. 2008. 180: 100–109. pmid: 18206534
43. 42. Окимото К., Сакураи Дж., Кобаяши Т., Митани Х., Хираяма Й., Никерсон М.Л. и др. Вставка зародышевой линии в ген Birt-Hogg-Dube (BHD) дает начало крысиной модели наследственного рака почки. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2004; 101: 2023–2027. pmid: 14769940
44. 43. Тогаши Ю., Кобаяси Т., Момосе С., Уэда М., Окимото К., Хино О.Трансгенное спасение от эмбриональной летальности и почечного канцерогенеза на модели крыс Nihon путем введения гена Bhd дикого типа. Онкоген. 2006; 25: 2885–2889.
45. 44. Lingaas F, Comstock KE, Kirkness EF, Sorensen A, Aarskaug T., Hitte C et al. Мутация в гене собачьего BHD связана с наследственной многоочаговой цистаденокарциномой почек и узловым дерматофиброзом у немецкой овчарки. Hum Mol Genet. 2003; 12: 3043–3053. pmid: 14532326
46. 45. Баба М., Фурихата М., Хонг С.Б., Тессаролло Л., Хейнс, округ Колумбия, Саутон Е. и др.Нацеленная на почки инактивация гена Birt-Hogg-Dube на мышиной модели: активация Erk1 / 2 и Akt-mTOR, гиперпролиферация клеток и поликистоз почек. J Natl Cancer Inst. 2008. 100: 140–154.
47. 46. Klomp JA, Petillo D, Niemi NM, Dykema KJ, Chen J, Yang XJ et al. Опухоли почек Бирта-Хогга-Дюбе генетически отличаются от других неоплазий почек и связаны с повышающей регуляцией экспрессии митохондриальных генов. BMC Med Genomics. 2010; 3:59.
48. 47. Хонг С.Б., О Х, Валера В.А., Баба М., Шмидт Л.С., Лайнехан В.М.Инактивация гена-супрессора опухоли FLCN индуцирует транскрипционную активность TFE3 за счет увеличения его ядерной локализации. PLoS One. 2010; 5: e15793. pmid: 21209915
49. 48. Наполитано Дж., Ди М.К., Эспозито А., де Араухо М.Э., Печ С., Берталот Дж. И др. Субстрат-специфический путь mTORC1 лежит в основе синдрома Бирта-Хогга-Дубе. Природа. 2020. pmid: 32612235
50. 49. Nahorski MS, Seabra L, Straatman-Iwanowska A, Wingenfeld A, Reiman A, Lu X et al. Фолликулин взаимодействует с p0071 (плакофилин-4), и его дефицит связан с нарушением передачи сигналов RhoA, эпителиальной поляризацией и цитокинезом.Hum Mol Genet. 2012; 21: 5268–5279. pmid: 22965878
51. 50. Бар-Пелед L, Sabatini DM. Регулирование mTORC1 аминокислотами. Trends Cell Biol. 2014; 24: 400–406. pmid: 24698685
52. 51. Цун З.Й., Бар-Пелед Л., Чантранупонг Л., Зонку Р., Ван Т., Ким С. и др. Супрессор опухоли фолликулина представляет собой GAP для RagC / D GTPases, которые сигнализируют об уровнях аминокислот на mTORC1. Mol Cell. 2013; 52: 495–505.
53. 52. Woodford MR, Dunn DM, Blanden AR, Capriotti D, Loiselle D, Prodromou C et al.Ко-шапероны FNIP замедляют цикл шаперона Hsp90 и усиливают связывание лекарств. Nat Commun. 2016; 7: 12037. pmid: 27353360
54. 53. Sager RA, Woodford MR, Backe SJ, Makedon AM, Baker-Williams AJ, DiGregorio BT et al. Посттрансляционная регуляция FNIP1 создает реостат для молекулярного шаперона Hsp90. Cell Rep. 2019; 26: 1344–1356. pmid: 30699359
55. 54. Nookala RK, Langemeyer L, Pacitto A, Ochoa-Montano B, Donaldson JC, Blaszczyk BK et al. Кристаллическая структура фолликулина обнаруживает функцию hidDENN при генетически наследуемом раке почек.Откройте Биол. 2012; 2: 120071. pmid: 22977732
56. 55. Wu X, Bradley MJ, Cai Y, Kummel D, De La Cruz EM, Barr FA et al. Информация об обмене гуаниновых нуклеотидов на основе структуры белка DENN-домена в комплексе с его субстратом Rab GTPase. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108: 18672–18677. pmid: 22065758
57. 56. Йошимура С., Герондопулос А., Линфорд А., Ригден Д. Д., Барр Ф. А.. Общесемейная характеристика факторов обмена Rab GDP-GTP домена DENN. J Cell Biol.2010; 191: 367–381. pmid: 20937701
58. 57. Шен К., Рогала КБ, Чжоу Х.Т., Хуан Р.К., Ю З., Сабатини Д.М. Крио-ЭМ-структура комплекса человеческого FLCN-FNIP2-Rag-Ragulator. Клетка. 2019; 179: 1319–1329. pmid: 31704029
59. 58. Лоуренс Р. Э., Фромм С. А., Фу И, Йоком А. Л., Ким Д. Д., Телен А. М. и др. Структурный механизм контрольной точки активации Rag GTPase лизосомальным комплексом фолликулина. Наука. 2019; 366: 971–977. pmid: 31672913
60. 59. Баба М., Хонг С.Б., Шарма Н., Уоррен М.Б., Никерсон М.Л., Ивамацу А.Фолликулин, кодируемый геном BHD, взаимодействует со связывающим белком, FNIP1 и AMPK, и участвует в передаче сигналов AMPK и mTOR. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2006; 103: 15552–15557. pmid: 17028174
61. 60. Хасуми Х., Баба М., Хонг С.Б., Хасуми Й., Хуанг Й., Яо М. и др. Идентификация и характеристика нового взаимодействующего с фолликулином белка FNIP2. Ген. 2008; 415: 60–67. pmid: 18403135
62. 61. Такаги Ю., Кобаяши Т., Шионо М., Ван Л., Пиао Икс, Сун Джи и др. Взаимодействие фолликулина (продукт гена Birt-Hogg-Dube) с новым Fnip1-подобным (FnipL / Fnip2) белком.Онкоген. 2008. 27: 5339–5347. pmid: 18663353
63. 62. Хасуми Х., Баба М., Хасуми Й., Ланг М., Хуанг Й., О Х. Ф. и др. Фолликулин-взаимодействующие белки Fnip1 и Fnip2 играют критическую роль в подавлении опухоли почек в сотрудничестве с Flcn. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2015; 112: E1624 – E1631. pmid: 25775561
64. 63. Чен Дж., Футами К., Петилло Д., Пэн Дж., Ван П, Кнол Дж и др. Дефицит FLCN в почках мышей привел к развитию поликистоза почек и неоплазии почек.PLoS One. 2008; 3: e3581.
65. 64. Сагер Р.А., Вудфорд М.Р., Шапиро О., Моллапур М., Брацлавский Г. Спорадическая ангиомиолипома почек у пациента с Бирт-Хогг-Дюбе: шапероны в патогенезе. Oncotarget. 2018; 9: 22220–22229. pmid: 29774133
66. 65. Nahorski MS, Reiman A, Lim DH, Nookala RK, Seabra L, Lu X et al. Мутации FLCN, связанные с синдромом Бирта-Хогга-Дуба, нарушают стабильность белка. Hum Mutat 2011; 32: 921–929. pmid: 21538689
67. 66. Матреек К.А., Старита Л.М., Стефани Дж.Дж., Мартин Б., Чиассон М.А., Грей В.Э. и др.Мультиплексная оценка количества вариантов белка путем массового параллельного секвенирования Nat Genet 2018; 50: 874–882. pmid: 29785012
68. 67. Роско Б.П., Тайер К.М., Зельдович КБ, Фушман Д., Болон Д.Н. Анализ влияния всех точечных мутантов убиквитина на скорость роста дрожжей. J Mol Biol. 2013; 425: 1363–1377.
69. 68. Штейн А., Фаулер Д.М., Хартманн-Петерсен Р., Линдорф-Ларсен К. Биофизические и механические модели для вариантов белков, вызывающих заболевания. Trends Biochem Sci.2019; 44: 575–588. pmid: 30712981
70. 69. Гонсалес CE, Робертс П., Остермайер М. Фитнес-эффекты вставок и удалений одиночных аминокислот в бета-лактамазе ТЕМ-1. J Mol Biol. 2019; 431: 2320–2330. pmid: 31034887
71. 70. Арпино Дж. А., Реддингтон СК, Холливелл Л. М., Ризкаллах П. Дж., Джонс Д. Д.. Выборка случайных делеций одной аминокислоты раскрывает структурную толерантность и преимущества спирального сдвига реестра для укладки и структуры GFP. Состав. 2014; 22: 889–898.pmid: 24856363
72. 71. Джонс ДД. Удаление триплетных нуклеотидов в случайных положениях в гене-мишени: толерантность бета-лактамазы ТЕМ-1 к аминокислотной делеции. Nucleic Acids Res. 2005; 33: e80.
73. 72. Банерджи А., Леви Й., Митра П. Анализ изменения стабильности белка, связанной с одноточечными делециями, в недавно определенной базе данных структуры белков. J Proteome Res. 2019; 18: 1402–1410. pmid: 30735617
74. 73. Парк Х, Брэдли П., Грейзен П. мл., Лю Ю., Маллиган В.К., Ким Д.Е. и др. Одновременная оптимизация функций биомолекулярной энергии на элементах малых молекул и макромолекул. J Chem Theory Comput. 2016; 12: 6201–6212. pmid: 27766851
75. 74. Алфорд Р.Ф., Ливер-Фэй А., Желязков-младший, О’Мира М.Дж., ДиМайо Ф.П., Парк Х. и др. Энергетическая функция всех атомов Rosetta для макромолекулярного моделирования и дизайна. J Chem Theory Comput. 2017; 13: 3031–3048. pmid: 28430426
76. 75. Джексон Э.Л., Спилман С.Дж., Уилке Колорадо.Вычислительное предсказание толерантности к аминокислотной делеции в зеленом флуоресцентном белке. PLoS One. 2017; 12: e0164905. pmid: 28369116
77. 76. Матиассен С.Г., Ларсен И.Б., Поульсен Е.Г., Мэдсен К.Т., Папалео Э., Линдорф-Ларсен К. и др. Двухэтапный путь контроля качества белка для неправильно свернутого варианта DJ-1 в делящихся дрожжах. J Biol Chem. 2015; 290: 21141–21153. pmid: 26152728
78. 77. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, Cummings BB, Alfoldi J, Wang Q et al. Различия в 141 456 экзомах и геномах человека показывают спектр непереносимости потери функции для генов, кодирующих человеческие белки.bioRxiv. 2019; 531210:
79. 78. Шибер А., Брейер В., Брандейс М., Рэвид Т. Конъюгация убиквитина запускает секвестрацию неправильно свернутого белка в очаги контроля качества, когда уровни шаперона Hsp70 ограничены. Mol Biol Cell. 2013; 24: 2076–2087. pmid: 23637465
80. 79. Ле Гофф X, Чеснель Ф, Делаланд О, Кутюрье А, Дреано С., Ле Гофф С. и др. Динамика агрегации и идентификация склонных к агрегации мутантов опухолевого супрессорного белка фон Хиппеля-Линдау. J Cell Sci.2016; 129: 2638–2650. pmid: 27179072
81. 80. Westhoff B, Chapple JP, van der Spuy J, Hohfeld J, Cheetham ME. HSJ1 представляет собой фактор перемещения нейронов для сортировки клиентов-шаперонов к протеасоме. Curr Biol. 2005; 15: 1058–1064. pmid: 15936278
82. 81. Бартрам М.П., ​​Мишра Т., Рейнтьес Н., Фабретти Ф., Гарби Х., Адам А.С. и др. Характеристика мутации сайта сплайсинга в гене-супрессоре опухоли FLCN, связанной с раком почек. BMC Med Genet. 2017; 18:53.pmid: 28499369
83. 82. Bard JAM, Goodall EA, Greene ER, Jonsson E, Dong KC, Martin A. Структура и функция 26S протеасомы. Анну Рев Биохим. 2018; 87: 697–724. pmid: 29652515
84. 83. Winzeler EA, Shoemaker DD, Astromoff A, Liang H, Anderson K, Andre B et al. Функциональная характеристика генома S. cerevisiae путем делеции гена и параллельного анализа. Наука. 1999; 285: 901–906. pmid: 10436161
85. 84. Kim RQ, Sixma TK. Регулирование USP7: высокая частота комплексов E3.J Mol Biol. 2017; 429: 3395–3408. pmid: 285
87. 85. Ландрам MJ, Chitipiralla S, Brown GR, Chen C, Gu B, Hart J et al. ClinVar: улучшения доступа к данным. Nucleic Acids Res. 2020; 48: D835 – D844. pmid: 31777943
88. 86. Чай Й., Коппенхафер С.Л., обувщик С.Дж., Перес М.К., Полсон Х.Л. Доказательства участия протеасом в полиглутаминовой болезни: локализация ядерных включений в SCA3 / MJD и подавление агрегации полиглутамина in vitro. Hum Mol Genet.1999; 8: 673–682. pmid: 10072437
89. 87. Sowa ME, Беннетт EJ, Gygi SP, Harper JW. Определение ландшафта взаимодействия деубиквитинирующих ферментов человека. Клетка. 2009. 138: 389–403. pmid: 19615732
90. 88. Maertens GN, El Messaoudi-Aubert S, Elderkin S, Hiom K, Peters G. Убиквитин-специфические протеазы 7 и 11 модулируют Polycomb-регуляцию супрессора опухоли INK4a. EMBO J. 2010; 29: 2553–2565. pmid: 20601937
91. 89. Хао Й., Фонтан, доктор медицины, младший, Фон Т.К., Ся Ф, Би В., Кан Ш.и др.USP7 действует как молекулярный реостат, способствуя WASH-зависимой рециркуляции эндосомных белков и мутирует при расстройстве нервного развития человека. Mol Cell. 2015; 59: 956–969. pmid: 26365382
92. 90. Камминз Дж. М., Раго С., Кохли М., Кинзлер К. В., Ленгауэр С., Фогельштейн Б. Подавление опухоли: нарушение гена HAUSP стабилизирует p53. Природа. 2004; 428: 1. pmid: 15058298
93. 91. Ли М., Брукс С.Л., Кон Н., Гу В. Динамическая роль HAUSP в пути p53-Mdm2. Mol Cell. 2004. 13: 879–886.pmid: 15053880
94. 92. Тернбулл А.П., Иоаннидис С., Краевски В.В., Пинто-Фернандес А., Хериде С., Мартин ACL и др. Молекулярная основа ингибирования USP7 селективными низкомолекулярными ингибиторами. Природа. 2017; 550: 481–486. pmid: 2
    89
95. 93. Реверди С., Конрат С., Лопес Р., Планкет С, Атманен С., Коллура В. и др. Открытие специфических ингибиторов деубиквитинирующего фермента USP7 / HAUSP человека Chem Biol 2012; 19: 467–477.
96. 94. Самант Р.С., Ливингстон К.М., Зонтаг Е.М., Фридман Дж.Различные схемы протеостаза взаимодействуют в контроле качества ядерных и цитоплазматических белков. Природа. 2018; 563: 407–411. pmid: 30429547
97. 95. Теодораки М.А., Ниллегода Н.Б., Сайни Дж., Каплан А.Дж.. Сеть убиквитинлигаз важна для динамики неправильно свернутых белковых агрегатов у дрожжей. J Biol Chem. 2012; 287: 23911–23922. pmid: 22593585
98. 96. Gowda NK, Kandasamy G, Froehlich MS, Dohmen RJ, Andreasson C. Фактор обмена нуклеотидов Hsp70 Fes1 необходим для убиквитин-зависимой деградации неправильно свернутых цитозольных белков.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2013; 110: 5975–5980. pmid: 23530227
99. 97. Kandasamy G, Andreasson C. Шапероны Hsp70-Hsp110 доставляют убиквитин-зависимые и -независимые субстраты в протеасому 26S для протеолиза в дрожжах. J Cell Sci. 2018; 131. pmid: 29507114
100. 98. Коннелл П., Баллинджер К.А., Цзян Дж., Ву Й., Томпсон Л.Дж., Хохфельд Дж. И др. Ко-шаперон CHIP регулирует решения о сортировке белков, опосредованные белками теплового шока. Nat Cell Biol. 2001; 3: 93–96.pmid: 11146632
101. 99. Fang NN, Chan GT, Zhu M, Comyn SA, Persaud A, Deshaies RJ et al. Rsp5 / Nedd4 является основной убиквитинлигазой, которая нацелена на цитозольные неправильно свернутые белки после теплового стресса. Nat Cell Biol. 2014; 16: 1227–1237. pmid: 25344756
102. 100. Янагитани К., Юшкевич С., Хегде Р.С. UBE2O — фактор контроля качества для сирот мультибелковых комплексов. Наука. 2017; 357: 472–475. pmid: 28774922
103. 101. МакШейн Э., Син К., Заубер Х., Уэллс Дж. Н., Доннелли Н., Ван Х и др.Кинетический анализ стабильности белков показывает возрастную деградацию. Клетка. 2016; 167: 803–815.
104. 102. Нагасима К., Фукусима Х, Симидзу К., Ямада А., Хидака М., Хасуми Х и др. Индуцированная питательными веществами деградация FNIP под действием SCFbeta-TRCP регулирует локализацию комплекса FLCN и способствует прогрессированию рака почек. Oncotarget. 2017; 8: 9947–9960. pmid: 28039480
105. 103. Хасуми Х., Хасуми Й., Баба М., Ниши Х., Фуруя М., Воке С.Д. и др. Миссенс-мутации h355Y и K508R в фолликулине-супрессоре опухолей (FLCN) способствуют пролиферации клеток почек Hum Mol Genet.2017; 26: 354–366.
106. 104. Ван Г.Ф., Хадида С., Гроотенхуис П.Д., Бертон Б., Стэк Дж. Х., Стрейли К.С. и др. Коррекция дефекта процессинга белка F508del-CFTR in vitro с помощью исследуемого препарата VX-809 Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108: 18843–18848. pmid: 21976485
107. 105. Ян Ц., Хунтун К., Ксендзовский А., Чжуанг З., Лонсер Р. Модуляторы протеостаза продлевают активность миссенс-белка VHL и останавливают прогрессирование опухоли. Cell Rep. 2013; 3: 52–59.
108. 106.Joerger AC, Fersht AR. Путь p53: происхождение, инактивация при раке и новые терапевтические подходы. Анну Рев Биохим. 2016; 85: 375–404. pmid: 27145840
109. 107. Kampmeyer C, Nielsen SV, Clausen L, Stein A, Gerdes AM, Lindorff-Larsen K et al. Блокирование контроля качества белка для противодействия наследственному раку. Гены Хромосомы Рак. 2017; 56: 823–831. pmid: 28779490
110. 108. Гитц Р. Д., Вудс Р. А.. Трансформация дрожжей методом ацетата лития / одноцепочечной ДНК-носителя / полиэтиленгликоля Методы Enzymol.2002; 350: 87–96. pmid: 12073338
111. 109. Cox JS, Chapman RE, Walter P. Ответ развернутого белка координирует производство белка эндоплазматического ретикулума и мембраны эндоплазматического ретикулума Mol Biol Cell. 1997; 8: 1805–1814. pmid: 9307975
112. 110. Тонг А.Х., Бун С. Конструирование высокопроизводительных штаммов и систематический синтетический летальный скрининг в Saccharomyces cerevisiae . Методы микробиологии. 2007. 36: 369–386.
113. 111. Уэбб Б., Сали А.Сравнительное моделирование структуры белков с помощью MODELLER Curr Protoc Protein Sci. 2016; 86: 2.

Большое общегеномное ассоциативное исследование выявило три новых варианта риска синдрома беспокойных ног

Мы благодарим участников всех включенных когорт. В частности, мы благодарим группы координации исследований INTERVAL из университетов Кембриджа и Оксфорда, NHS Blood and Transport (NHSBT), 25 центров крови, которые набрали участников для этого исследования, и NIHR [Кембриджский центр биомедицинских исследований в больницах Кембриджского университета NHS Foundation Trust] (Выраженные мнения принадлежат авторам, а не обязательно NHS, NIHR или Департамента здравоохранения и социального обеспечения.). Точно так же мы благодарим персонал всех банков крови Дании за то, что они сделали использование DBDS частью своей работы. Мы хотим поблагодарить профессора Ричарда П. Аллена из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса, Балтимор, США, за советы по выявлению случаев СБН среди участников DBDS и INTERVAL. Мы также выражаем нашу благодарность доктору Симоне Глинн из NHLBI за ее поддержку на протяжении всего исследования, исследовательскому персоналу RBC-Omics во всех участвующих центрах крови и испытательным лабораториям.Мы благодарим Международный консорциум EU-RLS-GENE и совместное исследование в регионе Аугсбург (KORA) за предоставление сводной статистики RLS-GWAS. Это исследование было поддержано грантами Датского совета независимых исследований в области медицины (8018-00138A), Датских административных регионов, Датского банка био- и геномов, Фонда братьев Хартманн (A29659), Фонда исследований больниц Копенгагенского университета (Rigshospitalets). Форскнингсфонд). Участники рандомизированного контролируемого исследования INTERVAL были набраны при активном сотрудничестве с NHS Blood and Transplant England (www.nhsbt.nhs.uk), который поддерживал полевые работы и другие элементы испытания. Выделение ДНК и генотипирование совместно финансировались Национальным институтом исследований в области здравоохранения (NIHR), NIHR BioResource (http://bioresource.nihr.ac.uk/) и Кембриджским центром биомедицинских исследований NIHR (www.cambridge-brc. org.uk). Академический координационный центр INTERVAL поддерживался основным финансированием от: NIHR Blood and Transplant Research Unit in Donor Health and Genomics (NIHR BTRU-2014-10024), UK Medical Research Council (MR / L003120 / 1), British Heart Foundation (RG). / 13/13/30194; RG / 18/13/33946) и NIHR Cambridge BRC (полный список исследователей и участников исследования INTERVAL приведен для справки).Когорта Эмори стала возможной благодаря средствам, предоставленным отдельными пациентами, а также фондами «Артур Л. Уильямс-младший» и «Синдром беспокойных ног». Кроме того, авторы признают NHLBI Recipient Epidemiology and Donor Evaluation Study-III (REDS-III), которое было поддержано NHLBI Contracts NHLBI HHSN2682011-00001I, -00002I, -00003I, -00004I, -00005I, -00006I, -00007I, — 00008I и -00009I. Наконец, Биобанк Великобритании финансировался медицинской благотворительной организацией Wellcome Trust, Советом по медицинским исследованиям, Министерством здравоохранения, правительством Шотландии, Северо-западным агентством регионального развития, правительством Уэльса, British Heart Foundation и Cancer Research UK.Биобанк Великобритании поддерживается Национальной службой здравоохранения (NHS). Проект GTEx доступен для исследователей бесплатно, и проект финансируется директором Национальных институтов здравоохранения, NCI, NHGRI, NHLBI, NIDA, NIMH и NINDS. KORA была инициирована и финансируется Helmholtz Zentrum München, который финансируется Федеральным министерством образования и исследований Германии и землей Бавария. Международный консорциум EU-RLS-GENE включает данные исследования COR, которое было поддержано неограниченными грантами Мюнстерского университета от Немецкой организации пациентов с беспокойными ногами (RLS Deutsche Restless Legs Vereinigung), Швейцарской ассоциации пациентов с RLS (Schweizerische Restless Legs). Selbsthilfegruppe) и консорциум, образованный Boeringer Ingelheim Pharma, Mundipharma Research, Neurobiotec, Roche Pharma, UCB (Германия + Швейцария) и Vifor Pharma.Клинический материал и биопробы из коллекции RLS Mayo Clinic Florida были собраны при содействии внутреннего финансирования клиники Mayo в рамках гранта исследовательской группы Neuroscience Focused Research Team. Генотипирование набора данных Международного консорциума EU-RLS-GENE было поддержано грантом DFG 218143125 профессору Джулиане Винкельманн. Выраженные взгляды принадлежат автору (авторам) и не обязательно принадлежат NHS, NIHR или Департаменту здравоохранения и социального обеспечения. Геномный консорциум DBDS, ответственные лица : Андерсен Штеффен, Департамент финансов, Копенгагенская бизнес-школа, Копенгаген, Дания.Банасик Карина, Центр исследования белков Ново Нордиск, факультет здравоохранения и медицинских наук, Копенгагенский университет, Копенгаген, Дания. Брунак Сорен, Центр исследования белков Ново Нордиск, факультет здравоохранения и медицинских наук, Копенгагенский университет, Копенгаген, Дания. Бургдорф Кристоффер, отделение клинической иммунологии, Университетская больница Копенгагена, Копенгаген, Дания. Эрикструп Кристиан, отделение клинической иммунологии, больница Орхусского университета, Орхус, Дания.Хансен Томас Фолкманн, Датский центр головной боли, отделение неврологии Rigshospitalet, Glostrup. Hjalgrim Henrik, Отдел эпидемиологических исследований, Statens Serum Institut, Копенгаген, Дания. Джемек Грегор, отделение клинической медицины, больница Силендского университета, Роскилле, Дания. Дженнум Поул, кафедра клинической нейрофизиологии Копенгагенского университета, Копенгаген, Дания. Нильсен Каспер Рене, отделение клинической иммунологии, Университетская больница Ольборга, Ольборг, Дания. Найгаард Метте, кафедра биомедицины, Орхусский университет, Дания.Пааруп Хелен Мартина, отделение клинической иммунологии, университетская больница Оденсе, Оденсе, Дания. Педерсен Оле Биргер, отделение клинической иммунологии, больница Наествед, Наествед. Петерсен Миккель, отделение клинической иммунологии, Университетская больница Орхуса, Орхус. Соренсен Эрик, отделение клинической иммунологии, Университетская больница Копенгагена, Копенгаген, Дания. Уллум Хенрик, отделение клинической иммунологии, Университетская больница Копенгагена, Копенгаген, Дания. Верге Томас, Институт биологической психиатрии, Центр психического здоровья Sct.Hans, Университетская больница Копенгагена, Роскилле, Дания. Гудбьяртссон Даниэль, deCODE genetics, Рейкьявик, Исландия. Стефанссон Кари, deCODE genetics, Рейкьявик, Исландия. Стефанссон Хрейнн, deCODE genetics, Рейкьявик, Исландия. Orsteinsdóttir Unnur, deCODE genetics, Рейкьявик, Исландия. REDS-III, ЧЛЕНЫ ГРУППЫ ИССЛЕДОВАНИЯ RBC-Omics: Исследование NHLBI по оценке доноров эпидемиологии-III (REDS-III), Исследование эритроцитов (RBC) -Omics, входит в обязанности следующих центров: Институт исследования крови, Милуоки, Висконсин: А.Э. Маст, Дж. Л. Готтшал, В. Бялковски, Л. Андерсон, Дж. Миллер, А. Холл, З. Уди, В. Джонсон. Институт трансфузионной медицины (ITXM), Питтсбург, Пенсильвания: D.J. Triulzi, J.E. Kiss, P.A. Д’Андреа. Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния: E.L. Мерфи, А. Вина. Служба крови Американского Красного Креста, Фармингтон, Коннектикут: R.G. Кейбл, Б. Спенсер, С. Джонсон. Координационный центр данных: RTI International, Rockville, MD: D.J. Брамбилла, М. Салливан, С. Эндрес-Дигхе, Г. Пейдж, Ю.Го, Н. Хейвуд, Д. Рингер, B.C. Осада. Центральные и испытательные лаборатории: Институт исследования систем крови, Сан-Франциско, Калифорния: M.P. Буш, М. Лантери, М. Стоун, С. Китинг. Питтсбургский институт медицины сердца, легких, крови и сосудов, Отделение медицины легких, аллергии и интенсивной терапии, Университет Питтсбурга, Питтсбург, Пенсильвания: Т. Каниас, М. Гладвин. Председатель руководящего комитета: Университет Британской Колумбии, Виктория, Британская Колумбия, Канада: S.H. Клейнман. Национальный институт сердца, легких и крови, Национальные институты здравоохранения: S.А. Глинн, К.Б. Малкин, А. Кристман. Наконец, Мухаммад С. Наваз также хотел бы поблагодарить Сеть начального обучения Марии Кюри за предоставление финансирования докторантуры через грант TS-EUROTRAIN (FP7-PEOPLE-2012-ITN, Grant Agr. № 316978).

Интенсивность в зависимости от продолжительности физической активности: последствия для метаболического синдрома. Проспективное когортное исследование

Обзор статьи

Статья в центре внимания

• Физическая активность снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний отчасти за счет факторов, сгруппированных в метаболический синдром.

• Неясно, более эффективны ли более длительные или более интенсивные упражнения в борьбе с метаболическим синдромом.

Ключевые сообщения

• На основе когортного исследования с повторными обследованиями это исследование показало, что интенсивность ежедневных упражнений, таких как быстрая ходьба и бег трусцой, снижает риск развития метаболического синдрома на 50%, тогда как ходьба до 1 часа в день не является допустимой. связано со сниженным риском.

• Эта информация помогает улучшить рекомендации по ежедневным тренировкам.

Сильные и слабые стороны этого исследования

• Сильные стороны исследования включают значительный размер исследования, невыбранную выборку исследования и продольный дизайн исследования с повторными измерениями, что позволяет нам оценить причинно-следственные связи между объемом и интенсивностью упражнений и метаболическим синдромом.

• Некоторыми ограничениями являются анкетная информация об уровне физической активности в свободное время и отсутствие прямой информации о пригодности.

Введение

Метаболический синдром (МС) — это состояние накопленных факторов риска метаболического происхождения.1, 2 Факторы риска включают центральное ожирение, гипертензию, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе и дислипидемию.1, 3–6 Кроме того, МС характеризуется протромботическим и провоспалительным состоянием.1, 7 Продолжаются дискуссии о том, представляет ли РС заболевание сам по себе или просто группу факторов риска.5, 8 Несмотря на это, абдоминальное ожирение1 и инсулинорезистентность1, 9 играют ключевую роль в РС и Считается, что малоподвижный образ жизни наряду с диетическими и генетическими факторами вовлечены в патогенез.4, 6

Высокая распространенность РС в различных группах населения7 привела к нескольким исследованиям, в которых изучалась связь между физической активностью и риском РС3, 4, 6, 10-13. Поперечный анализ показал, что физическая активность может предотвратить ожирение, а также инсулинорезистентность. потенциально снижает риск развития рассеянного склероза (4, 7, 14). Аналогичным образом, в поперечных исследованиях задокументирована обратная зависимость доза-реакция между физической активностью в свободное время и риском рассеянного склероза.3, 6 Однако поперечный анализ ограничивает причинно-следственный вывод. Невозможно определить, является ли низкий уровень физической активности результатом ожирения как центрального компонента рассеянного склероза или он развивается вследствие отсутствия физической активности.Эта связь была изучена в нескольких проспективных исследованиях, и результаты противоречивы.9, 10, 15–17

Недавние исследования показывают, что для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний важна интенсивность, а не объем физической активности.18–22 В некоторых из этих исследований использовались объем (продолжительность) и скорость (интенсивность) ходьбы, а потенциальные механизмы заключаются в улучшении метаболической подготовки. Таким образом, целью данного исследования было изучить влияние физической активности в свободное время (LTPA) на риск рассеянного склероза путем объединения поперечного и продольного дизайна исследования, а также предоставить информацию об относительной важности интенсивности и объема физической активности.

Материалы и методы

Исследование основано на данных Копенгагенского городского исследования сердца (CCHS), случайной выборки людей, живущих в определенном районе Копенгагена, с разбивкой по полу и возрасту, начатой ​​в 1976 г., с последующими наблюдениями, проведенными в 1981–1983, 1991 гг. –1994 и 2001–2003 гг. Поперечный анализ в первой части настоящего исследования основан на данных 10 135 человек (5698 женщин, процент ответивших 61,2%) в возрасте 21–98 лет, участвовавших в CCHS3 (1991–1994).Из них 2140 субъектов умерли за 10-летний период между CCHS3 и CCHS4 (2001–2003), оставив 7995 субъектов из CCHS3, которые были приглашены для участия в CCHS4. Однако 1692 пациента были исключены из продольного анализа из-за наличия РС на исходном уровне, а 215 субъектов были исключены из-за пропущенных значений и отсутствия классификации РС. Из оставшихся 6088 участников без РС на исходном уровне 3992 (65,6%) приняли участие в четвертом опросе.

Привычки к физической активности были оценены с помощью самостоятельно заполненных анкет, первоначально составленных Салтином и Гримби23 и слегка модифицированных для CCHS.Анкеты включали LTPA, привычки ходьбы и бега трусцой. Мы концептуализировали объем физической активности как LTPA и часы ходьбы, а интенсивность физической активности — как скорость ходьбы и бега трусцой. LTPA был классифицирован как (1) Сидячий : сидячая или легкая физическая активность (PA) (например, медленная ходьба / езда на велосипеде, легкая работа в саду) <2 часов в неделю, (2) Light PA : легкая PA 2–4 ч / неделю, (3) Умеренная ПА : легкая ПА> 4 ч / неделя или 2–4 ч / неделя более энергичная ПА (например, быстрая ходьба, быстрая езда на велосипеде, тяжелая работа в саду, виды спорта, вызывающие потоотделение или истощение) и (4) High PA : более 4 часов в неделю умеренных PA или регулярных тяжелых упражнений или соревновательных видов спорта несколько раз в неделю.Таким образом, LTPA объединяет объем и интенсивность, причем уровень 2 отражает в первую очередь объем, уровень 4 — в первую очередь интенсивность, а уровень 3 — оба. Категории 3 и 4 включают структурированные упражнения. Объем ходьбы выражался в часах / день (ч / день) по трем категориям: 0–0,5, 0,5–1,0 и> 1 час / день. Скорость ходьбы оценивалась как медленная, средняя, ​​быстрая и очень быстрая, и испытуемых просили назвать себя бегунами или не бегающими трусцой. Чтобы избежать неадекватного размера группы, категории быстрой и очень быстрой ходьбы были объединены.Точно так же в продольных анализах LTPA группы 3 и 4 были объединены.

Привычки курения были разделены на две категории (курящие / некурящие), еженедельное потребление алкоголя — на четыре категории (0, 1–7, 8–21 и> 21 единицы в неделю). Социально-экономические переменные включали продолжительность обучения (0–7, 8–11 и> 11 лет), законченное образование (четыре категории), доход домохозяйства (четыре категории) и совместное проживание (проживание в одиночестве или проживание с супругом / партнером или другими лицами).

Рост и масса тела измерялись у испытуемых, одетых в легкую домашнюю одежду и без обуви.ИМТ рассчитывался как вес (кг) на квадрат роста (м ² ). Окружность талии (WC) была измерена с точностью до миллиметра обученным персоналом, когда испытуемые стояли с расслабленным дыханием. Измерительную ленту накладывали прямо на оголенную кожу посередине между нижним краем ребра и гребнем подвздошной кости. Артериальное давление измеряли на левой руке в сидячем положении после, по крайней мере, 5-минутного отдыха (при всех обследованиях использовался тонометр Лондонской школы гигиены). Образцы крови без голодания анализировали на уровни в плазме высокочувствительного С-реактивного белка, фибриногена, холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов и глюкозы.

Статус рассеянного склероза был определен в соответствии с последними критериями Американской кардиологической ассоциации2. Однако мы использовали модифицированную версию с другой точкой отсечения для глюкозы в плазме, поскольку были доступны только значения, полученные не натощак. Пороговая точка для триглицеридов не была изменена, поскольку недавние исследования показали лишь незначительные различия между значениями триглицеридов натощак и не натощак.24 Диагностические критерии РС включали центральное ожирение (ОТ> 102 см у мужчин,> 88 см у женщин), повышенное триглицериды (≥1.7 мМ или специальное медикаментозное лечение для данной липидной аномалии), снижение уровня холестерина ЛПВП (<1,03 мМ у мужчин, <1,30 мМ у женщин), артериальная гипертензия (систолическое лечение ≥130 мм рт.ст. и / или диастолическое или антигипертензивное лечение ≥85 мм рт.ст.) и повышенный уровень глюкозы в плазме крови не натощак (> 7,8 мМ или лечение антидиабетическими препаратами). Число удовлетворяющих критериев, оценка MS, может принимать значения от 0 (присутствуют нулевые критерии) до 5 (присутствуют все критерии), со значениями ≥3, определяемыми как MS. Субъекты, которые не могли быть классифицированы из-за отсутствия данных по одному или нескольким из пяти критериев, были исключены.

Данные сравнивались между группами с использованием одностороннего дисперсионного анализа или точного критерия Фишера. Связь между объемом и интенсивностью упражнений и риском рассеянного склероза исследовалась с помощью логистической регрессии с поправкой на исходный возраст и возможные факторы, влияющие на факторы. Каждая из переменных LTPA, бег трусцой и скорость ходьбы были скорректированы для двух других. Все искажающие факторы изначально рассматривались как категориальные и только как линейные переменные после проверки предположения о линейности. Все первоначальные анализы были привязаны к полу.Для последующего наблюдения данные были объединены после того, как первоначальный анализ не показал гендерных различий в ассоциациях с РС. Уровень статистической значимости был установлен на уровне p <0,05. Все анализы проводились с использованием Stata V.10.1 (Stata Corporation, College Station, Texas, USA).

Результаты

Поперечный анализ

Исходные характеристики по уровню LTPA представлены в таблице 1. Субъекты с более высоким уровнем активности были моложе и имели более благоприятный профиль факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.Частота сердечных сокращений снижалась с увеличением уровня активности, что указывает на более высокий уровень кардиореспираторной пригодности.

Таблица 1

Антропометрические, метаболические характеристики и характеристики образа жизни участников третьего обследования CCHS, 1991–1994 гг., LTPA

Общая распространенность рассеянного склероза составляла 20,7% у женщин и 27,3% у мужчин и тесно связана с уровнем LTPA. У женщин распространенность снизилась с 31% у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, до 10,9% у субъектов, сообщающих о высоком уровне ДПЛА. У мужчин соответствующая распространенность составила 36.8% и 13,9% соответственно (таблица 1).

Скорректированный по возрасту OR для наличия MS на исходном уровне уменьшался с увеличением LTPA и скорости ходьбы и был ниже у бегунов, тогда как связь с объемом ходьбы была менее очевидной (рисунок 1). Результаты были одинаковыми у мужчин и женщин. После многопараметрической корректировки ассоциации были лишь немного ослаблены и оставались очень значимыми с четкой зависимостью от дозы. Примечательно, что одновременная корректировка скорости ходьбы и бега трусцой оказала относительно небольшое влияние на оценки риска, указывая на то, что каждый из этих трех показателей объема и интенсивности упражнений имел независимое влияние на риск РС.В анализах с поправкой на возраст увеличение объема ходьбы, по-видимому, снижает риск рассеянного склероза у женщин. Однако после многопараметрической корректировки связь не осталась значимой.

Рисунок 1

OR для МС в разрезе. Скорректированные по возрасту и многопараметрические OR для риска РС в зависимости от уровня LTPA, бега трусцой и скорости и объема ходьбы на исходном уровне 1991–1994 гг. Контрольными группами являются малоподвижный образ жизни, медленная ходьба, ходьба менее 0,5 часа в неделю и отказ от бега трусцой соответственно. Многовариантные скорректированные модели включали LTPA, бег трусцой, скорость и объем ходьбы, алкоголь, курение, доход, продолжительность обучения, образование, совместное проживание и возраст.прил., скорректировано; LTPA — физическая активность в свободное время; МС, метаболический синдром.

Продольный анализ

Только 24 из 3992 субъектов, не страдающих РС на исходном уровне, которые также участвовали в четвертом опросе, не ответили на раздел вопросников LTPA. Исходные характеристики по уровню LTPA для остальных 3968 субъектов приведены в таблице 2. При 10-летнем наблюдении у 585 субъектов (15,4%) развился рассеянный склероз. Заболеваемость РС варьировала в разных группах LTPA от 19.4% у малоподвижных людей до 11,8% у умеренно или высокоактивных. Участники с высоким уровнем физической активности были моложе и имели более благоприятный профиль факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Таблица 2

Антропометрические, метаболические характеристики и характеристики образа жизни субъектов без МС на исходном уровне в 1991–1994 годах, которые участвовали в последующем наблюдении в 2001–2004 годах, по LTPA

И LTPA, и скорость ходьбы, и бег трусцой при последующем наблюдении снижали риск развития рассеянного склероза с несколько более слабыми ассоциациями, чем обнаруженные в поперечных анализах (рис. 2).Многопараметрическая регулировка, включая взаимную регулировку объема (LTPA) и интенсивности (скорость ходьбы и бег трусцой), немного ослабила ассоциации (рис. 2). Как и при поперечном анализе, увеличение объема ходьбы не свидетельствует о снижении риска развития рассеянного склероза. Легкая физическая активность менее 2 часов в неделю больше не ассоциировалась со снижением риска рассеянного склероза (OR 0,99 (0,71–1,38)).

Рисунок 2

Продольный анализ риска РС. Скорректированные с поправкой на возраст, пол и многомерные отношения риска для риска РС, основанные на различиях в уровне LTPA, скорости и объеме бега и ходьбы.Контрольными группами являются малоподвижный образ жизни, медленная ходьба, ходьба менее 0,5 часа в неделю и отказ от бега трусцой соответственно. Модели с множеством переменных включали LTPA, бег трусцой, скорость и объем ходьбы, алкоголь, курение, доход, продолжительность обучения, образование, совместное проживание и возраст. прил., скорректировано; LTPA — физическая активность в свободное время; МС, метаболический синдром.

Обсуждение

Мы обнаружили снижение риска развития рассеянного склероза при более высокой скорости ходьбы, беге трусцой и высоких уровнях LTPA как у мужчин, так и у женщин, тогда как объем ходьбы и легкая физическая активность не были связаны с развитием рассеянного склероза.Наши данные показали, что риск развития рассеянного склероза может быть снижен на 35–50% у более физически активных субъектов.

РС широко распространен во всем мире25, 26, и заболеваемость РС считается эпидемической по своей природе.13 В данном исследовании среди датских мужчин и женщин в возрасте 21–98 лет, проживавших в Копенгагене в 1994 году, средняя распространенность РС среди женщин составляла 21%. и 27% у мужчин. В аналогичном шведском исследовании распространенность РС составила 19% у женщин и 24% у мужчин.6 Сообщалось о еще более высокой распространенности, 7, 13, но прямые сравнения между исследованиями, очевидно, затруднены из-за различий в характеристиках исследуемой популяции и выборе определений РС и Диагностические критерии.Общая заболеваемость РС в течение 10-летнего периода наблюдения составила 15,4%, от 19,4% в группе, ведущей малоподвижный образ жизни, до 11,8% в группе от умеренной до высокоактивной. В метаанализе Форда и Ли было зарегистрировано 13 случаев 10,4–17,5% с периодом наблюдения от 4 до 23 лет. Таким образом, рассеянный склероз представляет собой растущую проблему с важными экономическими последствиями и последствиями для общественного здравоохранения.

Наши результаты подтверждают связь между физической активностью и риском рассеянного склероза, обнаруженную в более ранних поперечных исследованиях.3, 6, 12, 13 Однако несколько продольных исследований не смогли продемонстрировать связь между физической активностью и заболеваемостью РС, предполагая, что низкий уровень LTPA может быть результатом РС, а не его причиной. 862, 50-летних мужчин, не страдающих диабетом и рассеянным склерозом, было обнаружено, что ИМТ и самооценка LTPA были независимыми предикторами инсулинорезистентности при последующем 20-летнем наблюдении, что указывает на то, что ожирение и отсутствие физической активности могут увеличивать резистентность к инсулину независимыми путями. .9 Тем не менее, только ИМТ — а не LTPA — был значимым предиктором рассеянного склероза при последующем наблюдении. Соответственно, исследование 714 белых, черных и латиноамериканских мужчин и женщин без РС на исходном уровне, за которым в среднем продолжалось 5,2 года, показало, что физическая активность, о которой сообщают сами пациенты на исходном уровне, не предсказывала статус РС при последующем наблюдении.17 В CCHS, Берентцен et al. 27 продемонстрировали, что у 4808 мужчин и женщин в возрасте 21–81 года LTPA не оказала значительного влияния на изменения окружности талии — ключевого компонента РС — в течение 10-летнего периода наблюдения.В отличие от этого, последующее 15-летнее исследование 4192 молодых (18–30 лет) взрослых мужчин (45%) и женщин (55%) показало, что физическая активность обратно пропорциональна риску РС28. после многопараметрической корректировки связь была значимой только при сравнении групп с самой высокой и самой низкой физической активностью (OR 0,65). Это открытие предполагает, что существует порог, ниже которого физическая активность не обеспечивает защиты от рассеянного склероза. В соответствии с этим, наш продольный анализ показал, что субъекты, которые были физически активными 2–4 часа в неделю, но не занимались более интенсивной физической активностью (быстрая ходьба, бег трусцой), не были защищены от развития РС.Интересно, что это открытие также применимо к группам высокого риска. Недавнее исследование, в котором приняли участие 486 мужчин и женщин среднего возраста с высоким риском развития диабета 2 типа, показало, что увеличение средней и сильной LTPA снижает риск РС и может даже привести к его разрешению у лиц, уже диагностированных с РС.18 Изменения в низкоинтенсивный LTPA не влиял на развитие или разрешение МС.

Наш анализ не выявил каких-либо доказательств положительного эффекта увеличения объема ходьбы, в то время как скорость ходьбы и бег трусцой снижали риск рассеянного склероза после корректировки на объем физической активности (LTPA), таким образом поддерживая представление о том, что интенсивность играет ключевую роль в профилактике рассеянного склероза.В когорте из 612 мужчин среднего возраста с оценкой LTPA и VO _2max риск рассеянного склероза был ниже в течение 4-летнего периода наблюдения у мужчин, принимавших более 3 часов в неделю на умеренной или интенсивной LTPA, и у мужчин в группе. верхний VO _2max tertile, 15 снова указывает на влияние интенсивности физической активности. В поперечном исследовании 1069 мужчин среднего возраста кардиореспираторная пригодность была обратно связана с РС, тогда как не было никакого эффекта от низкоинтенсивной активности.29 Другие исследования подтвердили кардиореспираторную пригодность как предиктор меньшего продвижения к MS7, 10 даже. у лиц с высоким риском.10 Аналогичным образом, Hassinen и др. 19 обнаружили, что высокий уровень кардиореспираторной пригодности снижает риск развития рассеянного склероза и может даже увеличить вероятность разрешения рассеянного склероза у 1226 мужчин и женщин в возрасте 57–78 лет. В CCHS Schnohr et al. 20, 30 ранее показали, что и бег трусцой, и скорость ходьбы, а не продолжительность, защищают от всех причин смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Недавний мета-анализ объема ходьбы и темпа на риск ишемической болезни сердца показал более выраженный эффект защиты от дозы для темпа ходьбы, чем объем ходьбы.21 Аналогичный мета-анализ, проведенный Хамером и Чидой22 относительно влияния ходьбы на сердечно-сосудистые заболевания и смертность от всех причин, показал, что темп ходьбы был более сильным предиктором общего риска, чем объем ходьбы. Хотя настоящее исследование не указывает на какую-либо связь между продолжительностью ходьбы и риском рассеянного склероза, потенциальная польза для здоровья все же может быть получена за счет увеличения объема ходьбы. Тем не менее, кажется, что увеличение интенсивности ходьбы, а не объема ходьбы, было бы разумной стратегией в попытке снизить риск рассеянного склероза.

Основным преимуществом настоящего исследования является значительный размер исследуемой популяции, которая представляет собой случайную выборку населения Копенгагена, что делает наши результаты применимыми к населению в целом. Дизайн лонгитюдного исследования позволяет нам исследовать причинно-следственные связи между физической активностью и рассеянным склерозом. Сочетание лонгитюдного дизайна исследования с большой исследуемой группой дает полезную информацию о взаимосвязи между физической активностью и риском рассеянного склероза. Слабые стороны нашего исследования включают использование самостоятельно заполняемых анкет для оценки уровня LTPA, что может привести к снижению точности по сравнению с более объективными измерениями физической активности.Однако более ранние исследования показали, что самостоятельно заполняемые анкеты могут давать надежные данные при оценке привычной физической активности.31, 32 Наши данные не включают прямые измерения уровня физической подготовки или точную информацию об объеме и интенсивности физической активности, но кажется вероятным, что комбинированная информация о беге трусцой, скорости ходьбы и привычках физической активности дает точную оценку объема, а также интенсивности. В исследовании участвовало относительно небольшое количество бегунов, и использованные анкеты не принимали во внимание интенсивность бега трусцой.В результате мы не смогли сделать никаких выводов относительно влияния интенсивности бега трусцой по сравнению с объемом бега на риск рассеянного склероза.

Кроме того, анкеты не предоставили никакой информации о диете или питании. Очевидно, что потенциальные различия в диетических привычках между группами LTPA могут оказать значительное влияние на результаты настоящего исследования. Использование модифицированного порогового уровня для глюкозы в плазме вследствие отсутствия измерений глюкозы в плазме натощак вряд ли внесло бы значительную систематическую ошибку в завышение оценки пациентов с РС, поскольку пороговый уровень сознательно был выше нормального уровня. наблюдается у лиц с нормальным метаболизмом глюкозы.

Перспектива

Значительно более низкий риск РС был обнаружен в группах с умеренной и высокой физической активностью по сравнению с их коллегами, ведущими сидячий образ жизни, тогда как легкая физическая активность и даже более 1 часа ходьбы в день не обеспечивали защиты от РС. Регулярные умеренные или энергичные упражнения, такие как быстрая ходьба, могут улучшить кардиореспираторную подготовку и снизить риск рассеянного склероза. Если результаты могут быть подтверждены интервенционными исследованиями, показывающими благоприятные сердечно-сосудистые эффекты увеличения скорости ходьбы, это может представлять собой недорогое вмешательство с минимальными побочными эффектами и многочисленными значительными преимуществами для здоровья.

No related posts.