Сдв у взрослого симптомы: СДВГ у взрослых — лечение, симптомы, диагностика

Синдром дефицита внимания и гиперактивности у взрослых

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) – это неврологическо-поведенческое расстройство развития, диагностика которого обычно происходит в детском возрасте. Однако в большинстве случаев симптомы этого заболевания сохраняются на всю жизнь и требуют лечения и у взрослых.

Симптомы синдрома дефицита внимания и гиперактивности у взрослых схожи с симптомами у детей. Взрослые люди, страдающие СДВГ, обычно испытывают трудности с концентрацией внимания. Им бывает сложно сосредоточиться на скучной, монотонной работе и сохранить материал в рабочей памяти на длительное время. Таким людям обычно трудно сдерживать свою импульсивность.

Это расстройство всегда развивается с рождения, но его не всегда правильно диагностируют в детском возрасте или же не выявляют совсем.

Человек, страдающий СДВГ, рождается с патологией нейроразвития – задержкой в развитии определенных участков мозга, отвечающих за концентрацию внимания, память и сдерживание импульсивности. Формирование этих участков мозга происходит у каждого человека, больного СДВГ, в своем темпе. У кого-то они оказываются полностью сформированы к 16 годам, у кого-то к 30 годам, а у некоторых развитие этих участков мозга никогда не доходит до оптимального уровня.

СДВГ никогда не появляется во взрослом возрасте. Это расстройство всегда развивается с рождения, но его не всегда правильно диагностируют в детском возрасте или же не выявляют совсем. Обычно постановка диагноза происходит в 7-8 лет. Если в этом возрасте ребенку будет подобрано правильное лечение, есть высокая вероятность, что к 16 годам он перестанет принимать лекарства и сможет справляться с когнитивными задачами самостоятельно. В результате работы со специалистами у ребенка разовьются участки мозга, отвечающие за симптомы, и ему потребуется принимать препараты только в исключительных случаях, например, перед экзаменом.

Читайте также

Как лечить СДВГ у детей?  

Если у человека диагностировать СДВГ в детстве, он растет с пониманием того, что у него есть проблема. Человек осознает, что есть вещи, которые даются ему с трудом, и с помощью психотерапии и специального обучения он над этим постоянно работает. Если лечение проходит позитивно, к 16 годам у ребенка оказывается достаточно навыков, чтобы выполнять монотонную работу и быть сосредоточенным без медикаментов. Это идеальный вариант развития событий для человека с синдромом дефицита внимания и гиперактивности. Во взрослом возрасте такой человек не нуждается в постоянном лечении, а может лишь изредка принимать лекарства. Также бывают случаи, когда человек, страдающий СДВГ, обладает настолько высоким когнитивным потенциалом, заложенным в нем генетически, что до взрослого возраста это помогает ему справляться со сложными задачами, не прибегая к лечению.

Как всякое лекарство, нацеленное на лечение психического расстройства, риталин имеет множество побочных эффектов.

Пациенты с СДВГ, которых не лечили в детстве, зачастую не могут профессионально реализоваться или подняться выше определенной должности. Очень часто такие люди осознают свои способности, однако при всех стараниях не могут достигнуть задуманного из-за невозможности удерживать внимание. Иногда они делают ошибки даже в очень простой и рутинной деятельности. Есть большая вероятность, что при наличии качественного лечения в детстве, такой человек имел бы возможность добиться гораздо более высоких профессиональных или академических результатов.

Чтобы пройти диагностику и выявить заболевание, взрослому пациенту необходимо встретиться с психиатром и пройти компьютерное тестирование. Тест показывает, как человек выполняет различные задачи на внимательность и импульсивность. После проведения этих проверок психиатр ставит диагноз и назначает лечение.

Лечение синдрома дефицита внимания и гиперактивности у взрослых обычно сводится к приему лекарственных препаратов.

Самое эффективное лекарство, которое используется при лечении этого расстройства – риталин. Этот препарат и лекарства, которые входят в его группу, давно существуют на рынке, и их эффективность подтверждают множество исследований. Как всякое лекарство, нацеленное на лечение психического расстройства, риталин имеет множество побочных эффектов. Поэтому очень важно подбирать лекарство, учитывая индивидуальные особенности пациента. Курс медикаментозного лечения подбирается в зависимости от образа жизни и реакций организма человека.

После начала лечения человек начинает испытывать гораздо меньше сложностей при решении задач, которые раньше давались ему с трудом.

В качестве дополнительной методики лечения специалист может предложить биофидбэк и нейрофидбек. Эта методика помогает фиксировать активность головного мозга в реальном времени, улучшать когнитивные функции пациента и снижать симптомы расстройства. С помощью специальных электродов аппарат считывает информацию о работе и активности мозга и переводит эти данные в физиологические показатели. Посредством мозговой активности пациент руководит игрой на экране и, таким образом, обучается и улучшает свои когнитивные функции. К сожалению, на данный момент не существует достаточно данных, подтверждающих 100% эффективность этой методики для взрослых. Для детей, страдающих СДВГ, при еженедельных тренировках эта методика дает очень ощутимые результаты. Можно предполагать, что после 2-3 лет лечения методикой нейрофидбэка и биофидбека, взрослому человеку потребуется принимать меньше риталина, чем до лечения. Однако исследований, подтверждающих это предположение, на сегодняшний день нет.

Читайте также

Зачем нужен психотерапевт?  

Человек, страдающий СДВГ во взрослом возрасте, должен принимать препараты в течение всей жизни. Лекарства дают возможность пациенту реализовывать себя в когнитивной сфере. После начала лечения человек начинает испытывать гораздо меньше сложностей при решении задач, которые раньше давались ему с трудом.

Необходимость лечения СДВГ во взрослом возрасте зависит от сферы деятельности человека. Например, тому, кто выполняет довольно простую работу, не связанную со сложными когнитивными задачами, препараты принимать необязательно. А людям, которые в повседневной жизни решают многоуровневые задачи, лекарства могут быть очень полезны.

СДВГ у взрослых: что мешает быть внимательными и спокойными :: Здоровье :: РБК Стиль

Леонид Чутко,
профессор, доктор медицинских наук,
заведующий лабораторией коррекции психического развития и адаптации, руководитель Центра поведенческой неврологии Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН

Что такое СДВГ?

В 1902 году в журнале Lancet появилась лекция английского врача Стилла, который впервые связал невнимательность и гиперактивность с биологической основой, а не с плохим воспитанием, как негласно предполагалось в те времена.

Сейчас такое расстройство называют синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (attention deficit/hyperactivity disorder). По мнению большинства отечественных и зарубежных исследователей, данное заболевание встречается у 5–10% детей.

При этом СДВГ в 4–5 раз чаще бывает у мальчиков. У взрослых данное расстройство встречается в 2–6% случаев и рассматривается как последствие СДВГ в детском возрасте [1].

Из чего состоит внимание?

130 лет назад Уильям Джеймс определил внимание как «избирательную направленность восприятия на тот или иной объект». Согласно теории, разработанной Даниэлем Канеманом, внимание интерпретируется как внутреннее усилие, связанное с решением задачи. При этом усилия ограничиваются количеством энергетических ресурсов, то есть внимание может истощаться.

Согласно гипотезе доктора Познера [2] и его коллег, функцию внимания можно разделить на три следующих функциональных компонента:

1. Бдительность
2. Ориентировка
3. Исполнительный контроль

Представьте, что вы ведете автомобиль и должны поддерживать непрерывное внимание или бдительность, что обеспечивается работой правой лобной и правой теменной областей коры. Вы поворачиваете налево и поочередно переключаете внимание с одной полосы движения на другую, включая второй компонент — ориентировку, или ориентацию (направление) внимания на важные объекты.

Данный компонент работает благодаря верхне-теменной и височно-теменным областям, а также лобному центру взора. Но самый сложный компонент — это третий (распределение внимания между конкурирующими объектами) — связан с работой более «интеллигентных» областей мозга: поясной извилины и префронтальной коры.

Два первых компонента работают преимущественно автоматически, а третий компонент используется произвольно. Кроме этого, Познер и его коллеги для описания внимания использовали образ луча прожектора, который переключается с одного объекта на другой, освещая его с определенной интенсивностью.

Причины СДВГ

СДВГ относят к категории мультифакториальных расстройств развития, при этом всегда следует иметь в виду возможность воздействия нескольких факторов, влияющих друг на друга. Среди причинных факторов СДВГ в первую очередь выделяют генетические и перинатальные факторы. Интересно отметить, что СДВГ чаще встречается у близнецов, родных братьев и сестер. Риск развития СДВГ для родственников пациентов, страдающих этим заболеванием, составляет около 30%. СДВГ чаще встречается среди детей родившихся недоношенными. Особое значение для формирования СДВГ среди перинатальных факторов имеет курение матери непосредственно во время беременности.

Проявления СДВГ

Клинические проявления заболевания определяются тремя основными симптомокомплексами: невнимательностью, гиперактивностью и импульсивностью.

Говоря о невнимательности, чаще всего имеют в виду повышенную отвлекаемость и снижение концентрации внимания. При этом чем-то интересным лично им (компьютерные игры, просмотр телепередач, социальные сети) такие люди могут заниматься часами. Кроме этого у них наблюдается дефицит избирательного внимания, что проявляется в повышенной отвлекаемости на посторонние стимулы, особенно если эти стимулы яркие, интересные. Зачастую также снижается переключаемость внимания.

Под гиперактивностью обычно понимают повышенную двигательную активность. Такие люди непрерывно вертят в руках какие-либо предметы, ходят по комнате и так далее. Необходимо отметить, что гиперактивность у взрослых выражена значительно меньше, чем у детей.

Импульсивность проявляется в невозможности контроля над своими импульсами, эмоциональными и поведенческими реакциями. Такие люди часто отвечают, не дослушав вопроса, постоянно перебивают собеседника. Настоящая проблема для таких людей — отказ, пускай даже небольшой. Склонность к риску становится причиной травм и несчастных случаев. Выделяют когнитивную импульсивность (отражающую поспешное мышление) и поведенческую импульсивность (отражающую трудности при подавлении реакций).

Нарушение внимания у взрослых пациентов с СДВГ приводит к снижению продуктивности. При анализе академической успеваемости студентов выявлено, что учащиеся с СДВГ имеют более низкий средний балл, а также чаще испытывают трудности при подготовке к занятиям по сравнению со сверстниками без признаков СДВГ. В целом пациенты с СДВГ реже получают высшее образование. Такие люди характеризуются снижением способности к планированию времени, слабой организацией труда, очень частыми переменами мест работы и увольнениями. Однако уровень безработицы среди них значимо не отличается от уровня контрольной группы [3].

Как можно ожидать, взрослые люди, страдающие СДВГ, занимают более низкие профессиональные должности и их доходы меньше, чем у здоровых сверстников. Кроме этого, молодые люди с СДВГ чаще нуждаются в финансовой помощи от членов семьи и социальных служб, по сравнению своими здоровыми сверстниками [4]. Необходимо сказать о том, что пациенты с СДВГ значительно чаще совершают компульсивные покупки, то есть страдают от шопоголизма [5]. Пациенты с СДВГ чаще становятся виновниками дорожно-транспортных происшествий, так как характеризуются агрессивным стилем вождения [6]. Такие водители часто перестраиваются, не обращая внимания на другие автомобили.

Как помочь пациентам с СДВГ?

В США и странах Европы наиболее широко в лечении СДВГ используются психостимулирующие средства (незарегистрированные в РФ). Несмотря на большое количество исследований, посвященных использованию психостимуляторов при лечении СДВГ, данный вопрос по-прежнему сопровождается дискуссиями о возможных побочных эффектах.

Проведенные в Центре поведенческой неврологии Института мозга человека (Санкт-Петербург) исследования показали эффективность применения ноотропных средств в лечении СДВГ у взрослых [7]. Под ноотропными препаратами понимают лекарственные средства, положительно влияющие на высшие интегративные функции головного мозга, основным проявлением действия которых является улучшение процессов обучения и памяти при их нарушениях. При наличии сопутствующих СДВГ тревожных расстройств возможно использование транквилизаторов.

Общепринято положение, согласно которому лечение СДВГ должно быть комплексным, то есть включать как медикаментозную терапию, так и психотерапевтические методы. Для изменения (модификации) поведения используются методы поведенческой психотерапии.

В последнее время для лечения СДВГ рекомендуют практики майндфулнес (искусство управления вниманием) и медитацию.

Существует еще один способ лечения СДВГ — метод энцефалографической биологической обратной связи (neurofeedback), позволяющий с помощью компьютерной техники мозгу самому найти оптимальный способ работы и улучшить внимание.

Суть метода заключается в том, что к голове пациента крепятся электроды, посредством которых регистрируется биоэлектрическая активность мозга, отображающаяся на экране компьютера. В игровой форме и «усилием воли» пациенту предлагается сознательно или бессознательно найти пути уменьшения патологической активности мозга и привести показатели энцефалограммы к норме (она тоже отображается на экране). Основная задача заключается в том, чтобы запомнить такое «нормальное» состояние и попытаться его если не сохранить, то хотя бы научиться вызывать по желанию.

Тренировки, правильное питание, медитации: профессор — о том, что нужно мозгу

как научиться быть в обществе? — Карьера на vc.

ru

В Беларуси и России все непросто с диагностикой, лечением и психотерапией синдрома дефицита внимания и гиперактивности. Препараты, предназначенные для лечения СДВГ, запрещены. Нет на русском языке специальных программ психотерапии, направленных конкретно на него. А необходимость в них есть. Человеку с СДВГ сложно работать долго на одном месте, достигать целей, быть последовательным, решать задачи жизни, сложно быть взрослым.

7444 просмотров

В своей статье остановлюсь на нескольких аспектах психотерапии, на которых можно акцентировать внимание, преодолевая СДВГ.

Возможности и ограничения психотерапии

Исследователи из Украины отмечали, что эффективность психотерапии в сокращении симптомов СДВГ составляет от 15 до 30%. Это немного.

Вряд ли уменьшится отвлекаемость, исчезнет гиперактивность и импульсивность.

Что может существенно измениться для человека с СДВГ, работающего с психотерапевтом?

• Это поможет ему уменьшить тревожность, депрессивные симптомы.

• Он научится жить в ладу с собой

• Он будет искать и в итоге найдет способы, помогающие ему эффективно работать, общаться и жить.

Какие виды психотерапии могут помочь?

В Когнитивно-поведенческой психотерапии есть протокол для лечения СДВГ, и ее принципы прекрасно подходят для “фильтрации” негативных мыслей. А их у СДВГшек может быть много.

Есть подходящие направления третьей волны КПТ — Терапия принятия и ответственности (АСТ), Терапия, сфокусированная на сострадании (Compassion-Focused Therapy).

Диалектико-поведенческая психотерапия тоже содержит много техник, которые будут помогать: навыки распознавания эмоций (особенно хорошо для тех СДВГшек, у которых есть алекситимия), упражнения для эмоциональной регуляции, обучение межличностному общению.

5 важных принципов психотерапии СДВГ

• Психообразование
• Самопринятие
• Адаптация
• Эмоциональная регуляция
• Ассертивное общение

Психообразование

Клиент должен знать все про СДВГ и свои симптомы, про то, что их усиливает.

Что его отвлекает? Во время каких занятиях он не может концентрироваться, а какие его надолго увлекают? Как он реагирует в ситуациях, когда не выспался или переутомился?

Какие еще факторы выбивают его из колеи?

Что ему помогает, что вредит?

Человек должен научиться принимать себя и свои черты и не осуждать себя.

Он не хуже других, у него есть особенности. С этими особенностями он может добиваться успеха в определенных видах деятельности, и очень важно найти, в каких.

Убрать осуждение — очень важно. Когда человек избавится от самобичевания и станет концентрироваться на своих сильных чертах, он станет внутренне расти и добиваться внешних успехов.

Это может не понравиться некоторым работодателям (мол, с чего им принимать его таким неудобным). Но в самом начале самокритику нужно убирать полностью.

Внимание, важно! Не адаптация к миру, мол, есть такие условия, и я должен подстроиться под них и быть почти как все. А поиск условий, которые уже подходят сейчас.

Например, не шумный оупен спейс, а небольшой кабинет.

Не работа в офисе 8 часов, а чередование активностей в помещении и вне.

Не заставлять себя делать одну задачу три часа, а делать два дела одновременно 40 минут, переключаясь каждые несколько минут, если так комфортно.

Если есть дедлайны, выбрать для себя время, место, окружение, в которых можно достичь дедлайнов.

Не злоупотреблять кофе, алкоголем и прочими веществами, чтобы себе помочь.

Эмоциональная регуляция

Когда эмоции зашкаливают, человек долго не может прийти в норму. Обучить его регулировать сильные эмоции очень поможет ему общаться. Например, есть такое упражнение Светофор. Человек оценивает свое настроение как красное, желтое или зеленое в зависимости от степени интенсивности эмоций. Если красное — он не должен принимать важных решений и начинать важные разговоры.

Ассертивное общение

Рассказать друзьям и близким о себе. О том как им не надо себя вести. Как поддерживать. К чему относиться снисходительно.

Учиться ненасильственному общению, без манипуляций, без резких уходов. Делать несколько вдохов, прежде чем выпалить что-то грубое. Не вешать ярлыки на людей.

Учиться спрашивать у окружающих, что они думают и чувствуют, чего они ждут. Учить признаваться в том, чего человек с СДВГ не может.

С этим жить станет намного легче.

Тематическая подборка: СДВГ у взрослых

Твиттер расскажет о людях с СДВГ – СДВГ и хроническая депрессия – Может ли СДВГ начаться во взрослом возрасте? – Групповой тренинг в формате КПТ – Взрослый СДВГ: кратко – Новый препарат для лечения СДВГ – Гиперактивные чаще идут в предпринимательство – В терапии акцент должен быть на дефиците внимания, а не гиперактивности – Эффект риталина устойчивее в мозге детей – Физиологические признаки СДВГ у взрослых – СДВГ у молодых заключенных – Неблагоприятная жизненная траектория – Три типа СДВГ у взрослых – Риталин у взрослых и детей – Воздействие атомоксетина на здоровых – СДВГ у женщин – Разнообразие симптомов СДВГ у взрослых – Недостаточная поддержка людей с СДВГ – СДВГ может начаться во взрослом возрасте – Проблема недиагностированного СДВГ среди студентов – Физическое здоровье пожилых людей с СДВГ — Первую фамакотерапию взрослым с СДВГ назначают домашние врачи – СДВГ в пожилом возрасте – Связь между детским и взрослым СДВГ

Предлагаем вниманию читателей подборку о последних исследованиях дефицита внимания / гиперактивности у взрослых. На наш взгляд, она дает представление о направлениях развития научной мысли и терапевтической практики за рубежом. Работы выставлены по дате публикации:

— Что может рассказать Твиттер о людях с СДВГ
Как оказалось, Твиттер может довольно много рассказать о жизни людей с СДВГ – об этом свидетельствуют результаты исследования, выполненного учеными Университета шт. Пенсильвания (США). Работа опубликована в Journal of Attention Disorders. Данные, полученные из Твиттера, могут также помочь в подборе более эффективной терапии людям с СДВГ. »В социальных медиа, куда каждый может запостить свое психическое состояние, можно найти информацию, позволяющую лучше осознать, через что приходится проходить этим людям. Такая информация очень редка в клинических условиях, говорит автор Chandra Guntuku: »За 30-60 минут общения с пациентом клиницист может и не охватить все проявления данного состояния, а в социальных медиа открывается полный спектр». В данном исследовании ученые собрали 1,3 млн. открытых твитов от почти 1400 пользователей, сообщивших о своем диагнозе СДВГ, и эквивалентный контрольный массив от пользователей, сопоставимых по возрасту, полу и продолжительности активности в социальных медиа. »Некоторые из наших данных подтверждают то, что уже известно из литературы о СДВГ». Исследователи также обнаружили у людей с СДВГ тенденцию к отправке сообщений, рассказывающих о неспособности фокусироваться, проблемах с саморегуляцией, расхождении между намерением и его реализацией (неудачах), а также выражении психического, физического и эмоционального истощения. Они часто отправляли свои сообщения в часы, когда большинство людей спит (с 24.00 до 06.00). »Люди с СДВГ чаще испытывают перепады настроения, и у них много негатива. У них часто бывают проблемы с саморегуляцией», — рассказывает соавтор Lyle Ungar. Это отчасти объясняет, почему они любят социальные сети с их быстрой обратной связью. Вовремя отправленный или интригующий твит может принести положительные реакции буквально через несколько минут, и это способствует »сидению» в Твиттере. Авторы сообщили, что планируют разработать мобильные приложения, которые позволят лучше понять и осознать такие состояния как СДВГ, стресс, тревога, депрессия и опиоидная аддикция. Источник: What can twitter reveal about people with ADHD. — Internet (medicalxpress.com), 09.11.17. Оригинал см.: http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1087054717738083

— СДВГ чаще отмечается при хронической депрессии и нарушении ритма сна и бодрствования
Симптомы СДВГ обнаруживаются у каждого пятого человека с хронической депрессией. »Вероятность СДВГ выше по мере возрастания тяжести депрессии, при более молодом возрасте и при сочетании депрессии с тревогой», — сообщает психолог Annet Bron (Свободный университет Амстердама). В ходе диссертационного исследования она изучала влияние СДВГ на повседневное функционирование взрослых с СДВГ. Возможно, что взаимоотношения между СДВГ, депрессией и тревогой являются частью более масштабной картины нарушений биологического ритма сна и бодрствования. Нарушения биологического ритма сна и бодрствования обнаруживаются у большинства людей с СДВГ. Развивающееся вследствие этого хроническое недосыпание может со временем приводить к серьезным проблемам со здоровьем, напр., ожирению, сахарному диабету и болезням сердца и сосудов. У людей с жалобами на депрессию или тревогу вероятность проблем с ритмом сна и бодрствования в 2-3 раза выше, если у них есть СДВГ. Bron: »Невыявленный СДВГ может со временем вызвать самые разнообразные проблемы, поэтому так важны своевременная диагностика и терапия». СДВГ- это наследственное и хроническое нейробиологическое расстройство, которое начинается в детском возрасте и проявляется в проблемах с вниманием, гиперактивности и импульсивности. В Нидерландах распространенность СДВГ среди взрослых составляет 5%. Симптомы СДВГ вызывают ограничения в повседневной жизни, напр., неудовлетворительные успехи в работе и учебе, конфликты в социальной жизни и негативный образ себя. »СДВГ нередко расценивается как легкое расстройство, но 90% взрослых испытывают в связи с ним серьезные ограничения в повседневной жизни», — говорит Bron. Источник: ADHD vaker bij chronische depressie en verstoord slaap-waakritme. — Internet (ggznieuws.nl), 07.11.17. Материалы диссертации Bron см.: http://dare.ubvu.vu.nl/handle/1871/55404

— Возможно, что СДВГ с началом во взрослом возрасте не бывает
Более 80% диагнозов »дефицита внимания и гиперактивности» как отдельного расстройства во взрослом возрасте могут быть ошибочными. Такой вывод по результатам исследования делают американские ученые в публикации в American Journal of Psychiatry. Расстройство дефицита внимания / гиперактивности (в русском языке используется термин »синдром дефицита внимания и гиперактивности» — СДВГ) – это состояние головного мозга, которое характеризуется импульсивным поведением, гиперактивностью и трудностями концентрации. Начало этого расстройства обычно приходится на детский возраст. В США диагноз СДВГ имеют около 11% детей в возрасте 4-17 лет. Примерно в 2/3 случаев расстройство переходит во взрослый возраст, и бывает, что этот диагноз впервые ставится во взрослом возрасте. По данным Ассоциации расстройства дефицита внимания, СДВГ имеют около 5% взрослого населения США. Новое исследование, выполненное Margaret H. Sibley с коллегами, указывает на то, что подавляющее количество случаев СДВГ, диагностированных во взрослом возрасте, могут и не быть этим расстройством в чистом виде, что ставит вопрос о возможности существования данного состояния во взрослом возрасте. В ходе исследования ученые провели лонгитудинальный анализ 239 лиц, у которых в детстве не было СДВГ. Каждый из участников проходил обследование каждые 2 года в период между 10 и 25 годами на предмет наличия симптомов СДВГ, а также свидетельств злоупотребления ПАВ, когнитивного поражения и расстройств психического здоровья. Информация собиралась по материалам самоотчетности и сообщениям родителей и педагогов. Анализ показал, что симптомы СДВГ, проявившиеся во взрослом возрасте, более чем в 80% случаев могут объясняться иными факторами. »Мы обнаружили ряд людей, очень похожих на случаи СДВГ с началом во взрослом возрасте. Но при ближайшем рассмотрении эти симптомы уходили корнями в детство или же лучше объяснялись другими проблемами, напр., это могли быть когнитивные эффекты использования марихуаны, последствия психологической травмы или воздействие на концентрацию депрессивных симптомов», — рассказывает Sibley. Более того, исследователи обнаружили, что в отсутствии истории психиатрических расстройств »не было никаких свидетельств СДВГ с началом во взрослом возрасте». На основании этих данных авторы призывают клиницистов быть внимательнее при оценке состояния взрослых на предмет СДВГ, так как в основе подобных симптомов могут лежать многие другие факторы. »Ложный позитивный диагноз СДВГ с поздним началом – довольно распространенное явление при отсутствии тщательного рассмотрения таких случаев. Клиницистам следует внимательно изучить уровень поражения, психиатрическую историю пациента и употребление ПАВ, прежде чем приступать к лечению потенциального СДВГ у взрослых», — заключают авторы. Источник: Adult-onset ADHD may not exist. — Internet (medicalnewstoday.com), 23.10.17. Оригинал см.: http://ajp.psychiatryonline.org/doi/abs/10.1176/appi.ajp.2017.17030298

— Когнитивно-поведенческая терапия экономически более эффективна в лечении СДВГ у взрослых
Групповой тренинг в формате КПТ показал такие же результаты в лечении СДВГ, как и нейрофидбэк. Оба метода дали в итоге примерно одинаковое снижение симптоматики. Но КПТ менее затратна, так как ее можно проводить в группе, и для нее не требуется специальное оборудование. Тройное слепое, рандомизированное и контролируемое исследование было выполнено в Университете Тюбингена (Германия), и его результаты опубликованы в журнале Lancet Psychiatry. Как известно, расстройство под названием СДВГ начинается в детском или подростковом возрасте. В 60% случаев оно переходит во взрослый возраст, и может стать причиной трудностей в профессиональной занятости и личной жизни. Люди жалуются на такие симптомы как импульсивность, низкая стрессоустойчивость, внутреннее беспокойство и компульсивность. Наряду с этим отмечаются трудности в планировании и организации, неспособность продолжительное время концентрироваться на чем-то одном и завершать начатое дело. Эти симптомы лечат с помощью фармакотерапии, а также нефармакологических методов, напр., нейрофидбэка. В данном исследовании ученые сравнили эффективность нейрофидбэка, псевдонейрофидбэка (имитация) и КПТ, в ходе которой отрабатывались в т.ч. специфические стратегии планирования, работа в соответствии с графиком и техники снижения стресса. В течение 15 недель 118 взрослых с СДВГ получили 30 сеансов нейрофидбэка, или 15 сеансов псевдофидбэка, а потом 15 сеансов нормального нейрофидбэка. Через 12 недель другая группа получила в общей сложности 12 сессий КПТ. Тяжесть симптоматики замерялась четыре раза, в т.ч. до начала вмешательства и через 6 месяцев после окончания интервенций. По результатам исследования нейрофидбэк оказался не лучше псевдонейрофидбэка. Оба тренинга показали хорошую эффективность, но при этом нельзя сказать, имел ли нейрофидбэк какое-то особое влияние на волновую активность мозга или нет. С точки зрения затрат, КПТ оказалась более эффективным методом. Источник: Cognitive-behavioral therapy particularly efficient in treating ADHD in adults. — Internet (sceincedaily.com), 23.08.17. Оригинал см.: http://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(17)30291-2/fulltext

— СДВГ у взрослых: симптомы, диагностика и лечение
СДВГ в больше степени распространен в детском возрасте, но ежегодно почти 4% взрослых американцев испытывают симптомы этого расстройства. При этом лишь 20% взрослых с СДВГ получают необходимую им терапию.

Что такое »расстройство дефицита внимания/ гиперактивности»? СДВГ осложняет для человека возможность фокусироваться, слушать, сидеть спокойно и быть организованным. Люди с СДВГ страдают от проблем импульсного контроля и мотивации, и подчас испытывают потребность постоянно быть занятыми. Все это может приводить к трудностям в личных взаимоотношениях. Трудности со структурированным школьным обучением чреваты риском незавершения программы школьного обучения. Взрослые с СДВГ также более уязвимы к состояниям психического нездоровья, вкл. депрессию и тревожное расстройство. Ученые пока выясняют причины СДВГ, но среди них могут быть генетические факторы, переживания раннего детского возраста и воздействия образа жизни. Исследование 2017 года выявило ряд отделов мозга, которые иначе ведут себя у людей в СДВГ. Это отделы, связанные с памятью, регуляцией эмоций, мотивацией и принятием решений. Другие исследования указали на отличия в химии мозга у людей с СДВГ, вкл. нейротрансмиттер дофамин, который связан с чувством вознаграждения и мотивацией.

Взрослый СДВГ против детского СДВГ: при поиске информации о СДВГ взрослые чаще всего сталкиваются с описанием симптомов расстройства, относящихся к детям, напр., проблемы в школе, невыполнение домашних заданий, плохая успеваемость. Для взрослых это не столь актуально – они лучше контролируют свою повседневную жизнь и могут избрать для себя занятия, которые скрывают симптомы СДВГ. Так, патрульного полицейского будут хвалить за активность, а не укорять за неспособность тихо сидеть на месте. Дети с СДВГ подвижны, часто прерывают других, отпускают неуместные замечания, тогда как у взрослых уже появились копинг-механизмы, позволяющие избежать подобных ошибок. Но усилия, затрачиваемые на сдерживание себя, могут захлестывать их и вызывать сильную усталость.

Симптомы взрослого СДВГ. Взрослым с СДВГ трудно увидеть детали; они часто делают ошибки; им трудно фокусироваться, особенно в течение продолжительного времени; им трудно слушать или следить за сюжетом; им трудно отслеживать выполнение обещаний или проектов; они часто не выдерживают график выполнения работ; у них проблемы с организацией деятельности, их рабочее место в беспорядке; они не любят или избегают заданий, для которых требуется продолжительное фокусирование на предмете; они часто теряют и забывают вещи; они легко отвлекаются на внезапные раздражители; у них отсутствует мотивация; они часто испытывают двигательное беспокойство; им требуется постоянно находиться в движении; им легко надоедает то, чем они занимаются; они много разговаривают; они прерывают других или »выпаливают» ответы на вопросы; им трудно ждать. Эти симптомы ведут к другим проблемам, среди которых:

• Тревога вследствие нарушения графика выполнения работы или трудностей в школе, на работе, в личных взаимоотношениях;
• Депрессия и низкая самооценка в связи с трудностями концентрации, завершения начатого или неудачами на работе или в учебе;
• Конфликт в личных взаимоотношениях в связи с трудностями выслушивания другого человека, забывания важных деталей или невыполнения своих обещаний.

Диагностика. Теста для объективного определения наличия СДВГ нет, и диагноз ставится по симптомам. В процессе диагностики врач должен исключить другие потенциальные причины симптомов, напр., чрезмерное употребление кофеина, травму головного мозга, злоупотребление ПАВ или иные состояния психического нездоровья. Некоторые специалисты используют для измерения симптоматики СДВГ компьютерные тесты – они удобны для взрослых, которые не испытывают желания обсуждать свои симптомы.

Лечение. Лечение СДВГ — это обычно сочетание мер по изменению образа жизни, фармако- и психотерапии. Возможно заметное улучшение лишь на фармакотерапии, но обычно рекомендуются комплексные воздействия.

• Фармакотерапия: самыми распространенными препаратами для лечения СДВГ являются стимуляторы, напр., метилфенидат (риталин, консерта) и амфетамины. Эти лекарства способны успокоить гиперактивное поведение, усилить фокусирование и помочь дольше удерживать внимание. Кроме того, помочь могут нестимуляторы, напр., атомоксетин. У него меньше риск побочных эффектов и злоупотреблений (в сравнении со стимуляторами).
• Психотерапия: призвана помочь людям с СДВГ справиться с вызовами, обусловленными их состоянием. Некоторым помогает совместное психологическое консультирование – с участием членов семьи или партнера. Такая терапия способна уменьшить проблемы во взаимоотношениях, помогает людям с СДВГ более конструктивно обсудить конфликты, а близким – лучше понять трудности, создаваемые СДВГ.
• Изменения образа жизни. Среди рекомендуемых стратегий – следующие: регулярная физическая нагрузка, ограничение употребления кофеина и напитков с высоким содержанием сахара, пользование ежедневником, организационные привычки, напр. , класть ключи на одно и то же место, достаточное количество ночного сна, ограничение отвлечений, напр., социальных медиа и ТВ, во время работы; требование принимать во внимание симптомы СДВГ.

Последствия отсутствия лечения: отказ в лечении СДВГ означает не только снижение качества жизни людей с СДВГ, но и затраты для общества, которые будут следствием нелечения СДВГ. В частности, нелеченный СДВГ сопряжен с повышенной в 4 раза вероятностью дорожно-транспортных происшествий, в 2 раза повышенной вероятностью умереть в молодом возрасте. А также с повышенной вероятностью депрессии, суицида, аддикции и деликтов. Крупномасштабное исследование, выполненное в Швеции, показало, что адекватная фармакотерапия СДВГ снижает вероятность умереть и прочие риски на 30-40%. Источники: Adult ADHD: Symptoms, diagnosis, and treatment. — Internet (medicalnewstoday.com), 17.07.17; Verzekeraars discrimineren mensen met ADHD. – Internet (ggznieuws.nl), 22.11.17.

— Успешное прохождение испытаний нового препарата для лечения СДВГ от Швейцарской биотехнологической компании NLS Pharma (на средней стадии исследования)
Швейцарская NLS Pharma AG сообщила, что Фаза 2 испытаний нового препарата для лечения СДВГ показала, что он хорошо снижает симптомы у взрослых, выводя его таким образом на последнюю фазу испытаний. СДВГ – это хроническое состояние, для которого характерны гиперактивность, импульсивное поведение и трудности удержания внимания. В настоящее время для управления симптомами данного расстройства используются два типа препаратов: стимуляторы (напр., метилфенидат /риталин, консерта) и нестимуляторы. Препарат NLS – нестимулятор с названием мазиндол (Mazindol), но данные испытания показывают, что его эффективность может быть не меньше чем при применении стимуляторов. Обычно стимуляторы эффективнее любых других препаратов, и считается, что они повышают уровни дофамина – нейротрансмиттера, связанного с мотивацией и вниманием. Но они несут с собой риск злоупотреблений, и они могут плохо переноситься пациентами. Нестимуляторы, вкл. препарат страттера, действуют медленнее стимуляторов, но у них более чистый профиль побочных эффектов. Идеальным средством для лечения СДВГ был бы нестимулятор с эффективностью стимулятора – говорит исследователь компании Gregory Mattingly. Мазиндол не обладает мощностью стимуляторов в плане воздействия на дофамин. Соответственно, согласно американскому законодательству о наркотиках, он попадает в Список 4 веществ с меньшими ограничениями в использовании, тогда как стандартные стимуляторы находятся в Списке 2 и требуют большего надзора в силу потенциала для злоупотребления. Последнее неудобно для пациентов и предполагает ежемесячных рецептурных назначений врача. В испытании NLS Pharma на материале 85 пациентов, более половины участников, получавших мазиндол, испытали более чем 50% снижение симптомов СДВГ, в сравнении с 15,8% пациентов, получавших плацебо. Ранее мазиндол был одобрен для краткосрочного лечения ожирения, но потом был отозван по причинам, не связанным с безопасностью или эффективностью. Об испытании см. тж.: https://www.multivu.com/players/English/8111151-nls-pharma-mazindol-adult-adhd/?c=y https://www.firstwordpharma.com/node/1475997. Источник: Swiss biotech NLS Pharma’s ADHD drug succeeds in mid-stage study. — Internet (reuters.com), 31.05.17.

— Гиперактивные чаще идут в предпринимательство
Люди с симптомами синдрома дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) сравнительно часто заводят собственные предприятия. Об этом говорят результаты исследования, выполненного в Школе менеджмента Роттердамского университета. Гиперактивные люди на 20% чаще имеют собственный бизнес, чем люди без черт СДВГ. »Работа по найму нередко трудна для человека с СДВГ,» – говорит исследовательница Ingrid Verheul. »Они, напр., чаще дают импульсивные реакции, что осложняет отношения с руководителями и коллегами. Кроме того, людям с СДВГ нередко трудно выдерживать график встреч и выполнения работ. Предшествующие исследования уже показали, что многие люди с СДВГ хотят быть предпринимателями. Профессор педагогики из Утрехтского университета Micha de Winter вносит некоторые уточнения в выводы Verheul. »Сейчас складывается впечатление, что СДВГ является объяснением склонности к предпринимательству, но на самом деле исследование показывает, что, напр., гиперактивные или импульсивные люди склонны выбирать занятость, которой их поведение не будет мешать, и даже пойдет на пользу. На самом деле ученые смотрели поведенческие характеристики, которые часто ассоциированы с СДВГ. Но это не то же самое, что наличие СДВГ». Но в целом de Winter находит исследование интересным, в т.ч. из-за дискуссии, развернувшейся в поведенческих науках. »В последние десятилетия проявляется тенденция смотреть на людей с отклоняющимся от среднего поведения как на людей с расстройством. Такой образ суждения очень дискуссионен. По мнению de Winter, ученые уделяют все больше внимания преимуществам отклоняющегося поведения. Напр., IT индустрия любит людей с аутизмом по причине их уникальной способности к концентрации на цифрах и алгоритмах. Не удивительно, что люди с СДВГ тоже оптимально функционируют в определенных профессиях. Мы называем это нейроразнообразием».

В своем исследовании Verheul использовала большую шведскую базу данных (17.000 человек), со сведениями о предпринимательской активности и чертах СДВГ. Из исследования следует, что большинство гиперактивных людей занялись собственным бизнесом по своей воле, а не в силу обстоятельств, когда их особенности поведения мешали им получить »нормальную» работу. Verheul делает вывод, что, возможно, люди с СДВГ более склонны к предпринимательству в силу креативности и большей готовности к рискам. По теме см.тж.: http://people.few.eur.nl/thurik/Research/Articles/ADHD%20like%20behavior%20and%20entrepreneurial%20intentions%20SBEJ%202015.pdf Источник: De hyperactieven ondernemen meer. — de Volkskrant, 30.12.16, p. 30-31.

— При СДВГ акцент должен быть на дефиците внимания, а не гиперактивности
Исследование, выполненное в Неймегенском университете, показывает, что в терапии СДВГ лучше ориентироваться на дефицит внимания, чем на гиперактивность. Складывается впечатление, что гиперактивность является следствием недостаточной способности направлять внимание, а не наоборот. Об этом пишут исследователи в статье в Plos One. СДВГ – это сочетание дефицита внимания и гиперактивности / импульсивного поведения. Интересно, что люди часто страдают именно таким сочетанием обоих характеристик. В этой связи встает вопрос о том, что это: корреляция, случайное сочетание или же речь идет о причинных отношениях – говорит специалист по информатике Tom Heskes. В группе ученых, занятых в проекте, Heskes занимается поиском компьютерных алгоритмов причинных связей в большом массиве данных. В СДВГ дефицит внимания и гиперактивность идут рука об руку, и одно может вызывать другое. По мнению Heskes, нужен минимум третий фактор, который может дать информацию о возможных причинных отношениях. Heskes обратился к информации, полученной другими исследователями. Так, известно, что некоторые генетические вариации повышают вероятность СДВГ. А также что СДВГ чаще бывает у мужчин, чем у женщин. Heskes: »В обоих случаях наши компьютерные алгоритмы находят причинную связь от дефицита внимания к гиперактивному импульсивному поведению. А не наоборот. В трех отдельных (не связанных друг с другом) наборах данных нет никаких указаний на то, что импульсивное, гиперактивное поведение является причиной трудностей концентрации и удержания направленности восприятия (внимания)». »В психиатрической литературе ранее тоже предполагалась такая причинная связь, — говорит психиатр проф. Jan Buitelaar, — »но это не было доказано. Хорошо, что сейчас математический подход дает возможность более уверенно заявлять о причинной связи. Очень интересно, сможем ли мы теперь найти неврологическую основу расстройства. Помимо этого, у нас появляются опорные точки в терапии: ориентироваться в большей мере на дефицит внимания, чем на гиперактивность». Источник: Focus bij ADHD op aandachtstekort en niet op hyperactiviteit. — Internet (ggznieuws.nl), 30.11.16. Полный текст оригинала см.: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0165120

— Риталин вызывает стойкие изменения в мозге детей
Эффект риталина в мозге детей проявляется дольше, чем в мозге взрослых. Даже если дети прекращают принимать этот препарат, активность их мозга остается измененной. Таковы данные диссертационного исследования, выполненного в Амстердамском университете. В этой связи ученые призывают к осторожности в применении препаратов для лечения СДВГ. Как известно, мозг детей и подростков находится в развитии. Чтобы выяснить эффект метилфенидата (действующее вещество риталина) на мозг, исследовательница Anouk Schrantee с помощью МРТ изучила мозг 50 мальчиков (10-12 лет) и 50 мужчин (23-40 лет), которых ранее никогда не лечили по поводу их СДВГ. Половина испытуемых получали на протяжении 4-х месяцев метилфенидат, а другая половина – плацебо. Через неделю после окончания приема препарата или плацебо было выполнено повторное МР-сканирование мозга. Оказалось, что у взрослых мужчин в мозге не обнаруживалось никаких изменений, тогда как у детей, получавших метилфенидат, в мозге было усилено кровообращение. »Учитывая, что риталин в организме распадается в течение дня, подобная активность указывает на долгосрочные изменения в головном мозге,» – говорит Schrantee. Кровообращение указывает на повышение активности дофаминовой системы. »Мы пока не знаем, что именно это означает, и не можем сказать, как это скажется на поведении». По этой причине группа исследователей продолжает отслеживать испытуемых. Люди с СДВГ испытывают проблемы с концентрацией и демонстрируют гиперактивное поведение. В последние два года в Нидерландах количество потребителей метилфенидата среди детей в возрасте менее 15 лет расти перестало (об этом свидетельствуют данные Общества фармацевтического учета). В 2015 метилфенидат употребляли 85.000 детей в возрасте 5-15 лет, т.е. более 4,3% всех детей в этой возрастной группе. Проф. детской психиатрии Jan Buitelaar (Неймегенский университет) находит исследование Schrantee интересным и выполненным на хорошем уровне. »Важно различать изменения в активности и действительные изменения в структуре мозга», — подчеркивает он. Что касается последствий для практики, то »хорошо взвешивайте, следует ли употреблять препарат, пока мы не будем знать больше о долгосрочных последствиях употребления препарат у детей и подростков,» – говорит он. »Риталин помогает 70-80% людей с СДВГ, но этот препарат следует назначать только детям, у которых действительно есть СДВГ, и это им сильно мешает». Диссертационное исследование Schrantee см.: https://pure.uva.nl/ws/files/2724753/178407_00_Front_matter_2_.pdf Источник: Ritalin verandert kinderbrein blijvend. — de Volkskrant, 22.11.16, p. 25.

— Проблемы с торможением моторной активности могут быть уникальной характеристикой взрослых с СДВГ
У молодых взрослых с диагнозом СДВГ могут присутствовать тонкие физиологические признаки, позволяющие поставить более точный диагноз – об этом сообщают исследователи из Университета шт. Пенсильвания (США). Новое исследование показало, что при выполнении непрерывного моторного задания молодым людям с СДВГ было труднее подавить моторный ответ, по сравнению с молодыми людьми без СДВГ. Участники с СДВГ также при выполнении задачи прилагали больше силового усилия, чем участники без СДВГ. Исследователи сообщают, что СДВГ – это распространенное расстройство детского возраста, которое в 65% случаев переходит во взрослый возраст. »Значительная группа людей с диагнозом СДВГ демонстрируют самые разные симптомы», — рассказывает Kristina A. Neely. – »Одной из задач нашего исследования было обнаружение уникальных физиологических сигналов, которые могут характеризовать различные подгруппы данного расстройства». Предшествующие исследования показали у лиц с СДВГ трудности контроля моторной активности, но до недавнего времени не было достаточно чувствительных способов замера этого параметра. Neely: »В предшествующих заданиях моторная и когнитивная функция оценивались ответом в виде нажатия на клавишу: вы ее нажимаете или не нажимаете. Теперь мы точно замеряем, какую силу человек прилагает при выполнении непрерывного моторного задания – это дает нам больше информации». Исследователи выяснили, что участники с симптомами СДВГ прилагали больше силового усилия, когда им говорили не реагировать, чем участники без СДВГ. При этом количество силы коррелировало со специфическими симптомами, связанными с СДВГ. Результаты исследования представлены на ежегодном конгрессе Общества нейронаук (Society for Neuroscience). Источник: Inhibitory motor control problems may be unique identifier in adults with ADHD. – Internet (medicalxpress.com), 16.11.16. Последующая публикация см.: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28284985

— Новое исследование займется СДВГ у молодых заключенных
Новое исследование ученых из Королевского колледжа Лондона и Университета Эдинбурга изучит, в какой мере препарат метилфенидат (МТФ) понизит симптомы СДВГ и антисоциальное поведение у молодых находящихся в заключении мужчин с этим расстройством. Предположительно, среди молодых заключенных уровень СДВГ составляет около 30%, по сравнению с 3-4% у молодых людей в общей популяции. МТФ является в Соединенном Королевстве препаратом первого выбора в лечении СДВГ, но его применение для лечения молодых заключенных еще предстоит исследовать. Действие МТФ обусловлено повышением уровней дофамина в головном мозге. В результате отмечается резкое усиление активности в отделах, связанных с вниманием и регулированием поведения, что может радикально улучшить степень самоконтроля в части поведения и функционирование человека в части обучения и работы. Это новое исследование изучит эффект формы МТФ с замедленным высвобождением активного вещества на симптомы СДВГ и поведение заключенных. В клиническом испытании примут участие 200 молодых взрослых в возрасте 16-25 лет из трех заведений для молодых заключенных. Исследование основывается на данных пилотного изучения 100 заключенных в лондонской тюрьме Исис, которое показало заметную редукцию симптомов СДВГ, антисоциального поведения и склонности к насилию после курса МТФ. В новом исследовании заключенные будут получать МТФ раз в день на протяжении 8 недель, а их симптомы СДВГ будут замеряться с помощью клинических шкал и интервью. Исследование также замерит уровень других факторов, напр., вспышек раздражения и гнева, антисоциального поведения, склонности к насилию и позитивной занятости обучением и реабилитационными мероприятиями. Проф. Philip Asherson из Королевского колледжа Лондона отмечает: »СДВГ у заключенных нередко оказывается недиагностированным и нелеченным, возможно, по причине общих симптомов с личностными расстройствами, тревогой, ПТСР и наркологическими расстройствами. В результате эффект от лечения СДВГ у заключенных пока неясен. Мы надеемся после курса МТФ увидеть снижение симптомов СДВГ и антисоциального поведения, а также усиление позитивной вовлеченности в образовательные и реабилитационные программы. Среди заключенных распространено неверное представление о том, что препарат обладает седативным эффектом. Это не так. Нет также научных данных, свидетельствующих о том, что применение МТФ стимулирует впоследствии аддиктивное поведение. Это хорошая возможность исследовать потенциал использования МТФ в тюрьмах». Информацию о проекте см.: https://www.journalslibrary.nihr.ac.uk/projects/142317/#/ Источник: New study to tackle ADHD in young prisoners. — Internet (medicalxpress.com), 10.10.16.

— СДВГ связан с »неблагоприятной жизненной траекторией»
Ученые австралийского Квинслендского университета призывают усилить внимание к наиболее распространенным психическим расстройствам у детей, чтобы избежать »цунами» долгосрочных проблем во взрослом возрасте. Обзор более 100 лонгитудинальных исследований показал неблагоприятные последствия на протяжении всей жизни для людей в детстве страдавших СДВГ или расстройством поведения (conduct disorder). »Мы обнаружили, что у людей с СДВГ почти в 4 раза ниже вероятность окончания средней школы, а вероятность получения впоследствии специального образования – ниже в 6 раз,» – говорит первый автор Holly Erskine. »Они значительно чаще теряют работу или находятся в статусе безработных. Анализ указывает на необходимость обеспечения родителей и системы образования ресурсами для поддержки таких детей». Соавтор James Scott отмечает, что упомянутые расстройства показывают ассоциацию с повышенным риском депрессии, наркологических расстройств и суицидов. У людей с СДВГ также повышен риск участия в дорожно-транспортных происшествиях, повлекших за собой физические травмы. Авторы подчеркивают комплексность взаимодействий неблагоприятных исходов и то, что они затрагивают самих лиц с СДВГ, их семьи, сообщество и даже следующее поколение. Недостаток образования и профессионального обучения нередко ведет к долгосрочной бедности, которая распространится и на возможное потомство, говорит Scott. При этом и СДВГ и расстройство поведения сейчас успешно лечатся, так что ранняя интервенция может предотвратить негативное развитие событий для детей с этими расстройствами. По современным данным, СДВГ поражает 5% детского населения, а расстройство поведения – 3%. Обзор опубликован в журнале Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. Источник: ADHD linked to ‘lifelong trajectory of disadvantage’. — Internet (medicalxpress.com), 10.10.16. Оригинал см.: http://www.jaacap.com/article/S0890-8567(16)31157-1/abstract

— Три типа расстройства и истории взрослых с СДВГ
Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) долгое время считался расстройством, встречающимся у детей. Но сейчас все больше взрослых пытаются найти объяснение »гиперактивности» в голове или избыточно сильной реакции на раздражители. Нидерландская газета AD публикует истории трех взрослых с синдромом дефицита внимания (attention deficit disorder). В статье отмечается, что в 2002 около 2.000 взрослых нидерландцев обратились к своим домашним врачам с жалобами на внимание, концентрацию и синдром гиперактивности. Десять лет спустя эта цифра выросла в 4 раза. И дело не в том, что возросла частота расстройства – его просто лучше научились распознавать. Национальное Центральное статистическое бюро исходит из того, что СДВГ страдает 3-4% взрослых нидерландцев, т.е. почти полмиллиона. При этом о своем диагнозе знают лишь 20% из них, хотя многие воспринимают диагноз как освобождение: »т.е. со мной что-то не так, отсюда и проблемы». Тогда можно принимать лекарства, которые преобразуют хаос в голове в порядок. Это, напр. консерта и риталин. Они на несколько часов снижают раздражительность в мозге и позволяют лучше сосредоточиться. В головах людей с СДВГ и СДВ (синдром дефицита внимания) происходит одно и то же: дефицит нейротрансмиттеров, напр. , дофамина, осложняет для них поддержание внимания, затрудняет обзорное видение проблемы и контроль над импульсами. Отличия: люди с СДВГ гиперактивны, а люди с СДВ уходят в себя и грезят. СДВ бывает трех типов:

• (1) синдром дефицита внимания. Таким людям трудно удержать внимание во время урока, работы или разговора. Этот тип встречается реже и выявляется позже, потому что его характеристики не так бросаются в глаза – эти люди повернуты внутрь себя.
• (2) для этих людей нет проблем с концентрацией – им трудно усидеть на месте. Они вертятся, раскачиваются, у них беспокойные руки, и они принимают импульсивные решения.
• (3) комбинированный тип: имеет все характеристики типов 1 и 2: гиперактивность и импульсивность в сочетании с дефицитом внимания.

Директор Центра СДВГ Cathelijne Wildervanck говорит, что подчас ее клиенты страдают не столько от самого расстройства, сколько от его последствий. »СДВГ нельзя заболеть – это то, с чем ты рожден. Если расстройство выявлено уже во взрослом возрасте, обнаруживается, что такой человек всю свою жизнь пытался вписаться, соответствовать ожиданиям других и никогда не думал о собственных потребностях». Источник: Drie types en verhalen van volwassenen met ADHD. — Internet (ggznieuws.nl), 23.08.16.

— Мозг детей реагирует на риталин не так, как мозг взрослых
Препарат риталин (метилфенидат), используемый при лечении СДВГ, воздействует на развивающийся мозг ребенка иначе, чем у взрослых. Риталин активизирует кровообращение в мозге ребенка, что является косвенной мерой для долгосрочного изменения уровня нейромедиатора дофамина. Об этом свидетельствуют результаты исследования, выполненного в Медицинском центре Амстердамского университета. Работа опубликована в JAMA Psychiatry. »Впервые были исследованы различия в воздействии риталина на мозг взрослых и детей,» – говорит рук. исследования проф. Liesbeth Reneman, которая специализируется на исследованиях воздействия лекарств на мозг. »Это исследование было необходимо, потому что риталин часто назначают детям, тогда как его воздействие на дофаминовую систему мозга исследуется прежде всего на взрослых лабораторных животных и людях, мозг которых – в отличие от мозга детей – уже большей частью завершил развитие». В ходе исследования ученые изучали не эффективность риталина, а его возможные долгосрочные воздействия на мозг. Было исследовано около 50 детей и 50 взрослых. Половина детей (10-12 лет) и половина взрослых (23-40 лет) получали плацебо, а другая половина – риталин. У всех участников был диагноз СДВГ, и никто из них ранее не использовал никаких лекарств для лечения этого состояния. Reneman: »Мы давали испытуемым лекарства на протяжении 4-х месяцев. Всем им было сделано МРТ в начале лечения и через неделю после его завершения с целью изучить реакцию дофаминовой системы. Организм расщепляет риталин в течение одного дня, т.е. если мы обнаруживаем отличия через неделю после окончания лечения, это говорит о долгосрочном изменении». Исследование показало, что в обеих группах препарат делал свое дело. Развивающийся мозг детей реагировал иначе, чем мозг взрослых. »Через неделю после прекращения приема риталина в мозге детей было повышено кровообращение; мы обнаружили повышенную активность дофаминовой системы. У взрослых не было различий между группой плацебо и группой риталина; не было их и у детей, получавших плацебо». Ученые отмечают, что они использовали косвенную меру, что количество исследуемых было невелико, а период лечения в 4 месяца – короток. В жизни многие пациенты получают риталин годами. Поэтому исследование будет продолжено. Источник: Hersenen kinderen reageren anders op Ritalin dan volwassenen. — Internet (nu.nl), 03.08.16. Оригинал см.: https://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2538518

— Неожиданное воздействие препарата для лечения СДВГ на здоровых
В отличие от ранее высказанных предположений, препарат атомоксетин, используемый для лечения СДВГ, воздействует на здоровый мозг совершенно иначе: он не стимулирует активность головного мозга, а подавляет ее. Об этом сообщили исследователи из Лейденского университета в публикации в Journal of Neuroscience. Известно, что когда человек находится в состоянии покоя, его мозг не отдыхает. Активность разных отделов мозга одновременно флуктуирует в соответствии с определенным паттерном. Рассказывает когнитивный психолог Rudy van den Brink: »Общие (сопряженные) флуктуации всех отделов мозга дают уникальную возможность заглянуть в организацию мозга человека в состоянии покоя. Долго время оставалось загадкой, что является причиной этих сопряженных флуктуаций и какие факторы на них влияют». Ученые решили посмотреть, влияют ли на активность мозга определенные вещества в условиях отсутствия внешних раздражителей. Для этого здоровым испытуемым дали препарат атомоксетин, используемый в лечении СДВГ. Потом испытуемые ложились в сканер и их просили смотреть на крестик на экране и ни о чем не думать. »Это привело их в состояние покоя, сопоставимое с дневными грезами,» – говорит van den Brink. Известно, что атомоксетин повышает уровни норадреналина и дофамина. Норадреналин способствует направленности внимания. Дофамин же воздействует на мотивацию. К удивлению ученых, принятый препарат сильно подавлял сопряженные флуктуации в мозге испытуемых, причем в каких-то отделах в большей, а в каких-то – в меньшей степени. Это приводило к дополнительному ограничению коммуникации норадреналина и дофамина между отделами мозга в период отдыха. Ранее это не было показано научными исследованиями. Ученых удивил исход исследования, учитывая изначальные предположения, что действие норадреналина и дофамина приведет к усилению сопряженных флуктуаций. Т.е. действие препарата зависит от текущего состояния мозга человека. Источник: Effect ADHD-medicijn op gezond persoon verrassend. — Internet (ggznieuws.nl), 02.08.16. Оригинал см.: http://www.jneurosci.org/content/36/30/7865.short

— Треть женщин с СДВГ страдают тревожными расстройствами, почти половина думали о суициде
Среди женщин с СДВГ значительно выше вероятность разных психических и физических проблем, по сравнению с женщинами без СДВГ. Об этом свидетельствуют результаты исследования, выполненного учеными Университета Торонто (Канада). »Среди женщин с СДВГ настораживающе высока оказалась распространенность психических расстройств: в какой-то момент жизни 46% из них серьезно рассматривали для себя возможность суицида, 36% страдали генерализованным тревожным расстройством, у 31% было большое депрессивное расстройство и у 39% — проблемное употребление ПАВ,» – говорит первый автор Esme Fuller-Thomson. »Эти уровни намного превышали аналогичные же позиции у женщин без СДВГ: по суицидальным мыслям и генерализованному тревожному расстройству – в 4 раза, и по большому депрессивному расстройству и злоупотреблению ПАВ – больше чем в 2 раза». В ходе исследования ученые изучили репрезентативную выборку из 3908 канадских женщин в возрасте 20-39 лет, 107 из которых сообщили о своем диагнозе СДВГ. Исследователей также удивили высокие уровни проблем с физическим здоровьем у женщин с СДВГ. »Более четверти (28%) из этих сравнительно молодых женщин говорили, что им мешают физические боли, тогда как среди сверстниц без СДВГ на подобные боли жалуются 9%. Среди женщин с СДВГ также чаще отмечалась бессонница (43,9% против 12,2%) и курение (41% против 22%),» – говорит соавтор Danielle A. Lewis. Исследователи указывают на необходимость тщательно отслеживать и заниматься лечением женщин с СДВГ. К сожалению, данное исследование не раскрывает причины уязвимости женщин с СДВГ; некоторые проблемы их психического здоровья могут быть связаны с низким уровнем доходов (37% против 13%). Работа опубликована в журнале Child. Оригинал см.: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cch.12380/abstract Источник: One-third of women with ADHD have anxiety disorders, almost half have considered suicide. — Internet (medicalxpress.com), 20.07.16.

— У взрослых симптомы СДВГ сильно различаются
У взрослых людей симптомы СДВГ сильно различаются. Как и причины расстройства. К такому выводу пришли ученые Неймегенского университета Jeanette Mostert и Martin Onnink, исследовавшие более 130 взрослых с СДВГ и 130 взрослых без СДВГ. По существующим оценкам, СДВГ присутствует почти у 3% взрослых. Как и в детском возрасте, СДВГ у взрослых выражается в проблемах с вниманием, в импульсивности и гиперактивности. В рамках исследования ученые сканировали мозг испытуемых (МРТ) и провели когнитивные тесты, которые показали многочисленные различия между пациентами в том, что им удается лучше, а что – хуже. »В обществе распространено представление о гипердиагностике СДВГ и, возможно, сканирование мозга поможет определить, у кого »настоящий» СДВГ, а у кого – нет,» – говорит Mostert. »Наше исследование показывает, что все не так просто, потому что различия между пациентами велики. Складывается впечатление, что у каждого свой собственный вариант СДВГ». В данном исследовании пациенты с СДВГ были поделены на подгруппы на основании показателей когнитивного функционирования. Ученые выделили три отчетливые подгруппы: (1) те, у кого были главным образом проблемы с вниманием; (2) группу с особо импульсивным реагированием и (3) группу с проблемами с рабочей памятью и вербальными функциями. Интересно, что такие же группы можно было заметить и у взрослых без СДВГ, но у них эти проблемы были менее выраженны. В числе прочего ученые посмотрели связи между клетками мозга, обеспечивающие передачу информации. Многие из этих проводящих путей выглядят иначе у людей с СДВГ. Возможно, это объясняет трудности с торможением импульсов. Возможно, это связано с миелином – белком, обеспечивающим быструю передачу сигнала. Необходимы дальнейшие исследования, которые покажут, так ли это. Если да, то для определенных категорий пациентов с СДВГ в будущем появится новая терапия. Информацию о диссертационных исследованиях см.: http://www.ru.nl/donders/graduate-school/past-phd-defenses/virtuele-map/thesis-defense-jeanette-mostert-(donders-series/, а также http://www.ru.nl/donders/graduate-school/past-phd-defenses/virtuele-map/thesis-defense-marten-onnink-(donders-series-228)/ Источник: Symptomen volwassenen met ADHD lopen sterk uiteen. — Internet (nu.nl), 07.06.16.

— Финское исследование показывает, что люди с СДВГ не получают достаточной поддержки
Erja Sandberg из Университета Хельсинки собрала и описала опыт финских семей с выраженным присутствием симптомов СДВГ. В исследовании приняли участие 200 семей. Они рассказали об опыте поддержки со стороны образовательных, социальных служб и органов здравоохранения. Как оказалось, таким семьям приходится долго ожидать помощи от государственных органов. »Семьи не имеют равных шансов на получение гарантированных государством услуг. Крайне редко семье везет встретить специалиста, который видит симптомы СДВГ и необходимость в мультидисциплинарной поддержке,» – говорит Sandberg. Так как СДВГ является семейным расстройством, важно определить потребность в поддержке для всей семьи. Этого, как выяснила автор, пока не происходит. Взрослым с симптомами СДВГ десятилетиями приходилось ожидать необходимой поддержки. Лица с высшим образованием лучше справлялись с задачей получения необходимых услуг, и у них были выше шансы на более удовлетворительное функционирование в финском обществе. В каждой 3-ей семье, участвовавшей в исследовании, был человек, исключенный из социальной жизни, или на грани исключения. Люди, исключенные из социальной жизни, сообщают о низкой самооценке, чувстве собственной малозначимости или даже неспособности функционировать в окружающем обществе. Социальное исключение – это порочный круг, из которого нет выхода при отсутствии поддержки, — говорят участники. Источник: People with ADHD don’t receive enough support, Finnish research suggest. — Internet (sciencedaily.com), 19.05.16.

— У некоторых СДВГ развивается во взрослом возрасте
Хорошо установлено, что СДВГ детского возраста может перейти во взрослый возраст, но новое исследование Королевского колледжа Лондона указывает на то, что у некоторых СДВГ возникает после детства. Ученые обнаружили, что почти 70% молодых взрослых с СДВГ в их исследовании ни в одном из детских обследований не соответствовали критериям этого расстройства. У взрослых с »поздним началом» СДВГ отмечались высокие уровни симптомов, поражения, а также прочие расстройства психического здоровья. Новые результаты, опубликованные в JAMA Psychiatry, могут иметь большое значение для понимания СДВГ, так как СДВГ с началом во взрослом возрасте может иметь иные причины, чем СДВГ с началом в детском возрасте. Данные исследования британской когорты подкрепляются данными исследований СДВГ у взрослых в других странах: напр. в данном выпуске журнала публикуется исследование из Бразилии о взрослых с СДВГ, не имевших этого расстройства в детстве. Ранее было опубликовано исследование, выполненное в Новой Зеландии. В качестве материала для исследования британские ученые использовали выборку из более 2200 британских близнецов из лонгитудинального близнецового исследования E-Risk. Симптомы СДВГ оценивались в возрасте 5, 7, 10 и 12 лет, и у молодых взрослых в возрасте 18 лет. В данном исследовании ученые также могли изучить генетическую основу СДВГ. Как оказалось взрослый СДВГ был в меньшей степени наследственно обусловлен, чем детский СДВГ, и наличие близнеца с детским СДВГ не означало повышенного риска развития СДВГ во взрослом возрасте. Первый автор Jessica Agnew-Blais отмечает, что »хотя СДВГ присутствует примерно у 4% взрослых, очень у немногих это расстройство диагностируется с последующим получением лечения». Сейчас ученых интересуют вопросы сходства и различий в СДВГ детского и взрослого возраста; как и почему возникает поздний СДВГ; какая терапия наиболее эффективна при СДВГ с поздним началом. Оригинал см.: http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2522750 Источник: ADHD may emerge after childhood for some people. — Internet (sciencedaily.com), 18.05.16.

— Недиагностированный СДВГ может быть причиной проблем среди студентов
Студенческая жизнь беспокойна, переменчива и наполнена стрессом. У некоторых студентов отмечаются трудности концентрации, переменчивость в поведении, раздражительность или перепады настроения. Все это может быть признаками более серьезной проблемы – недиагностированного СДВГ. СДВГ является самым распространенным среди детей нейрологическим расстройством, и его симптомы нередко переходят в подростковый и взрослый возраст. СДВГ – это генетически обусловленное расстройство, говорит проф. Russel A. Barkley (Медицинский университет Северной Каролины). Он также является автором книги »Taking Charge of Adult ADHD». Примерно 65-75% случаев СДВГ являются результатом наследственности, а остальные возникают в связи с определенными событиями, которые влияют на развитие головного мозга. Есть дети, у которых расстройство не было диагностировано и, соответственно, не лечилось, и они, став взрослыми, испытывают многочисленные проблемы, говорит Barkley. »Взрослый СДВГ отмечается примерно у 3-5% взрослых. Это несколько меньше, чем у детей (7-8%), потому как у некоторых детей СДВГ с возрастом исчезает, или хотя бы его симптомы редуцируются», говорит Barkley. »У взрослых с нелеченным СДВГ повышены риски во многих сферах жизни, и не только во время учебы, но и потом во время работы». У 80% взрослых с СДВГ также присутствуют другие психические расстройства, напр. тревога, депрессия, расстройства обучения, антисоциальное личностное расстройство и употребление психоактивных веществ. Примерно у 50% выявляется два или более сопутствующих расстройств. Оригинал см.: http://www.ballstatedaily.com/ Также по теме см. : http://www.russellbarkley.org/factsheets/adhd-facts.pdf ; http://adhdlectures.com/ Источник: Niet gediagnosticeerde ADHD kan probleem zijn onder studenten. — Internet (ggznieuws.nl.), 24.02.16.

— У пожилых людей с СДВГ больше проблем со здоровьем
Пожилые люди с СДВГ чаще страдают хроническими болезнями легких и сердечно-сосудистой системы. Об этом свидетельствуют результаты диссертационного исследования психолога Evert Semeijn (Свободный университет Амстердама). Автор также показал, что в результате разочарований и неудовлетворенности у пожилых людей с СДВГ может развиться депрессия. »В социальном смысле жизнь людей с СДВГ протекает труднее. Они чаще вступают в тяжелые конфликты с окружающими, что вызывает у них большее количество депрессивных жалоб,» – говорит автор. То, что СДВГ бывает у пожилых, выяснилось совсем недавно, и на сегодняшний день объем знаний по этой теме очень невелик. Исследования на детях и молодых взрослых показывают, что СДВГ сочетается в т.ч. с курением, употреблением алкоголя и наркотиков и нестабильностью пищевого поведения. Чтобы посмотреть, каково влияние этих параметров образа жизни на пожилой возраст, Semeijn изучал, есть ли такие проблемы со здоровьем, которые встречаются у пожилых с СДВГ чаще, чем у их сверстников без СДВГ. Semeijn с коллегами воспользовались данными Амстердамского лонгитудинального исследования старения (Longitudinal Aging Study Amsterdam – LASA). »Результаты показывают наличие связи между количеством симптомов СДВГ и присутствием болезней сердца и сосудов, хронических болезней легких, а также ряда других хронических заболеваний,» – рассказывает Semeijn. »У пожилых людей с СДВГ также отмечается негативный образ своего здоровья. К нашему удивлению, эти связи не объясняются образом жизни». Дальнейший анализ результатов показал, что у людей с СДВГ чаще в анамнезе была болезнь сердца или инсульт и что они чаще принимают лекарства в связи с одним из упомянутых расстройств. Помимо физического здоровья, Semeijn исследовал также когнитивное функционирование пожилых людей с СДВГ. Предшествующие исследования на детях и взрослых с СДВГ указывают на то, что они часто испытывают проблемы с концентрацией и планированием. Также у них могут появиться проблемы с памятью. »У пожилых с СДВГ подобных проблем нет,» – говорит Semeijn. »Возможно, что в нашем исследовании оказались лишь сравнительно здоровые люди. Возможно, что пожилые люди с большим количеством симптомов СДВГ умерли в более молодом возрасте. Есть также некоторые указания на то, что у пожилых лиц с СДВГ раньше развивается деменция, а потому они не могли попасть в наше исследование». СДВГ часто выступает в сочетании с депрессией, в т.ч. у пожилых. Пока не очень ясно, почему это сочетание столь распространено. Semeijn показал в своей диссертации, что пожилые люди с СДВГ чаще оказываются участниками тяжелых конфликтов с окружающими, чем пожилые люди без СДВГ. Повышенный риск депрессий можно отчасти отнести на счет на большее число конфликтов, считает автор. С текстом диссертации можно ознакомиться в Сети (ориг. англ. »ADHD in older adults: Diagnosis, physical health and mental functioning»): http://dare.ubvu.vu.nl/handle/1871/53872 Источник: Ouderen met ADHD hebben slechtere gezondheid. — Internet (ggznieuws.nl.), 26.01.16.

— Первая фармакотерапия взрослым с СДВГ назначается домашними врачами
Взрослые в Нидерландах получают свое первой лекарство от СДВГ от домашнего врача, а дети – от психиатра. В 2014 более половины новых потребителей лекарств, используемых при СДВГ, оказались в возрасте старше 18 лет, тогда как бóльшая часть потребителей (56%) таких препаратов приходится на возраст до 18 лет. Об этом сообщает нидерландский Монитор назначений лекарств домашними врачами Института ответственного употребления лекарств в отчете за 2014 год. За последние 5 лет в Нидерландах количество потребителей лекарств для СДВГ выросло на треть и достигло примерно 200.000 человек. Недавно тревогу в этой связи подняло Нидерландское общество психиатрии (NVvP), потому что детям эти лекарства назначают без глубокого исследования, а студенты используют метилфенидат как нейростимулятор с целью улучшения результатов учебы. По данным упомянутого отчета, примерно по трети первых назначений препаратов для СДВГ приходится на домашних врачей и на психиатрию, и 7% — на педиатров. Институт ответственного употребления лекарств указывает на необходимость исследования группы поздно начинающих принимать эти лекарства: »Кто это? Люди с менее выраженными симптомами расстройства или же те, кто раньше их принимал, а потом бросил?». Источник: Eerste ADHD-medicatie volwassene komt van huisarts. — Internet (ggznieuws.nl.), 11.01.16.

— СДВГ бывает и в пожилом возрасте
Почти 3% нидерландцев в возрасте 60+ страдают СДВГ. У них это расстройство проявляется подавленным настроением, тревожностью и одиночеством. Научных исследований пожилых с СДВГ пока очень немного. Эта тема также недостаточно освещена в клинической практике. К такому выводу приходит в своем диссертационном исследовании Marieke Michielsen (Свободный университет Амстердама). СДВГ – это хроническое психиатрическое расстройство развития, которое встречается почти у 5% детей и 4% взрослых. У детей и молодых взрослых расстройство проявляется в ограничениях в различных сферах, напр., в социальной сфере, в учебе, отношениях с другими и работе. Взрослые с СДВГ чаще разведены и считают себя недостаточно реализованными в учебе и работе. Пожилые люди с СДВГ в возрасте 60+ чаще отличаются подавленным настроением и одиноким проживанием. »В нашем исследовании среди нидерландцев 60+ СДВГ было у 2,8%. Эти люди чаще страдают от одиночества, депрессивности и тревожности. Они чаще оказываются разведены, и у них более низкий уровень доходов. Большинство из них признают, что в пожилом возрасте СДВГ доставляет им меньше проблем, чем в более активном возрасте, когда от этого страдали семейная жизнь и работа». По мнению исследовательницы, в лечении таких пациентов соответственно больше внимания следует уделять одиночеству, депрессии и тревоге. Источник: ADHD komt ook voor op hogere leeftijd. — Internet (ggznieuws.nl), 16.11.15. Оригинал (на англ.) см.: http://dare.ubvu.vu.nl/handle/1871/53545

— Как связаны между собой детский и взрослый СДВГ
В этом 40-летнем по продолжительности исследовании почти не оказалось людей с диагнозом СДВГ и в детском, и во взрослом возрасте. Диагностика СДВГ у взрослых – дело нелегкое, особенно если клиницист ищет в анамнезе диагноз СДВГ в детском возрасте. Ученые из Новой Зеландии изучили 1037 лиц, рожденных в 1972-73 гг. (муж. – 53%; белые – 93%). Их психиатрическую оценку проводили каждые 2-3 года до достижения возраста 21 года, а затем – в возрасте 26, 32 и 38 лет. Наличие симптомов СДВГ у детей и взрослых подтвердили близкие им люди. Диагноз СДВГ (DSM-III) ставился в возрасте 15 лет и предполагал появление симптомов до достижения возраста 7 лет. Критериям СДВГ соответствовал 61 ребенок (6%). В возрасте 38 лет диагноз СДВГ основывался на опроснике из 27 пунктов, использующем 18 симптомов взрослого СДВГ (DSM-5). Этим критериям соответствовал 31 респондент (3%). Хотя 70% из диагностированных взрослых обращались за помощью в области психического здоровья и 48% в возрасте 21-28 лет получали психиатрические препараты, только 4 человека из них получали стимуляторы или атомоксин для лечения СДВГ. К возрасту 38 лет только 3 участника с детским СДВГ (5%) соответствовали критериям СДВГ для взрослых – они составили всего 10% от всех взрослых случаев. Интересно, что если среди детских случаев СДВГ 79% приходилось на мальчиков, во взрослой группе достоверных различий между полами не просматривалось. Взрослые с СДВГ сообщали о социальных, профессиональных и финансовых проблемах, обусловленных их неорганизованностью, недостаточным уровнем достижений, несчастными случаями и трудностями коммуникации в коллективе (они оказывались очень утомительными для других). В детских случаях СДВГ, по сравнению со взрослыми случаями, в 2 раза чаще встречаются поведенческие расстройства (59% против 31%). Во взрослых случаях не было ни повышенного полигенного риска, ни следов нейрокогнитивной дисфункции детского СДВГ, но 48% из них страдали аддикцией к алкоголю, конопле или другим наркотикам, и у 39% была табачная зависимость. По итогам 2015 года издание Journal Watch Psychiatry отнесло это исследование в десятку лучших с точки зрения пользы для практики. Комментарий эксперта: Эти данные указывают на то, что часто детский и взрослый СДВГ – это разные расстройства. Проблемы внимания, связанные с взрослым СДВГ, могут быть неспецифически связаны с зависимостью к ПАВ и с другими коморбидностями. Высокие уровни поражения у взрослых с СДВГ указывают на необходимость исследований, направленных на улучшение нашего понимания этой проблемы и ее лечение. Оригинал: http://ajp.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.ajp.2015.14101266

).

Лечение синдрома дефицита внимания | Клиника Ūdensroze

Синдром дефицита внимания и гиперактивности

В прошлом веке синдром дефицита внимания и гиперактивности, иначе говоря, СДВГ (от англ. ADHD – attention deficit hyperactivity disorder) считался детским диагнозом, однако новые данные изменили подход к заболеванию. У современных учёных нет сомнений, что это психическое расстройство не связано с возрастом человека, поэтому лечением гиперактивности теперь занимается не только детская психиатрия. В нашей клинике взрослые пациенты получают необходимую медицинскую помощь, значительно улучшающую качество жизни.

Что такое СДВГ?
Признаки СДВГ чаще всего проявляются в детстве, но примерно две три пациентов испытывают симптомы заболевания и во взрослом возрасте (по наблюдениям психиатров, примерно 4% людей страдают гиперактивностью). Очень часто дефицит внимания с гиперактивностью впервые диагностируют уже взрослым людям, основываясь на анамнезе и клинической картине. Взрослым пациентам диагноз СДВГ ставится, основываясь на имеющейся клинической картине и полном жизненном анализе.

Симптомы СДВГ
Главные причины, заставляющие обратиться к врачу:

• невозможность сконцентрироваться на заданиях, соблюдать расписание, критические ошибки в работе;
• сложности в создании личных отношений;
• невнимательность, плохая память, несоблюдение сроков работы.

Взрослые, страдающие СДВГ, могут сталкиваться с проблемами в выполнении повседневных задач. Из-за дефицита внимания люди забывают оплатить счета, сделать телефонные звонки и отправить электронные письма, избегают работы, требующей продолжительного интеллектуального усилия, например, заполнения бланков, подготовки таблиц и отчётов и т. д.

Гиперактивность проявляется как импульсивность, патологическое стремление к риску, неумение планировать своё время. Гиперактивные люди часто поступают необдуманно и создают конфликты и недопонимания, однако гиперактивность не всегда является частью синдрома дефицита внимания.

Синдром дефицита внимания: лечение в нашей клинике
Душевные расстройства почти всегда требуют комбинированного врачебного подхода, и СДВГ не исключение. В клинике «Ūdensroze» мы практикуем разностороннюю терапию, включающую не только подходящие медикаменты, но и целый комплекс повседневных действий.

В лечении СДВГ мы используем:

• когнитивно-поведенческую терапию (КПТ) с доказанной эффективностью в борьбе с нарушениями психики. Цель КПТ – понять проблемы пациента, определить деструктивные виды мышления и создать работающие стратегии решения проблем. Во время курса КБТ пациенты интенсивно работают с лечащими врачами: сессии с психологом проходят шесть раз в неделю, сессии с психиатром – три раза в неделю;
• практические советы для улучшения жизни пациентов: разработку стратегий, внедрение записных книжек и календарей в повседневную жизнь. Это самые эффективные методы, позволяющие разрешить сложности, вызванные синдромом дефицита внимания и гиперактивностью. Налаженная жизнь вызывает меньше стресса, и пациенты постепенно избавляются от деструктивных моделей поведения;
• регулярные физические упражнения, спортивные занятия, компенсаторные стратегии. Спорт играет большую роль в поддержке душевного здоровья, поэтому мы предлагаем различные варианты активного отдыха. В клинике работает квалифицированный физиотерапевт, доступны различные СПА-процедуры, плавание, езда на велосипеде, скандинавская ходьба;
• фармакотерапию с использованием стимуляторов и антидепрессантов. Цель медикаментозного лечения – улучшение способности концентрации, борьба с нарушениями психики и повышение эффективность психотерапии. Врачи нашей клиники назначают психотропные препараты в соответствии с новейшими тенденциями отрасли и рекомендациями Европейского союза, поэтому медикаментозное лечение СДВГ полностью безопасно и бережно к пациенту.

После завершения курса терапии в большинстве случаев наступает полная ремиссия. КПТ и практические советы помогают пациентам справиться с расстройствами поведения и адаптироваться к нормальной жизни.

Дефицит внимания и гиперактивность мешают полноценной жизни и работе, однако в наше время эффективное лечение гиперактивности доступно и взрослым пациентам. Если вы чувствуете необходимость проконсультироваться с врачом, заполните контактную форму на нашем сайте, и мы окажем вам помощь в ближайшее время!

Сила воли ни при чем: СДВГ у взрослых

Важно понимать, что вопрос не в силе воли, а в химических проблемах в системах управления головного мозга. Сами пациенты описывают свое состояние так:

«Мне почти 30, я чувствую я себя максимум на 5. Внутри – полный хаос. Я пытаюсь как-то упорядочить свою жизнь лет с 15, но ни на чем не могу задержаться, ни во что углубиться. Казалось бы, что проще: планомерно заниматься делами? Но нет. Не знаю, за что хвататься, а все-таки схватившись, не довожу дело до конца. Даже книги могу читать только самые легкие – остальное не усваивается. А общение? Мне сложно концентрироваться на теме разговора, я часто отвечаю, не дослушав до конца, говорю невпопад. Я просто не умею думать о последствиях: всегда поступаю по настроению. Чувствую себя спокойней, только если двигаюсь: еду или иду. Я не работаю, живу с родителями, забросила спорт и хобби. Стыжусь себя, своей инфантильности, несостоятельности, но ничего не могу с этим поделать».

Знакомая картина? Самодиагностика – вещь весьма условная, но если вы обнаружили у себя хотя бы несколько симптомов – это повод обратиться к специалисту. Взрослым с диагнозом СДВГ хорошо помогают когнитивно-поведенческая терапия, метод биологической обратной связи и семейная терапия.

ЧТО ПРЕДПРИНЯТЬ КРОМЕ ТЕРАПИИ

1. ПОМЕНЯТЬ РЕЖИМ ПИТАНИЯ

При СДВГ важно стабилизировать баланс сахара в крови и поддерживать постоянный уровень энергии и концентрации. Старайтесь перейти на высокобелковую низкоуглеводную диету со сравнительно небольшим содержанием жиров.

По возможности лучше исключить из рациона любые сладости и быстрые углеводы, которые легко превращаются в сахар (хлеб, макароны, рис, картофель).

По совету терапевта можно дополнить диету пищевыми добавками: L-тирозином, докозогексаеновой кислотой, лецитином, фосфатидилсерином.

2.БОЛЬШЕ ДВИГАТЬСЯ

Физические упражнения повышают кровообращение в лобной коре, поднимают уровень дофамина и норадреналина. Выбирайте любые упражнения на координацию сложных движений: каратэ, тхэквондо, или же стрельбу из лука как тренировку терпения и внимания. Подойдут и бег, велосипед, плавание, ходьба, гребля.

При нервном возбуждении можно делать дыхательное упражнение на развитие самоконтроля. Вдыхаете через нос на счет 8, задерживаете дыхание на счет 5, выдыхаете через рот на счет 10 (до упора), повторяйте 5-7 раз.

Хорошо помогает массаж: он усиливает поток нервных импульсов, поступающих в ЦНС от органов чувств – рук, пальцев рук, ушей, головы.

3.ИЗМЕНИТЬ ПРИВЫЧКИ И РАСПОРЯДОК ДНЯ

1. Каждое утро составляйте список дел, расставляйте приоритеты, обозначайте время. В течение дня заглядывайте в ежедневник, сверяясь с планом.

2.Используйте электронные напоминания (в телефоне, будильнике, компьютере).

3.Уберите из комнаты все, что мешает, отвлекает или чем не пользуетесь. Для организации пространства используйте прозрачные контейнеры, чтобы сразу видеть, где что лежит.

4. На работе используйте наушники, чтобы оградить себя от окружающего шума.

5.Старайтесь в течение дня выходить на прогулку, хотя бы на несколько минут.

6.Упрощайте задачи, разбивайте их на мелкие.

7. Чтобы сосредоточиться, используйте схему «15/15» или «45/15»: занимайтесь каким-то делом 15 или 45 минут, делайте 15-минутный перерыв – и так весь рабочий день.

синдром дефицита внимания и гиперактивности

Диагноз «синдром дефицита внимания и гиперактивности» или СДВГ – это не выдумка и не изобретение 20 века – самые ранние описания нарушений поведения по типу СДВГ специалисты находят уже у В.Шекспира, а некоторые – даже в трудах Гиппократа. Самое раннее задокументированное медицинское описание поведенческого синдрома, аналогичного сегодняшнему  СДВГ, относится к 1775 г. и принадлежит перу немецкого врача А.Вэйкарда. Затем в 1885 г. последовала книжка детских стихов с  описанием немецкого психиатра, а по совместительству писателя Х.Хофмана, мальчика по кличке Непоседа Фил, имя которого полностью отражало его поведение. Строгое клиническое описание поведения группы импульсивных детей в 1902 г. опубликовал английскийврач Г.Стил и постепенно внимание к характерному для сегодняшнего СДВГ-диагноза  поведению у специалистов стало нарастать. Именно разнобой в терминологии, используемой исследователями в разные временные периоды, и вызвал ощущение внезапного появления и связанной с этим искусственности диагноза СДВГ, иногда встречающегося в научно-популярной литературе. Согласно современным диагностическим системам и классификациям психических болезней основные симптомы СДВГ подразделяются на две большие группы – симптомы дефицита внимания и проявления гиперактивности и/или импульсивности, предположительно обусловленные дефицитом функции тормозного или сдерживающего контроля. В разные исторические периоды внимание специалистов было связано с какой-либо одной проблемной сферой, что и приводило к разночтениям в терминологии. Дополнительным осложняющим с точки зрения полной и однозначной концептуализации расстройства фактором было то обстоятельство, что «аутентичным» проявлениям синдрома СДВГ часто сопутствуют многие другие нарушения, формально к СДВГ не относящиеся – это и депрессия, и тревожность, и нарушения созревания и развития, и нарушения обучения и др. Таким образом, часто встречающееся в популярной литературе мнение об «искусственности» и надуманности диагноза СДВГ не соответствует действительности и связано с недостаточностью изученности синдрома, неустоявшейся терминологией и т.д. Последний весомый шаг в направлении признания реальности СДВГ был сделан в 2005 г., когда 100 ведущих европейских ученых-экспертов подписали документ, подтверждающий валидность СДВГ в качестве диагноза характерного психического и поведенческого расстройства.

В своем сегодняшнем виде терминология, диагностические критерии и принципы терапии появились в американском клиническом руководстве DSM-3 в 1980 г., при этом клинические данные, послужившие основой для приведенных в руководстве выводов, были получены в исследованиях на детях и подростках с СДВГ. Вопрос наличия симптомов СДВГ у взрослых, их временная  динамика, а также лечение синдрома СДВГ у взрослых представляют собой еще менее изученную проблему, которой в последнее время уделяется все больше внимания.

Самым важным открытием, касающимся природы СДВГ у взрослых стало доказательство того факта, что СДВГ-симптоматика у детей и подростков, и прежде всего – дефицит внимания, по мере взросления сама по себе не исчезает, а дефицит внимания, впервые диагностированный в детском возрасте, сказывается на когнитивной деятельности на протяжении всей жизни. Кроме того, исследования взрослых пациентов с признаками СДВГ выявили неожиданное противоречие между объективными показателями и самоотчетами пациентов –пациенты с верифицированным диагнозом СДВГ часто не признают наличия у них соответствующих нарушений, что значительно осложняет перспективы эффективной коррекции.

Что же касается возрастной динамики различных проявлений СДВГ – дефицита внимания и дефицита торможения, то данные ряда исследований показали спонтанное смягчение вплоть до полной редукции по мере взросления проявлений гиперактивности и в меньшей степени импульсивности и относительную стойкость нарушений внимания, конечно, при отсутствии коррекции, на протяжении всей жизни.

Самые последние результаты многочисленных эпидемиологических исследований в разных странах оценивают среднестатистическую частоту встречаемости СДВГ у детей на уровне 9%, у взрослых – на уровне 5%. Сравнение этих показателей позволяет предположить, что у определенной группы детей с синдромом СДВГ симптоматика по мере взросления смягчается и практически полностью исчезает, тогда как у большей части таких детей СДВГ-расстройство стойко проявляется на протяжении всей жизни вплоть до глубокой старости и реально затрудняет когнитивную деятельность, межличностные и социальные контакты и т.д. Прояснить и детализировать такую разную возрастную динамику СДВГ-симтоматики помогли фундаментальные нейробиологические и нейропсихологические исследования, позволившие сформулировать на сегодняшний день наиболее продвинутую теорию возникновения СДВГ, говорящую о ключевой роли в этом процессе так называемых «исполнительных систем» головного мозга, обеспечивающих ключевой набор когнитивных функций, одной из которых является функция внимания.  Значительно продвинулось при этом также понимание природы дефицита этих «исполнительных функций» – если в более ранних теориях дефицит связывали с определенной степенью поражения уже более или менее сформировавшихся мозговых систем, то теперь причину такого дефицита видят в нарушении процесса созревания и формирования этих мозговых систем, в сбоях при установлении формирующихся связей между различными структурами головного мозга, что и приводит к тому, что эти системы функционируют не вполне так, как должны.

Следует признать, что идея наличия у взрослого человека нарушения поведения, эквивалентного СДВГ у детей и подростков – еще более новая, чем сам диагноз СДВГ. Первые работы, посвященные изучению эквивалента СДВГ у взрослых появились в 60-70хх годах и особого внимания специалистов в области психиатрии и клинической психологии не привлекли. В 1994 г. вышла быстро ставшая бестселлером книга «Рожденный разрушать» авторов EdvardM. Hallowell, John J. Ratey, которая серьезно привлекла внимание к проблеме СДВГ у взрослых не только специалистов, но и широких масс читателей. И очень скоро проблема СДВГ у взрослых привлекла внимание ведущих ученых.

Как показывает практика, часто взрослые родители, которым впоследствии ставится диагноз СДВГ, попадают в поле зрения специалистов, когда обращаются к ним по поводу проблемного поведения своих детей. Исследования показали, что «взрослая» форма синдрома СДВГ практически полностью соответствует «детской» форме по характеру и выраженности симптомов, а также по восприимчивости к лекарственной терапии психостимуляторами. Представляет также большой практический интерес выявленная у взрослых лиц связь симптомов СДВГ с некоторыми формами отклоняющегося поведения. Так, оказалось, что у 25-40 % лиц с признаками СДВГ наблюдаются также те или иные формы антисоциального поведения, а у 25% лиц с антисоциальным поведением формируется антисоциальная личность. У 12-15% лиц с признаками СДВГ со временем формируются те или иные формы зависимости, чаще – алкогольная и наркотическая, а у 75% имеют место серьезные проблемы межличностного общения.

Отдельная сфера, в которой также были выявлены проблемы у взрослых лиц с СДВГ, – уровень качества жизни. Например, согласно американским, на сегодняшний день наиболее обширным данным, годовой доход лиц с СДВГ, соответствующих по уровню и качеству образования нормальной группе, достоверно и значительно ниже после окончания вуза, чем в нормальной группе. Кроме того, почти 50% лиц с СДВГ сообщили, что они либо теряли, либо меняли место работы из-за проблем, обусловленных СДВГ. Кроме того, у взрослых с СДВГ в сравнении с возрастной нормой имели место:

• более высокий уровень разводов
• значительно более высокая частота случаев формирования зависимости
• более низкий уровень удовлетворенности всеми аспектами жизни
• более негативная самооценка и более негативный взгляд на жизнь в целом

 

Атаденовирус (аденовирус) у бородатых драконов

Бородатые драконы, как и другие рептилии, подвержены множеству заболеваний. Некоторые из этих заболеваний более серьезны, чем другие, и атаденовирус, к сожалению, является одним из наиболее серьезных.

Что такое атаденовирус?

Атаденовирус, ранее известный как аденовирус, а также обычно называемый ADV (не путать с ADV у хорьков или скунсов), является очень заразным вирусом, который преобладает у бородатых драконов (Pogona vitticeps).Многие люди называют эту болезнь «болезнью истощения» или «звездной болезнью» из-за симптомов, проявляемых бородатыми драконами с ADV.

Как и все другие вирусы, этот вирус микроскопический, поэтому вы не можете увидеть его невооруженным глазом. Существует также ряд различных штаммов этого вируса, поражающих не только людей, но и животных.

Атаденовирус может заразить многие виды ящериц. Ящерицы-агамиды (бородатые драконы, водные драконы и драконы Ранкина), хамелеоны, ящерицы геккота (гекконы с толстым хвостом, гекконы-леопарды и гекконы токай), ящерицы-гелодерматиды (монстры гилы и мексиканские ящерицы, украшенные бисером), мониторы (вараны и изумрудные вараны) ), и сцинки, такие как сцинк с синим языком, могут быть заражены этим вирусом.Также известно, что ADV заражает змей, челонианов (черепах и черепах), и есть даже сообщения о заражении им нильского крокодила.

Симптомы атаденовируса у бородатых драконов

Это заболевание не зря называют «болезнью истощения» или «болезнью созерцания»: молодые бородатые драконы с ADV обычно не доживают до трех месяцев и проводят свою короткую жизнь, пытаясь вырасти. Он будет вялым, худеть, не захочет есть. Симптомы могут быть описаны как «неспецифические», или ваш ветеринар по экзотике может просто сказать, что ваша борода «тает» или «плохо справляется».«Обычно это происходит потому, что бородатый дракон с ADV имеет ослабленную иммунную систему; на него могут негативно влиять кишечные паразиты, такие как кокцидии, из-за чего становится очевидным, что он никогда не набирает вес.

Некоторые бородатые драконы с ADV могут испытывать неврологические симптомы, такие как подергивание тела и судороги. Он может выгнуть шею и смотреть в небо (созерцание звезд) из-за того, что вирус делает с его нервной системой. У бородатых драконов, инфицированных атаденовирусом во взрослом возрасте, обычно развиваются заболевания печени и почек, энцефалит, гастроэнтерит, стоматит и другие состояния.К сожалению, большая часть этих находок обнаруживается только после смерти бородатого дракона и проведения вскрытия трупа. Как ни странно, некоторые бородатые драконы никогда не проявляют никаких симптомов и являются пожизненными носителями вируса.

Как бородатые драконы заражаются атаденовирусом

Бородатый дракон может быстро заразиться вирусом, если он подвергнется воздействию фекалий дракона-носителя, будет обработан кем-то, кто прикасался к зараженной бороде, разделил клетку с зараженным драконом или съел остатки еды от зараженного дракона.Поскольку вирус чрезвычайно заразен, а бородатые драконы-носители могут никогда не проявлять симптомов, легко подумать, что бородатый дракон здоров, подвергнуть его другому внешне здоровому бородатому дракону, и тогда у одной из бороды начнутся неврологические симптомы, созерцающие звезды. Взаимодействие с другими людьми

Как диагностируется атаденовирус?

Чтобы выяснить, есть ли у вас атаденовирус, ваш ветеринар по экзотике порекомендует мазок из фекалий для ПЦР-теста (который ищет ДНК вируса. Многие владельцы опасаются затрат, связанных с тестированием на болезни у своих экзотических домашних животных, но тесты должны быть бегите, чтобы подтвердить ADV в вашем бородатом драконе.В качестве альтернативы, если бородатый дракон в вашей коллекции умирает, рекомендуется отправить тело на вскрытие, чтобы проверить его на ADV как возможную причину смерти.

Как лечится атаденовирус?

К сожалению, лекарства от атаденовируса нет. Дракона с ADV можно лечить только для облегчения его симптомов. Его следует размещать отдельно, чтобы предотвратить дальнейшее заражение других бородатых драконов и уменьшить его конкуренцию с другими бородатыми за еду. Он по-прежнему будет нуждаться в соответствующем освещении UVB и обогреве.Если у него вторичная инфекция из-за подавленной иммунной системы, могут быть назначены антибиотики. Если бородка обезвожена, можно рекомендовать замачивание в теплой воде, а также может потребоваться кормление из шприца, если она плохо ест. Качество жизни необходимо регулярно оценивать, чтобы убедиться, что эвтаназия не лучший вариант по сравнению с паллиативной помощью.

Атаденовирус у бородатого дракона в Сан-Хосе

Атаденовирус — это заразное заболевание, которое может вызывать серьезные заболевания у бородатых драконов.В более ранней литературе он упоминается как «аденовирус». Это также может быть известно как «болезнь истощения» и «болезнь созерцания звезд» среди других терминов.

Зараженные детеныши бородатых драконов часто ведут себя небрежно. Они могут расти не так быстро, как здоровые драконы, могут терять вес, могут проводить много времени в укрытии и часто могут умирать без каких-либо других признаков. Если зараженный дракончик живет достаточно долго, чтобы стать взрослым, у него могут возникнуть проблемы с другими инфекциями. Зараженные атаденовирусом драконы могут серьезно заболеть кишечными паразитами, такими как кокцидии, жгутиковые простейшие, амебы и черви.У других развиваются бактериальные инфекции. У некоторых драконов повреждены печень и кишечник, и они, кажется, никогда не набирают вес и много спят. У некоторых драконов вирус распространяется на мозг и позвоночник и вызывает подергивание пальцев ног и кончика хвоста, выгибание головы и хвоста (иногда называемое наблюдением за звездами), судороги, неконтролируемое переворачивание и смерть. Драконы, которые заражаются во взрослом возрасте, могут внезапно умереть от неврологических проблем, но чаще у них развиваются заболевания печени и другие проблемы со здоровьем.Некоторые взрослые драконы кажутся устойчивыми к инфекции.

Больной бородатый дракончик, зараженный атаденовирусом. Он много времени спит, слаб и не ест.

Этот бородатый дракон демонстрирует «созерцание звезд» — серьезную неврологическую проблему, вызванную атаденовирусом, поражающим головной и спинной мозг.

Атаденовирус легко передается от дракона к дракону при прямом контакте. Некоторые драконы могут заразиться, просто столкнувшись с инструментами, которые использовались на зараженных драконах и не были продезинфицированы должным образом.Многие колонии бородатых драконов заражены атаденовирусом. Он может передаваться от матери к младенцу. Некоторые зараженные драконы живут нормальной жизнью и не нуждаются в дополнительной медицинской помощи. У других могут быть обострения, когда они теряют аппетит, много спят, страдают диареей или запорами и даже могут развиваться опухоль живота или подбородка. У некоторых драконов появляются еще более серьезные признаки из-за того, что инфекция распространяется на нервную систему. Невозможно предсказать, какие драконы могут справиться с атаденовирусной инфекцией, а какие станут настолько больными, что умрут или их нужно усыпить (усыпить).

Включение атаденовируса (большой белый кружок внутри эритроцита слева) от сильно инфицированного бородатого дракона, который был серьезно болен.

К сожалению, нет известного лекарства, устраняющего атаденовирус. Медицинская помощь обычно включает антибиотики, вспомогательное кормление, добавки кальция, расторопши и другие нутрицевтики, противовоспалительные и другие лекарства в зависимости от клинических признаков бородатого дракона. Как указывалось выше, многие драконы становятся настолько больными, что умирают или нуждаются в эвтаназии.

Каждый дракон, зараженный атаденовирусом, должен рассматриваться как угроза другим драконам, свободным от инфекции. Важно держать атаденовирус-положительных драконов подальше от здоровых драконов. Если вы хотите усыновить или оставить дракона, инфицированного атаденовирусом, вы несете ответственность за то, чтобы держать его подальше от других драконов, чтобы он не распространял болезнь и не заразил других домашних животных. Вы должны быть готовы обратиться за помощью, если у вас возникнут проблемы со здоровьем. Вы должны быть готовы усыпить своего дракона, когда сохранять его в живых уже негуманно.

Можно проводить скрининг колоний для производства здоровых неинфицированных младенцев. К сожалению, многие заводчики не тестируют своих драконов, а некоторые даже сознательно продают младенцев от инфицированных родителей, поэтому бывает трудно найти чистых детенышей. Если у вас уже есть бородатые драконы, проверьте их на атаденовирус. Простой тест ДНК может идентифицировать зараженного дракона по мазку с его клоаки. Если у вас большая коллекция, вы можете сгруппировать мазки от всех драконов в одной клетке, а не тестировать их по отдельности.На получение результатов уходит от 7 до 14 дней. Когда вы получаете нового дракона, вы должны держать его в карантине в отдельной комнате не менее 60 дней, прежде чем помещать его в ту же комнату (или ту же клетку), что и другие драконы. Проверь своего дракона на атаденовирус в течение первой недели после того, как он принесет его домой. Если вы обнаружите, что дракон инфицирован, поговорите со своим ветеринаром и разработайте пожизненный план профилактической медицины.

авторское право 2010

Кевин Райт DVM

Больница экзотических животных Аризоны

Инфекция аденовируса связана с измененными микробными сообществами кишечника у приматов, кроме человека

1.

Дэвисон, А. Дж., Бенко, М. и Харрач, Б. Генетическое содержание и эволюция аденовирусов. J. Gen. Virol. 84 , 2895–2908 (2003).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

2.

Lion, T. Аденовирусные инфекции у иммунокомпетентных пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Clin. Microbiol. Ред. 27 , 441–462 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

3.

Тан, Б. и др. . Выделение и характеристика аденовирусов, поражающих находящихся под угрозой исчезновения золотистых курносых обезьян ( Rhinopithecus roxellana ). Virol. J. 13 , 4–8 (2016).

Артикул CAS Google Scholar

4.

Kotloff, K. L. et al. . Бремя и этиология диарейных заболеваний у детей грудного и раннего возраста в развивающихся странах (Глобальное многоцентровое исследование кишечных заболеваний, GEMS): проспективное исследование случай-контроль. Lancet (Лондон, Англия) 382 , 209–22 (2013).

Артикул Google Scholar

5.

Uhnoo, I., Wadell, G., Svensson, L. & Johansson, M. Важность кишечного аденовируса 40 и 41 при остром гастроэнтерите у младенцев и детей раннего возраста. J. Clin. Microbiol. 20 , 365–372 (1984).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

6.

Вильгельми И., Роман Э. и Санчес-Фокье А. Вирусы, вызывающие гастроэнтерит. Clin. Microbiol. Заразить. 9 , 247–262 (2003).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

7.

Чо И. и Блазер М. Дж. Микробиом человека: на стыке здоровья и болезни. Nat. Преподобный Жене. 13 , 260–70 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

8.

Мэтьюсон, Н. Д. и др. . Метаболиты кишечного микробиома модулируют повреждение эпителиальных клеток кишечника и смягчают реакцию «трансплантат против хозяина». Nat. Иммунол. 17 , 505–513 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

9.

Yu, L.C.-H., Wang, J.-T. & Shu-Chen Wei, Y.-H. N. Взаимодействие между хозяином и микробами и регуляция барьерной функции кишечного эпителия: от физиологии к патологии. Мир J. Gastrointest. Патофизиол. 3 , 27 (2012).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

10.

Тамбо, А., Рошан, М. Х. К. и Пейс, Н. П. Микробная гипотеза: вклад аденовирусной инфекции и метаболической эндотоксемии в патогенез ожирения. Внутр. J. хронический дис. 2016 , 7030795 (2016).

PubMed PubMed Central Google Scholar

11.

Мёллер, А. Х. и др. . Индуцированная SIV нестабильность микробиома кишечника шимпанзе. Клеточный микроб-хозяин 14 , 340–5 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

12.

Чжао, Н. и др. . Воздействие заражения вирусом чумы собак на популяцию гигантских панд с точки зрения кишечной микробиоты. Sci. Отчетность 7 , 39954 (2017).

ADS CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

13.

Chen, S., Tsai, C., Lee, Y., Lin, C. & Huang, K. Кишечный микробиом у детей с тяжелым и осложненным острым вирусным гастроэнтеритом. Nat. Publ. Gr . 1–6, https://doi.org/10.1038/srep46130 (2017).

14.

Васимуддин и др. . Астровирусные инфекции вызывают возрастной дисбактериоз кишечного микробиома летучих мышей. ISME J. 12 , 2883–2893 (2018).

CAS PubMed Статья Google Scholar

15.

Мэтью С. и др. . Смешанные вирусно-бактериальные инфекции и их влияние на микробиоту кишечника и клинические заболевания у детей. Sci. Репутация . 1–12 (2019).

16.

Дей Р.С. и др. . Распространение новой модели инфекций кишечного аденовируса серотипа 41 среди детей в возрасте до 5 лет в Калькутте, Индия. J. Clin. Microbiol. 49 , 500–505 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

17.

Thomas, S. et al. . Микробиом хозяина регулирует и поддерживает здоровье человека: учебник и перспектива для немикробиологов. Cancer Res. 77 , 1783–1812 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

18.

Хоппе, Э. и др. . Филогеномные доказательства рекомбинации аденовирусов у диких горилл. J. Gen. Virol. 96 , 3090–3098 (2015).

CAS PubMed Статья Google Scholar

19.

Кейта, М. Б., Хамад, И. и Биттар, Ф. Рассмотрение обезьян как источника патогенов человека. Microb. Патог. 77 , 149–154 (2014).

PubMed Статья Google Scholar

20.

Wevers, D. et al. . Новые аденовирусы у диких приматов: высокий уровень генетического разнообразия и доказательства зоонозной передачи. J. Virol. 85 , 10774–10784 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

21.

Pantó, L., Podgorski, II, Jánoska, M., Márkó, O. & Harrach, B. Предложение по таксономии аденовирусов старых обезьян: характеристика нескольких линий аденовирусов приматов, не относящихся к человеку и обезьяне . Arch. Virol. 160 , 3165–3177 (2015).

PubMed Статья CAS Google Scholar

22.

Чен, Э. К. и др. . Межвидовая передача нового аденовируса, связанная со вспышкой молниеносной пневмонии в колонии обезьян нового мира. PLoS Pathog. 7 , e1002155 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

23.

Чиу, К. Ю. и др. . Новый вид аденовируса, связанный с острой респираторной вспышкой в ​​колонии павианов и свидетельством совпадающей инфекции человека. МБио 4 , e00084 (2013).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

24.

Ларсен, П. А. и др. . Сборка гибридного генома de novo и характеристика центромеры лемура серой мыши ( Microcebus murinus ). BMC Biol. 15 , 110 (2017).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

25.

Zohdy, S. et al. . Разнообразие и распространенность вирусов, связанных с диареей, в сообществе лемуров и связанной с ними человеческой популяции в национальном парке Раномафана, Мадагаскар. Внутр. J. Primatol. 36 , 143–153 (2015).

Артикул Google Scholar

26.

Мак-Мерди, П. Дж. И Холмс, С. phyloseq: пакет R для воспроизводимого интерактивного анализа и графики данных переписи микробиома. PLoS One 8 , e61217 (2013).

ADS CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

27.

Braun, T. et al. . Микробиологическая характеристика кала госпитализированных пациентов с подозрением на инфекционную диарею показывает значительный дисбактериоз. Sci. Отчет 7 , 1088 (2017).

ADS PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

28.

Singh, P. et al. . Сообщества кишечных микробов, связанные с острыми кишечными инфекциями и выздоровлением. Микробиом 3 , 45 (2015).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

29.

Боймлер, А. Дж. И Сперандио, В. Взаимодействие между микробиотой и патогенными бактериями в кишечнике. Nature 535 , 85–93 (2016).

ADS PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

30.

McHardy, I.H. et al. . ВИЧ-инфекция связана с композиционными и функциональными изменениями микробиоты слизистой оболочки прямой кишки. Микробиом 1 , 1 (2013).

Артикул Google Scholar

31.

Halfvarson, J. et al. . Динамика микробиома кишечника человека при воспалительном заболевании кишечника. Nat. Микробиол . 2 (2017).

32.

Kirst, M. E. et al. . Дисбиоз и изменения прогнозируемых функций поддесневого микробиома при хроническом пародонтите. Прил. Environ. Microbiol. 81 , 783–793 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

33.

Заневельд, Дж. Р., МакМиндс, Р. и Вега Тербер, Р. Стресс и стабильность: применение принципа Анны Карениной к микробиомам животных. Nat. Microbiol. 2 , 17121 (2017).

CAS PubMed Статья Google Scholar

34.

Buffie, C.G. и Pamer, E.G. Опосредованная микробиотой устойчивость к колонизации кишечными патогенами. Nat. Rev. Immunol. 13 , 790–801 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

35.

Ley, R.E. et al. . Ожирение изменяет микробную экологию кишечника. Proc. Natl. Акад. Sci. США 102 , 11070–5 (2005).

ADS CAS PubMed Статья Google Scholar

36.

Чакраборти, К. К. Новая обнаруженная связь между микробиотой и ожирением. Мир J. Gastrointest. Патофизиол. 6 , 110–9 (2015).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

37.

Орбе-Ориуэла, Ю. К. и др. . Высокое относительное количество Firmicutes и повышенный уровень TNF-α коррелируют с ожирением у детей. Salud Publica Mex , https://doi.org/10.21149/8133 (2018).

Артикул Google Scholar

38.

Понтерио, Э. и Гнесси, Л. Аденовирус 36 и ожирение: обзор. Вирусы 7 , 3719–3740 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

39.

Шин, Н. Р., Уон, Т. У. и Бэ, Дж. У. Протеобактерии: микробные признаки дисбактериоза в кишечной микробиоте. Trends Biotechnol. 33 , 496–503 (2015).

CAS Статья Google Scholar

40.

Walsh, C.J., Guinane, C.M., O’Toole, P. W. & Cotter, P. D. Полезная модуляция кишечной микробиоты. FEBS Lett , https://doi.org/10.1016/j.febslet.2014.03.035 (2014).

CAS PubMed Статья Google Scholar

41.

Hsieh, Y. Y. et al. .Повышенное содержание Clostridium и Fusobacterium в микробиоте желудка пациентов с раком желудка на Тайване. Sci. Представитель , https://doi.org/10.1038/s41598-017-18596-0 (2018).

42.

Уотинг, А., Пфайфер, Н., Ло, Г., Клаус, С. и Блаут, М. Clostridium ramosum способствует ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жиров, на моделях мышей-гнотобиотов. Мбио , https://doi.org/10.1128/mBio.01530-14 (2014).

43.

Бернштейн, К. Н. и Форбс, Дж.D. Микробиом кишечника при воспалительном заболевании кишечника и других хронических иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях. Inflamm. Intest. Дис. 2 , 116–123 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

44.

Liu, H. et al. . Семейство Coriobacteriaceae является потенциальным участником положительного воздействия обходного желудочного анастомоза по Ру на диабет 2 типа. Surg. Ожирение. Relat.Дис . 1–10, https://doi.org/10.1016/j.soard.2018.01.012 (2018).

PubMed Статья Google Scholar

45.

млн лет назад J. et al. . Диета матери с высоким содержанием жиров во время беременности постоянно изменяет микробиом потомства на модели приматов. Nat. Commun. 5 , 1–11 (2014).

ADS CAS Google Scholar

46.

Воган, К.Л. и Маттисон, А. Ожирение и старение у людей и нечеловеческих приматов: мини-обзор. Геронтология 20842 , 611–617 (2016).

Артикул Google Scholar

47.

Duvallet, C., Gibbons, S. M., Gurry, T., Irizarry, R.A. & Alm, E.J. Мета-анализ исследований микробиома кишечника определяет специфичные для болезни и общие реакции. Nat. Commun . 8 (2017).

48.

Перес-Кобас, А., Моя, А., Госалбес, М., Латорре, А. Колонизационная устойчивость кишечной микробиоты против Clostridium difficile . Антибиотики 4 , 337–357 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

49.

Антарам В. К. и др. . Кишечный дисбактериоз и истощение бутирогенных бактерий при инфекции Clostridium difficile и нозокомиальной диарее. J. Clin. Microbiol. 51 , 2884–92 (2013).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

50.

Варюхина С. и др. . Гликан-модифицирующие бактерии растворимые факторы, полученные из Bacteroides thetaiotaomicron и Lactobacillus casei , подавляют ротавирусную инфекцию в клетках кишечника человека. Microbes Infect. 14 , 273–278 (2012).

CAS PubMed Статья Google Scholar

51.

Ormerod, K. L. et al. . Геномная характеристика некультивируемых Bacteroidales семейства S24-7, обитающих в кишечнике гомеотермных животных. Микробиом 4 , 36 (2016).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

52.

Рукс, М. Г. и др. .Состав и функция кишечного микробиома при экспериментальном колите во время активного заболевания и ремиссии, вызванной лечением. ISME J. 8 , 1403–1417 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

53.

Стивенсон Т. Дж., Даддлстон К. Н. и Бак К. Л. Влияние сезона и физиологического состояния хозяина на разнообразие, плотность и активность микробиоты слепой кишки арктического суслика. Прил. Environ. Microbiol. 80 , 5611–5622 (2014).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

54.

Коббе, С., Ганжорн, Дж. У. и Даусманн, К. Х. Чрезвычайная индивидуальная гибкость гетеротермии у малагасийских лемуров на свободном выгуле ( Microcebus griseorufus ). J Comp Physiol B. 181 , 165–173, https://doi.org/10.1007/s00360-010-0507-5 (2011).

Артикул PubMed Google Scholar

55.

Эрнандес-Агреда, А., Гейтс, Р. Д. и Эйнсворт, Т. Д. Определение основного микробиома в микробном супе кораллов. Trends Microbiol. 25 , 125–140 (2017).

CAS PubMed Статья Google Scholar

56.

Флинт, Х. Дж., Дункан, С. Х., Скотт, К. П. и Луис, П. Связи между диетой, составом кишечной микробиоты и кишечным метаболизмом. Proc. Nutr. Soc. 74 , 13–22 (2015).

CAS PubMed Статья Google Scholar

57.

Hamer, H. M. et al. . Обзорная статья: роль бутирата в функции толстой кишки. Алимент. Pharmacol. Ther. 27 , 104–119 (2007).

PubMed Статья CAS Google Scholar

58.

Кумар, А., Alrefai, W. A., Borthakur, A. & Dudeja, P. K. Lactobacillus acidophilus противодействует энтеропатогенному ингибированию, вызванному E. coli , поглощению бутирата эпителиальными клетками кишечника. Am. J. Physiol. — Гастроинтест. Liver Physiol. 309 , G602 – G607 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

59.

Мухаммад И., Ахмад А. А. и Шах Т.Способствующие здоровью и профилактике заболеваний свойства пробиотиков с особым акцентом на Lactobacillus: Обзор. J. Пробиотики излечивают. 06 , 1–7 (2018).

CAS Google Scholar

60.

Vujkovic-Cvijin, I. et al. . Изобилие резидентных Lactobacillus связано с ингибированием IDO1 и динамикой Th27 у SIV-инфицированных макак. Cell Rep. 13 , 1589–1597 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

61.

Zhou, Y. & Zhi, F. Более низкий уровень Bacteroides в кишечной микробиоте связан с воспалительным заболеванием кишечника: метаанализ. Biomed Res. Инт . 2016 (2016).

62.

Иванов И.И. и др. . Специфическая микробиота направляет дифференцировку Т-хелперных клеток, продуцирующих ИЛ-17, в слизистой оболочке тонкой кишки. Клеточный микроб-хозяин 4 , 337–49 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

63.

Коникофф Т. и Гофна У. Осциллоспира: центральный, загадочный компонент микробиоты кишечника человека. Trends Microbiol. 24 , 523–524 (2016).

CAS PubMed Статья Google Scholar

64.

Gevers, D. et al. . Микробиом, ранее не получавший лечения, при впервые возникшей болезни Крона. Клеточный микроб-хозяин 15 , 382–392 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

65.

Липски, Б.А., Хук, Э.В., Смит, А.А. и Плорд, Дж. Дж. Инфекции Citrobacter у людей: опыт в Медицинском центре администрации ветеранов Сиэтла и обзор литературы. Clin. Заразить. Dis , https://doi.org/10.1093/clinids/2.5.746 (1980).

CAS Статья Google Scholar

66.

Handwerger, S., Horowitz, H., Coburn, K., Kolokathis, A. & Wormser, G.P. Инфекция, вызываемая видами Leuconostoc: шесть случаев и обзор. Ред. Заражение. Dis , https://doi.org/10.1093/clinids/12.4.602 (1990).

CAS Статья Google Scholar

67.

Wong, D. et al. . Клинический и патофизиологический обзор инфекций, вызываемых Acinetobacter: век проблем. Clin. Microbiol. Ред. , https://doi.org/10.1128/CMR.00058-16 (2017).

68.

Ganji, L. et al. . Дисбиоз фекальной микробиоты и высокая частота Citrobacter, Klebsiella spp.и актиномицеты у пациентов с синдромом раздраженного кишечника и гастроэнтеритом. Гастроэнтерол. Гепатол. от кровати к скамейке (2016).

69.

Cekanaviciute, E. et al. . Кишечные бактерии от пациентов с рассеянным склерозом модулируют человеческие Т-клетки и усугубляют симптомы на моделях мышей. Proc. Natl. Акад. Sci , https://doi.org/10.1073/pnas.1711235114 (2017).

CAS Статья Google Scholar

70.

Wang, W. et al. . Увеличение доли Bifidobacterium и группы Lactobacillus и потеря бактерий, продуцирующих бутират, при воспалительном заболевании кишечника. J. Clin. Microbiol. 52 , 398–406 (2014).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

71.

Феррейра Р. М. и др. . Профилирование микробного сообщества желудка выявляет микробиоту, связанную с дисбиотическим раком. Кишечник 67 , 226–236 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

72.

D’Argenio, V. et al. . Метагеномика выявляет дисбактериоз и потенциально патогенный штамм N. flavescens в двенадцатиперстной кишке взрослых пациентов с целиакией. Am. J. Gastroenterol. 111 , 879–890 (2016).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

73.

Малотт, Р. Дж. и др. . Гептоза, производная Neisseria gonorrhoeae , вызывает врожденный иммунный ответ и стимулирует экспрессию ВИЧ-1. Proc. Natl. Акад. Sci. 110 , 10234–10239 (2013).

ADS CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

74.

Gulraiz, F., Bellinghausen, C., Bruggeman, C. A. & Stassen, F. R. Haemophilus influenzae увеличивает восприимчивость и воспалительную реакцию эпителиальных клеток дыхательных путей на вирусные инфекции. FASEB J. 29 , 849–858 (2019).

Артикул CAS Google Scholar

75.

Faust, K. et al. . Кросс-биомное сравнение сетей микробных ассоциаций. Фронт. Microbiol. 6 , 1–13 (2015).

Артикул Google Scholar

76.

Moeller, A.H. et al. . Шимпанзе и люди имеют сходные по составу кишечные энтеротипы. Nat. Commun , https://doi.org/10.1038/ncomms2159 (2012).

77.

Borton, M. A. et al. . Воспаление, вызванное химическими и патогенными микроорганизмами, нарушает микробиом кишечника мышей. Микробиом 5 , 47 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

78.

Faust, K. et al. . Отношения микробного сосуществования в микробиоме человека. PLoS Comput. Biol , https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1002606 (2012).

ADS CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

79.

Bohr, Y.E.-M. Б., Гирц, П., Ратовонамана, Ю. Р. и Ганжорн, Дж. У. Серо-коричневые лемуры мыши ( Microcebus griseorufus ) как пример ограничений распространения из-за растущего опустынивания. Внутр. J. Primatol. 32 , 901–913 (2011).

Артикул Google Scholar

80.

Fish, K. Продолжение периода активности серо-коричневого мышиного лемура ( Microcebus griseorufus ) в нарушенном лесу на юго-западе Мадагаскара. Madagascar Conserv. Dev. 9 , 98–101 (2014).

Артикул Google Scholar

81.

Buchfink, B., Xie, C. & Huson, D. H. Быстрое и чувствительное выравнивание белков с использованием DIAMOND. Nat. Методы 12 , 59–60 (2015).

CAS PubMed Статья Google Scholar

82.

Drexler, J. F. et al. . Амплификация появляющихся вирусов в колонии летучих мышей. 17 (2011).

83.

Caporaso, J. G. et al. . Сверхвысокопроизводительный анализ микробного сообщества на платформах Illumina HiSeq и MiSeq. ISME J. 6 , 1621–1624 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

84.

Kuczynski, J. et al. . Экспериментальные и аналитические инструменты для изучения микробиома человека. Nat. Преподобный Жене. 13 , 47–58 (2011).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

85.

Magoc, T. & Salzberg, S. L.FLASH: быстрая корректировка длины коротких чтений для улучшения сборки генома. Биоинформатика 27 , 2957–2963 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

86.

Мартин, М. Кутадапт удаляет последовательности адаптеров из считываний высокопроизводительного секвенирования. EMBnet. журнал 17 , 10 (2011).

Артикул Google Scholar

87.

Шмидер Р. и Эдвардс Р. Контроль качества и предварительная обработка наборов метагеномных данных. Биоинформатика 27 , 863–864 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

88.

Caporaso, J. G. et al. . QIIME позволяет анализировать данные секвенирования сообщества с высокой пропускной способностью. Nat. Методы 7 , 335–336 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

89.

Васимуддин и др. . Микробиомы кишечника находящихся в свободном и неволе намибийских гепардов: разнообразие, предполагаемые функции и наличие потенциальных патогенов. Мол. Ecol , https://doi.org/10.1111/mec.14278 (2017).

CAS PubMed Статья Google Scholar

90.

Основная группа разработчиков R. R: Язык и среда для статистических вычислений. R Фонд статистических вычислений 1 , 409 (2011).

Google Scholar

91.

Бейтс Д., Мехлер М., Болкер Б. и Уолкер С. Подбор линейных моделей смешанных эффектов с использованием lme4. J. Stat. Софтв. 67 , 1–48 (2015).

Артикул Google Scholar

92.

Робинсон, М. Д., Маккарти, Д. Дж. И Смит, Г. К. edgeR: пакет Bioconductor для анализа дифференциальной экспрессии цифровых данных экспрессии генов. Биоинформатика 26 , 139–40 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

93.

Фауст, К. и Раес, Дж. Приложение CoNet: вывод сетей биологических ассоциаций с использованием Cytoscape. F1000 Исследование 5 , 1519 (2016).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

94.

Weiss, S. и др. . Стратегии обнаружения корреляции в наборах микробных данных сильно различаются по чувствительности и точности. ISME J. 10 , 1669–1681 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Вирусная этиология у взрослых с острой инфекцией верхних дыхательных путей в Цзинане, Северный Китай

В нашем исследовании изучалась эпидемиология респираторных вирусов у взрослых пациентов с инфекции верхних дыхательных путей (URTI) в период с августа 2009 г. по сентябрь 2010 г. в Цзинань, северный Китай.Мазки из носа и зева () были взяты у взрослых пациентов с ИВДП. Девять респираторных вирусов, включая IFV, PIV, HRV, HMPV, HBoV, HCoV, ADV, RSV и EV были обнаружены во всех образцах с помощью обычные и полимеразные цепные реакции с обратной транскрипцией. Положительное обнаружение частота респираторного вируса составила 38,76%, а частота выявления кодов составила 4,70% у взрослых с острые респираторные инфекции. IFV (20,81%) был доминирующим обнаруженным агентом и IFVB имел более высокую заболеваемость (12.58%), чем IFVA (7,72%). Уровень обнаружения 8,22%, 5,03%, 3,69% и 2,52% наблюдались для HBoV, HRV, EV и RSV соответственно. Самый низкий уровень выявления HCoV — 0,50%. Инфекция HBoV, HRV, EV и ADV показатели были выше в группе 14–25 лет, чем в группе 26–65 лет. Показатели кодетекции были выше (7,52%) в группе 14–25 лет, чем в группе старшего возраста. возрастная группа (2,64%). Спектр респираторной вирусной инфекции у взрослых пациентов с ИВДП в Цзинане отличались от других городов Китая.

1. Введение

Острые инфекции дыхательных путей (ОРТИ) — серьезная проблема общественного здравоохранения во всем мире и основная причина детской заболеваемости [1]. Вирусы, которые тесно связаны с ОРТИ, включают респираторно-синцитиальный вирус (RSV), вирусы парагриппа (PIV), вирусы гриппа (IFV), энтеровирусы (EV), аденовирусы (ADV), риновирусы человека (HRV) и коронавирусы человека (HCoV) 229E. и OC43. Сообщалось также о связанных новых вирусах, таких как коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома [2], бокавирус человека (HBoV) [3] и полиомавирусы WU и KI [4].

Большинство исследований вирусов, связанных с ОРТИ, было сосредоточено на детях [5, 6]. Сообщается, что RSV является основным патогеном инфекций нижних дыхательных путей у госпитализированных детей, в то время как также сообщалось о различных других патогенах, связанных с ARTI, включая RV, HMPV, HBoV и PIV [7, 8]. Для взрослых пациентов были получены лишь ограниченные данные. Оценка распространенности вирусных инфекций среди взрослого населения в Китае, основанная на большом популяционном исследовании, была представлена ​​только в Пекине и Шанхае [9–12].Поэтому мы стремились изучить вирусную этиологию у взрослых пациентов с ОРТИ в Цзинане, городе на севере Китая, в период с августа 2009 г. по сентябрь 2010 г.

2. Материалы и методы

2.1. Клинические образцы

В период с августа 2009 г. по сентябрь 2010 г. в Центральной больнице Цзинань при Шаньдунском университете было собрано 596 мазков из носа и горла (NTS) у взрослых пациентов с ОРТИ. Отдельные NTS помещали в вирусную транспортную среду.Пациенты старше 14 лет, включенные в исследование, были отобраны врачами в соответствии с наличием одного или нескольких респираторных симптомов, включая слезотечение, ринорею, заложенность носа или носовые пазухи, средний отит, фарингит, кашель, боль в горле, чихание, головную боль и т. Д. боль в мышцах. Между тем, включенные пациенты имели по крайней мере один симптом во время острой инфекции, с высокой температурой (температура тела ≥ 38 ° C), ознобом или нормальным / низким количеством лейкоцитов. Для каждого пациента регистрировалась стандартизированная форма, включающая симптомы, историю болезни и клиническое обследование.Клинические симптомы и анализ крови проанализированных субъектов сведены в Таблицу 1. Информированное согласие было получено от каждого пациента. Исследование было одобрено этическим комитетом Шаньдунского медицинского биотехнологического центра.

0970979 910 Значение Возраст (средний; диапазон) 31 (14–88) Пол (М / Ж) 304/292 ; диапазон) 38,61 (38–41) Пациенты с клиническими симптомами Случаи Лихорадка 1098 Боль в горле 228 Озноб 150 Выделения из носа 121 Кашель 113 Дрожь 60 Артралгия 42 Отхаркивание 32 Тошнота 22 Диарея 19 Слезы 17 лейкоцитов (медиана; диапазон), 10 e 9 / L 8.22 (1,39–29,1) LYM (медиана; диапазон) 10 e 9 / L 1,47 (0,17–24,2) NEU (%) (медиана; диапазон) 70,77 (1,89– 91,5) LYM (%) (медиана; диапазон) 17,09 (0,173–80) HGB (медиана; диапазон) г / л 139,05 (13,5–184) PLT ( медиана; диапазон) 10 e 9 / L 221,83 (18,4–671)

лейкоциты: лейкоциты; LYM: лимфоциты; NEU: нейтрофилы; HGB: гемоглобин; PLT: тромбоциты.

2.2. Экстракция нуклеиновой кислоты

Общие нуклеиновые кислоты, включая ДНК и РНК, экстрагировали из 200 мкл л каждого образца с использованием набора QIAamp MinElute Virus Spin Kit (Qiagen, Mississauga, ON, Canada) в соответствии с инструкциями производителя.

2.3. Скрининг ПЦР / ОТ-ПЦР на респираторные вирусы

Вирусы ADV, HBoV, HCoV, HMPV, IFV, RSV, PIV, EV и HRV были обнаружены с помощью стандартной полимеразной цепной реакции (ПЦР) или анализа ПЦР с обратной транскрипцией .ПЦР проводилась согласно ранее опубликованным исследованиям. Обнаружение PIV, EV, HRV [13], IFV A, B, C и RSV [14] выполняли с использованием двух мультиплексных вложенных RT-PCR. HCoV [15] и HMPV [16] были обнаружены с помощью двухэтапной ОТ-ПЦР, а ADV [17] — с помощью одноэтапной ПЦР. HBoV был обнаружен методом контактной ПЦР, как сообщалось ранее [18].

ОТ-ПЦР выполняли с использованием набора SuperScript II для одностадийной ОТ-ПЦР Platinum Taq (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, США) для получения кДНК. Обычную ПЦР проводили с использованием полимеразы Ex Taq (Takara, Otsu, Japan).Все продукты подвергали электрофорезу в 2% агарозном геле. Подробно были доступны протоколы ПЦР / ОТ-ПЦР для каждого вируса (см. Дополнение 1, доступное на сайте http://dx.doi.org/10.1155/2013/869521).

2.4. Статистический анализ

Тест хи-квадрат с уровнем значимости был проведен для сравнения уровней инфицирования среди различных групп пациентов.

3. Результаты

3.1. Распространенность респираторных вирусов

Включенные пациенты были в возрасте от 14 до 86 лет (средний возраст = 31 год).Из 596 пациентов с ИВДП у 231 пациента (38,76%) был обнаружен один или несколько вирусов. Ежемесячный уровень обнаружения включенных образцов колебался от 20,37% до 92,31% (Рисунок 1). Уровень обнаружения вирусов у мужчин и женщин составил 40,55% (118/291) и 37,05% (113/305), соответственно, без существенной разницы между ними (). IFV имел самый высокий уровень обнаружения (20,81%), за ним следовали HBoV (8,22%), HRV (5,03%), EV (3,69%) и RSV (2,52%). PIV, HMPV и ADV имели одинаковые низкие показатели распространенности — 0.84%. HCoV был обнаружен с наименьшим количеством положительных результатов (0,67%).

3.2. Сезонность респираторной вирусной инфекции

Сезонное распределение различных протестированных вирусов было переменным и значительным. Распространенность IFVB достигла пика в конце осени, с уровнем обнаружения 43,75% в ноябре 2009 г., и резко возросла до 90,48% в январе 2010 г. Инфекция продолжала снижаться, пока уровень обнаружения не достиг 11,11% в апреле 2010 г. IFVB был неактивен с апреля до августа 2010 г., после чего в сентябре 2010 г. наблюдался второй небольшой пик заражения с уровнем обнаружения 81.82%. IFVA была активна в конце лета и всю весну, когда она оставалась на относительной стабильной распространенности (34,48–50%) с августа по ноябрь 2009 г. IFVC выявлялась редко, и только три случая наблюдались спорадически в течение мая и октября 2010 г. (Рисунок 2 (а)).

HBoV был вторым по распространенности вирусным агентом, у которого были очевидные сезонные уровни инфицирования летом и осенью. В июле 2010 г. наблюдался 20,98% положительный показатель HBoV. Для сравнения, относительно низкий уровень выявления (3.23–4,03%) наблюдалась для этого вируса в течение всей осени (рис. 2 (б)).

Инфекции ВСР, являющиеся третьим по распространенности вирусом после HBoV, не имели регулярной сезонности. Этот вирус был обнаружен во все месяцы тестирования, кроме ноября 2009 г., а также января, марта и мая 2010 г. Пик эпидемии пришелся на сентябрь 2009 г. (рис. 2 (c)).

Сезонное распределение ЭМ было регулярным, оставаясь на стабильном уровне обнаружения (0,81%) в течение весны до достижения пика летом. С октября 2009 г. по февраль 2010 г. случаев заболевания не наблюдалось (Рисунок 2 (d)).RSV был обнаружен в декабре 2009 г., а также в феврале, марте, апреле и августе 2010 г. Уровень обнаружения этого вируса в марте 2010 г. составил 7,26% (рис. 2 (e)).

3.3. Респираторный вирус и кодетекция в разных возрастных группах

В возрастной группе 14–25 лет уровни выявления HBoV, HRV, EV и ADV были выше, чем в старших возрастных группах, особенно HBoV (таблица 2).

вируса гриппа; HBoV: бокавирус человека; ВСР: риновирус человека; ЭВ: энтеровирус; RSV: респираторно-синцитиальный вирус; PIV: вирус парагриппа; HMPV: метапневмовирус человека; ADV: аденовирус; HCoV: коронавирус человека.

9102 9109 91020977 20,8192 910/9107 910 9107 910 9102 910 910 910 /3.63 14–25 лет 26–65 лет ≥66 лет Всего 27 596 Всего положительных результатов (число /%) 114/42.86 111 / 36,63 6 / 22,22 231 / 38,76 Единичные инфекции (количество /%) 94 / 35,33 103 / 33,99 6 / 22,22 203/3498 Мультиплексные инфекции (число /%) 20 / 7,52 8 / 2,64 0 28 / 4,70 IFV 62 / 23,31 60 / 19,80 2 / 7,41 124/ IFVA 22/8.27 22/7026 2 / 7,41 46 / 7,72 IFVB 38 / 14,26 37 / 12,21 0 75 / 12,58 1 / 0,33 0 3 / 0,50 HBoV 27 / 10,15 21 / 6,93 1 / 3,70 49 / 8,22 1 / 3.70 30/5.03 EV 13 / 4,88 9 / 2,97 0/0 22 / 3,69 RSV 7 / 2,63 6 / 1,98 2 / 7,41 2,52 PIV 1 / 0,38 4 / 1,32 0 5 / 0,84 HMPV 0 5 / 1,65 0 97 0 97 4 / 1,50 1/0.33 0 5 / 0,84 HCoV 2 / 0,75 2 / 0,66 0 4 / 0,67

Кодетекция с двумя или более чем двумя разными вирусами была обнаружена в 28 случаях (4.70%). В одном случае была обнаружена тройная инфекция PIV2, IFVB и HBoV. Наблюдалось двенадцать различных типов смешанных вирусов (таблица 3). Кодетекция в каждой из возрастных групп была разной и значительно чаще встречалась в группе 14–25 лет (), чем в группе 26–65 лет (8). Наиболее распространенными вирусами этих двойных инфекций были HBoV и IFVA, которые были кодированы в 18 и 10 случаях соответственно. Кодирование IFVA / EV и HBoV было обнаружено только в группе 14–25 лет, тогда как HRV и HBoV были обнаружены только в возрастной группе 26–65 лет (Таблица 3).

91 + HB10200 91 HBoV 01098979797 910 ADV 282 EV + IFVC1010 911 02 0 Смешанный вирус 14–25 лет 26–65 лет IFVA + HB10200 0 6 EV + HBoV 4 0 IFVA + HRV 3 1 1 1 0 HMPV + RSV 1 0 IFVB + HBoV 1 0 9110 RS IFVB + HRV 1 0 IFVB + HCoV 1 0 PIV + IFVB + HBoV 1

IFV: вирус гриппа; HBoV: бокавирус человека; ВСР: риновирус человека; ЭВ: энтеровирус; RSV: респираторно-синцитиальный вирус; PIV: вирус парагриппа; HMPV: метапневмовирус человека; АДВ: аденовирус.

4. Обсуждение

Эпидемиология и этиология респираторных вирусов широко изучаются во всем мире, особенно среди детей. Однако изучение ОРТИ у взрослых пациентов носит более ограниченный характер. Распространенность, клинический профиль и эпидемиология респираторного вируса у взрослых отличаются от таковых у молодых людей. Кроме того, взаимосвязь между географическим распространением, сезоном, годом распространения и респираторными вирусами у взрослых не полностью изучена.Следовательно, существует явная необходимость в дальнейшем изучении распространенности респираторных вирусов у взрослых с ОРТИ.

Частота выявления респираторных вирусов у взрослых пациентов с ОРТИ варьировалась от отчета к отчету. Предыдущее исследование, в котором изучались IFVA, IFVB, RSV и HMPV, выявило 12,8% положительных результатов у взрослых пациентов с ОРТИ в течение сезонов 2001–2002 годов [20]. Мы сравнили данные взрослых с ОРТИ из Пекина и Шанхая с нашими собственными результатами (Таблица 4). В Пекине — 52.88% и 34,6% были получены из двух разных лабораторий [11, 19], а 27,47% положительных результатов наблюдались в Шанхае [10]. Для сравнения, в нашем исследовании показатель положительных результатов в Цзинане составил 38,76%. Причина этих различий потенциально связана с различной чувствительностью обнаружения ПЦР для каждого из исследований. Частота обнаружения ADV, HCoV и HRV / EV с помощью ПЦР в реальном времени была более чем в 10 раз выше, чем при обычной ПЦР. Однако не было существенной разницы между ПЦР в реальном времени и обычной ПЦР для других протестированных вирусов.

–2007 91 91%7 91 %2 9102 250%0000 910MP30% Вирус Пекин [11] Пекин [19] Шанхай [10] Цзинань (2005–2007) (2009-2010) (2009-2010) Количество образцов 5808 416 1576 596 596 88% 27.47% 38.76% IFV (A + B + C) 19.30% 16,83% 12.24% 20.81% 11,61% 7,72% IFVB 3,05% 0,72% 0,63% 12,58% IFVC ADV 0,90% 11,30% 1,14% 0,84% PIV 4,30% 0,96% 101,3109 9104 9104 9109 9104 9107 9109 ВСР + EV 9,70% 17,79% 7,23% 8,72% RSV 0,50% 0,00% 0,63% 2,52% ,52 2,16% 0,32% 0,84% HCoV 1,10% 11,79% 0,63% 0,67% 8,22%

ND: не обнаружено. IFV: вирус гриппа; HBoV: бокавирус человека; ВСР: риновирус человека; ЭВ: энтеровирус; RSV: респираторно-синцитиальный вирус; PIV: вирус парагриппа; HMPV: метапневмовирус человека; АДВ: аденовирус.

IFV был ведущим патогеном, обнаруженным у взрослых с ОРТИ (положительный результат 20,81%). Эти данные согласуются с положительным показателем, наблюдаемым в Пекине. Однако IFVB был более распространен, чем IFVA в Цзинане (12,75% против 7,55%). Более высокая частота IFVA, чем IFVB, наблюдалась как в Пекине, так и в Шанхае [10, 11, 19]. Наше исследование также выявило четкое сезонное распределение БМП. IFVB был активен холодной зимой, а IFVA — осенью, в то время как оба они редко выявлялись летом.

Сообщалось о связи HBoV с заболеваниями дыхательных путей с 2005 г., особенно в случаях, связанных с детьми [3, 21]. Однако инфицирование взрослых было зарегистрировано лишь в нескольких статьях [22–24]. Согласно одному отчету, заболеваемость в Гуанчжоу составила 3,39% среди детей и 0,39% среди взрослых. Инфекция HBoV также была обнаружена на относительно низком уровне (0,37%) в группе в возрасте 15–49 лет, но не в других группах [10]. Для сравнения, в нашем исследовании наблюдался более высокий уровень заражения (8,22%) этим вирусом.HBoV имел тенденцию быть более распространенным в более молодой возрастной группе и имел явное сезонное предпочтение летом и осенью. Однако необходимы дальнейшие исследования его связи с клиническими характеристиками.

ВСР была определена как третий основной патоген, связанный с ОРТИ у взрослых в нашем исследовании, который был на несколько более низких уровнях, чем наблюдаемые в Пекине (6,5%) [11]. Кроме того, положительные показатели ВСР в нашем исследовании были намного ниже, чем у детей [21, 25]. Это может быть объяснено тем, что дети более восприимчивы к инфекции, чем взрослые.Аналогичным образом, RSV также был обнаружен с низкой частотой в нашем исследовании, что согласуется с исследованиями в Пекине, где сообщалось о 0–0,75% положительных результатов [10, 11, 19].

Заболеваемость

ЭВ в нашем исследовании соответствовала данным, опубликованным в Пекине [11]. Более высокая распространенность наблюдалась летом, относительно низкие уровни — весной, и инфекция исчезла в более холодные месяцы. Этот вирус является носителем тропизма дыхательных путей и чаще встречается у детей раннего возраста.

В этом исследовании мы сообщили об этиологии ИВДП у взрослых пациентов в городе Цзинань. Ограниченные данные сравнивались для ИВД с ИДП у взрослых пациентов. По имеющимся данным, IFV является преобладающим вирусом как для URTI, так и для LRTI. В Пекине PIV были обнаружены на уровне 7,3% среди инфекций нижних дыхательных путей по сравнению с 4,2% среди инфекций нижних дыхательных путей [11]. Пикорнавирус был зарегистрирован как второй основной патоген, связанный как с ИВД, так и с ИДП в Шанхае, хотя эти данные были рассчитаны как для детей, так и для взрослых [10].

В исследовании мы кодировали HBoV с помощью IFVA, HRV, EV и IFVB. Сообщалось о частоте кодирования 2,5% для ИДПТ и 1,6% для ИДПТ у взрослых. Распространенность смешанных респираторных вирусов у взрослых была ниже, чем у детей. Частота кодетекции составила 5,29% у детей с ИВД и 21,05% с ИДП в городе Цзинань (наши неопубликованные данные). Это подтверждает предыдущие исследования, в которых сообщалось о более высокой частоте кодекций RSV-HMPV и RSV-HRV у детей [27, 28]. Клиническое значение смешанного респираторного вируса остается неясным.Одно противоречивое мнение о кодетекции у детей заключается в том, что кодетекция MPV-RSV проявляется более серьезными симптомами, чем единичная инфекция [29, 30], хотя это оспаривается в других сообщениях. Хотя наше исследование не оценивало клиническую тяжесть, наши данные свидетельствуют о том, что кодетекция чаще встречается у молодых пациентов, чем у взрослых.

5. Выводы

Таким образом, мы исследовали распространенность девяти респираторных вирусов у взрослых с инфекциями верхних дыхательных путей ИВДП в Цзинане.Изучены спектр, сезонное распределение, возраст и кодетекции. Некоторые из наших результатов были аналогичны тем, о которых сообщили Ren et al. для Пекина и Шанхая, включая уровень обнаружения БМП, ADV и EV [12]. Для сравнения, самые высокие показатели положительных результатов, о которых сообщают Yu et al. были для ADV, HCoV и пикорнавируса [19], у которых в нашем исследовании была низкая частота положительных результатов (Таблица 4). Следовательно, следует рассмотреть возможность дальнейшей оценки систем обнаружения, используемых для ADV, HCoV и EV / HRV.

Вклад авторов

Цзябэй Тонг, Фэнянь Пей, Янпин Ян и Дун Сюй внесли равный вклад в эту работу.

Благодарности

Авторы благодарят врачей Центральной больницы Цзинань Университета Шаньдун за их помощь в сборе образцов. Это исследование было поддержано грантами Государственной программы исследования основных инфекционных заболеваний (Центральное правительство Китая, 2009ZX10004206-006 и 2012ZX10004206-007) и ключевыми проектами Фонда естественных наук провинции Шаньдун (ZR2009CZ011).

Дополнительные материалы

Протоколы ПЦР / ОТ-ПЦР для обнаружения вирусов. Были подробно представлены последовательности праймеров и программы амплификации для ПЦР / ОТ-ПЦР или вложенной ПЦР.Также были задействованы приготовления реакций ПЦР или ОТ-ПЦР и размер соответствующих продуктов ПЦР.

1. Дополнительный материал

Высвобождение цитокинов и желудочно-кишечные симптомы после заражения глютеном при целиакии

ВВЕДЕНИЕ

Целиакия (ЦББ) является распространенным аутоиммунным заболеванием, вызываемым проглоченными белками глютена злаков ( 1 ). Для CeD характерен приобретенный иммунный ответ на глютен, и единственным доступным лечением этого заболевания является пожизненная безглютеновая диета (GFD).Иммунный ответ на глютен в CeD управляется CD4 ⁺ Т-клетками, специфичными для дезамидированных пептидов глютена, которые однозначно связываются с ассоциированным с заболеванием человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA) –DQ аллотипами ( 2 ).

Если пациенты с CeD, то есть те, кто следуют строгим GFD, подвергаются воздействию глютенсодержащей пищи, они обычно страдают от желудочно-кишечных реакций, возникающих через 1-2 часа после воздействия глютена ( 3 ). В настоящее время нет объяснения острым индуцированным глютеном симптомам, наблюдаемым у пролеченных пациентов с ЦБ.Желудочно-кишечные проявления, сходные с симптомами тяжелого воздействия глютена при CeD, могут быть заметными при синдроме высвобождения цитокинов после первой инфузии биопрепаратов, активирующих Т-клетки ( 4 ). Хотя глютен-стимулированные цитокиновые профили слизистой оболочки и глютен-специфические CD4 ⁺ Т-клетки в долгосрочной культуре были тщательно исследованы ( 2 ), симптомы острого воздействия глютена при ХЭ не были клинически связаны с изменениями цитокинов. ( 5 ).

Интерес к высвобождению цитокинов после реактивации глютенового иммунитета был вызван исследованиями на пациентах с ЦБ, в которых оценивались клинические и иммунологические эффекты исследуемой антиген-специфической иммунотерапии (Nexvax2; ImmusanT, Кембридж, Массачусетс, США) ( 6 ). Nexvax2 представляет собой эквимолярную смесь трех растворимых пептидов, о которых сообщили Tye-Din и др. . ( 7 ) и соответствуют 15- или 16-мерным пептидным фрагментам нативных белков глютена с остатками глутамата, заменяющими глутамин в сайтах, которые, как предполагается, чувствительны к дезамидированию трансглутаминазой 2 (TG2).CD4 ⁺ Т-клетки, специфичные для перекрывающихся HLA-DQ2.5-ограниченных эпитопов в этих «глютеновых пептидах» (DQ2 · 5-глия-α1a / α2, DQ2 · 5-глия-ω1 / ω2 и DQ2.5- hor-3 / var, DQ2 · 5-glia-γ5) составляют большинство Т-клеток периферической крови и кишечника, отвечающих на глютен, гордеин (ячмень) и секалин (рожь) ( 7 , 8 ). Иммунодоминантные В-клеточные эпитопы также представлены в пептидах глютена Nexvax2 ( 9 ), но у пациентов с CeD, получающих Nexvax2, не наблюдается активации комплемента или индукции антитела против Nexvax2 ( 6 , 10 ).Пептиды Nexvax2 не оказывают известного воздействия на клетки врожденного иммунитета.

Два отдельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования восходящей внутрикожной дозы Nexvax2 фазы 1 были завершены у пациентов с HLA-DQ2.5 ⁺ CeD на GFD и подробно описаны в другом месте ( 6 ). Дизайн и результаты двух исследований были тесно связаны, за исключением режима дозирования. В этих исследованиях тошнота, рвота и боль в животе часто возникали в течение 2-5 часов после первой дозы пептидов глютена, которая определяла максимально переносимую дозу (150 мкг).Реакции в месте инъекции, напоминающие кожный ответ на отзывный антиген ( 11 ), не наблюдались. Теперь мы сообщаем о профилях цитокинов в плазме и о том, как они коррелировали с клиническими оценками после первой и последней доз глютеновых пептидов Nexvax2. Наши наблюдения из этих исследований фазы 1 привели нас к гипотезе о том, что высвобождение цитокинов происходит после естественного воздействия глютена и может быть использовано для определения того, какие ветви иммунной системы вызывают ранние симптомы. Целью настоящего исследования было охарактеризовать профили системных цитокинов и их связь с острыми симптомами у пациентов с ЦБ после реактивации иммунитета к глютену либо путем инъекции синтетических пептидов глютена, либо путем скармливания натуральной глютена.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Мультиплексная оценка цитокинов плазмы после первой внутрикожной инъекции глютеновых пептидов

Образцы плазмы были собраны в 10 временных точках до 6 часов после первой дозы исследуемого препарата в двух исследованиях фазы 1. Накопленная плазма всех 54 пациентов, получавших глютеновые пептиды, и всех 28 пациентов, получавших плацебо (0,9% хлорид натрия), была оценена на 38 цитокинов и хемокинов с помощью множественного анализа с магнитными шариками. У участников, получавших пептиды глютена, наблюдали очень согласованный временной профиль цитокинов, начиная с 2 часов после приема дозы (рис.1A и таблица S1). Вместе 15 цитокинов и хемокинов показали статистически значимое повышение к 6 часам. Наибольшее повышение медианного пика, которое оценивали как кратное изменение от исходного уровня, было для моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1 / CCL2), интерлейкина-8 (IL-8; CXCL8) и IL-2.

Рис. 1 Активация иммунного ответа иммунодоминантными пептидами глютена.

( A ) Тепловая карта средней скорректированной на исходном уровне реакции кратного изменения в группах пациентов, получавших либо первую дозу Nexvax2 (60, 90, 150 или 300 мкг), либо подобранную контрольную группу плацебо.Только IL-2 и IL-8 показали значительное повышение уже через 2 часа. Временной ответ обычно достигал пика через 4 часа, за исключением некоторых цитокинов, таких как IP-10 и G-CSF, которые достигали максимума через 6 часов после введения дозы. ( B ) Тепловая карта средней скорректированной на исходном уровне реакции кратного изменения в группах пациентов, получавших либо первую дозу Nexvax2 (150 мкг), либо третью еженедельную дозу. ( C ) Тепловая карта средней скорректированной на исходном уровне реакции изменения кратности в группах пациентов, получавших либо первую дозу Nexvax2 (150 мкг), либо 16-ю дозу два раза в неделю.VEGF, фактор роста эндотелия сосудов.

С началом в 2 часа, IL-2 и IL-8 были первыми цитокинами, которые стали значительно повышенными и, наряду с воспалительным белком макрофагов (MIP) –1β и фактором некроза опухоли – α (TNF-α), также были первым достигнет пикового уровня в плазме (4 часа). Другие цитокины выходили на плато через 4 часа (например, IL-10) или были наивысшими через 6 часов [например, интерферон- (IFN -) — индуцируемый полипептид-10 (IP-10), который представляет собой хемокин с мотивом C-X-C (CXCL) 10] и может достигать пика позже, чем через 6 часов] и, возможно, достигать пика позже, чем через 6 часов.Повышение уровня IFN-γ в плазме крови и других цитокинов, производных от Т-клеток, таких как IL-4, IL-5, IL-13 и IL-17, не было очевидным, но повышенные уровни IP-10 в плазме потенциально отражали повышенную продукцию IFN в тканях. -γ ( 12 ). MDC / CCL22 (хемокин, полученный из макрофагов / хемокин с мотивом C-C 22), хемокин, высвобождаемый активированными дендритными клетками (DC) и В-клетками, также не был очевиден ( 13 ). Растворимый лиганд CD40 (sCD40L) и хемокин GRO / CXCL1 (онкоген, регулируемый ростом / CXCL1) показали повышенные уровни в плазме с 10 минут как у пациентов, получавших плацебо, так и у пациентов, получавших глютен, что, вероятно, является артефактом, связанным с высвобождение активированными тромбоцитами ( 14 , 15 ).

Второй мультиплексный анализ использовали для воспроизведения и более широкого определения сигнатуры цитокинов плазмы, связанной с введением пептидов глютена. Анализ проксимального удлинения 92-plex (PEA) использовался для повторной оценки образцов плазмы, собранных через 2, 4 и 6 часов после введения дозы у шести пациентов, четверым вводили 150 мкг Nexvax2 и двум получали плацебо. Для цитокинов, которые показали наибольшее увеличение в анализе с магнитными шариками, кратные изменения от исходного уровня, измеренные двумя анализами, были сильно коррелированы (MCP-1: Pearson r = 0.962, P <0,0001; IL-8: r = 0,941, P <0,0001; ИЛ-2: r = 0,960, P <0,0001; и IL-10: r = 0,983, P <0,0001). Также были заметны дополнительные цитокины и хемокины, которые не были включены в исходную панель 38-plex. В частности, относительное повышение MIP-3α / CCL20, хемотаксического фактора для эффекторных / Т-клеток памяти и В-клеток и незрелых DC на поверхности кожи и слизистых оболочек ( 16 ), было аналогично IL-8, повышение CXCL9 и IL -17C были подобны IP-10, а увеличение MCP-1 было аналогично MCP-2, матриксной металлопротеиназе 1 и онкостатину, цитокину, который способствует воспалению кишечника (рис.S1) ( 17 ). Тенденция к повышению уровня IFN-γ в плазме наблюдалась через 6 часов; однако более убедительные доказательства индукции IFN-γ после введения глютеновых пептидов были предоставлены обнаружением повышения в нижестоящих мишенях IFN-γ, а именно, CXCL9 и CXCL11, в дополнение к IP-10. Эти анализы показывают, что антигенная активность коротких растворимых пептидов глютена, идентифицированных in vitro как HLA-DQ2.5-ограниченные эпитопы глютена, может быть подтверждена у пациентов с HLA-DQ2.5 ⁺ CeD путем измерения повышения содержания цитокинов в плазме от 2 до 6 часов после внутрикожной инъекции.

Повторная оценка цитокинов плазмы с помощью электрохемилюминесцентного анализа

Измерение высвобождения ИЛ-2 и ИЛ-8 после введения глютеновых пептидов было скомпрометировано из-за того, что исходные концентрации этих цитокинов в плазме часто были ниже нижнего предела обнаружения как для анализа с магнитными шариками, так и для также PEA. Электрохемилюминесцентный (ECL) анализ обеспечивает более широкий динамический диапазон. Первоначально анализ ECL 18-plex использовался для повторной оценки образцов плазмы на исходном уровне и через 2, 4 и 6 часов после введения дозы в последней когорте исследования с 16 дозами (семь получили 150 мкг Nexvax2 и семь получили плацебо).Плазменные IL-2, IL-8, MCP-1, IL-10, IFN-γ, MIP-1β, IP-10, эотаксин и TNF-показали значительное повышение у пациентов, получавших глютеновые пептиды, по сравнению с плацебо (рис. 2). , A и B, и таблица S2), но IL-1β, IL-4, IL-6, IL-12p70, IL-13 и эотаксин-3 не отличались друг от друга (тест Mann-Whitney U ). Для IL-2 средняя исходная концентрация 0,2 пг / мл [межквартильный размах (IQR), от 0,1 до 0,2 пг / мл] была существенно ниже, чем для анализа с магнитными шариками (4,8: от 3,2 до 15 пг / мл), но медиана пиковые концентрации через 4 часа после пептидов глютена, измеренные в каждом анализе, были аналогичными (ECL, 23; IQR, 3.От 0 до 52 пг / мл; магнитная гранула, 20, от 7,5 до 58 пг / мл; n = 7). Следовательно, медиана кратного изменения IL-2 через 4 часа по сравнению с исходным уровнем была значительно выше при анализе ECL (127; IQR от 35 до 252) по сравнению с анализом с магнитными шариками (2,0; IQR от 1,0 до 11). Оценка исходных концентраций IL-8 была меньше затронута, что привело к относительному увеличению IL-2, по крайней мере, в 10 раз больше, чем IL-8. Кроме того, анализ ECL продемонстрировал индукцию IFN-γ через 6 часов у пациентов, получавших глютеновые пептиды (рис.2C), средняя концентрация IFN-γ в плазме на исходном уровне составляла 7,1 пг / мл (IQR, от 3,7 до 11 пг / мл) по сравнению с 26 пг / мл (IQR, от 9,6 до 46) через 6 часов (изменение медианы в 3,2 раза; IQR от 2 до 4,6; P = 0,0194, критерий Манна-Уитни U ) (таблица S2). Ни один из других цитокинов, оцениваемых с помощью анализа ECL, не показал существенного изменения кратности изменения от исходного уровня по сравнению с анализом с магнитными шариками. В совокупности эти результаты показывают, что IL-2 является цитокином, который больше всего увеличивается по сравнению с исходным уровнем после того, как пациентам с CeD вводят пептиды глютена.

Рис. 2 Оценка избранного иммунного ответа пептидами глютена с использованием чувствительного мультиплексного анализа.

( A ) Откорректированная на исходном уровне реакция кратности изменения оценивалась в 150 мкг когорты, обработанной Nexvax2. Показаны медиана и IQR. ( B ) Ответы у пациентов, получавших плацебо. ( C ) Различия в ответе активации IL-2, IL-8 и IFN-γ, судя по концентрациям цитокинов. ( D — F ) Корреляционный анализ Пирсона концентрации IL-2 через 4 часа после приема дозы с IL-8 через 4 часа (D), MCP-1 через 4 часа (E) и IP-10 через 6 часов после дозы (F).Зеленые точки указывают на цитокиновый ответ у пациентов, получавших плацебо ( n = 7). ( G ) Откорректированная на исходном уровне реакция изменения кратности в начале рвоты у пациентов, получавших Nexvax2 и плацебо. Показаны средние значения и IQR. Реакцию участников, которых вырвало, сравнивали с ответом на плацебо с использованием теста Манна-Уитни U . Значимые цитокины обозначены звездочками (*** P <0,001; * P <0,05). ( H ) Кинетика повышения цитокинов (слева ось y ), наложенная на частоту рвоты (справа ось y ).Профили концентрации были нормализованы по значению максимальной концентрации и выражены в процентах. Показаны средние значения и IQR. ( I ) Показана концентрация IL-2, стратифицированная либо по оценкам тошноты, либо по возникновению рвоты. Для оценки тошноты с помощью теста Краскала-Уоллиса было оценено значение P . Для рвотных и не рвотных средств значение P было вычислено с помощью теста Манна-Уитни U , и значимость была дополнительно подтверждена с помощью регрессионного моделирования.( J ) Наблюдается сигмоидальная доза-реакция между уровнями IL-2 в плазме и величиной самооценки тошноты после первой дозы Nexvax2 (60, 90, 150 или 300 мкг). Синяя линия представляет собой логистическую кривую доза-ответ с 4 параметрами. Красная точка указывает на то, что пациента вырвало после приема Nexvax2. Значительное возникновение тошноты и рвоты высокой степени наблюдается при IL-2> 10 пг / мл (пороговая оценка на основе модели). Интенсивность индукции ИЛ-2 и сниженные оценки, о которых сообщают сами пациенты, уменьшаются после третьей еженедельной дозы ( K ) и отсутствуют после 16-й двухнедельной дозы ( L ).

Величина, последовательность и координация изменений цитокинов после глютеновых пептидов

Чтобы лучше понять величину, последовательность и взаимосвязь между изменениями ключевых цитокинов (IL-2, IL-8 и IL-10) от исходного уровня до 4 часов после первой дозы глютеновых пептидов мы повторно оценили образцы плазмы всех 54 пациентов, получавших Nexvax2, с помощью анализа ECL. Медиана кратных изменений для IL-2, IL-8 и IL-10 составила 272 (IQR, от 11 до 615), 11 (IQR, от 2,7 до 31) и 1,2 (IQR, 1.От 0 до 3,4) соответственно (таблица 1). Был проведен анализ респондеров путем установления пороговых значений, соответствующих 3 SD выше среднего кратного изменения от исходного уровня через 4 часа у семи пациентов, получавших плацебо, которые были повторно оценены с помощью анализа ECL. Соответственно, 52 (96%) из 54 пациентов, которым вводили пептиды глютена, имели ответ IL-2 (отсечка, 1,6; P = 8,25 × 10 ^-8 , точный критерий Фишера), а 42 (78%) имели ответ IL-2. -8 ответ (отсечка, 2,2; P = 1,15 × 10 ^-4 ) (Таблица 1).Все семь переоцененных пациентов, получавших плацебо, и два пациента, получавших Nexvax2, не отвечали ни на IL-2, ни на IL-8. В образцах плазмы пациентов, собранных после введения глютеновых пептидов, концентрации IL-2 через 4 часа, измеренные с помощью анализа ECL, сильно коррелировали с IL-8 через 4 часа (анализ ECL, r = 0,85; P = 6,7 × 10 ⁻¹⁸ , точный критерий Фишера) (рис. 2D), MCP-1 через 4 часа (анализ магнитных шариков, r = 0,75; P = 8,6 × 10 ⁻¹² ) (рис.2E) и IP-10 через 6 часов (анализ магнитных шариков, r = 0,74; P = 1,5 × 10 ^-11 ) (рис. 2F). Объединяя эти данные с более ранними наблюдениями, IL-2 является как самым ранним, так и наиболее чувствительным маркером координированного высвобождения цитокинов, который был почти универсальным у пациентов с HLA-DQ2.5 ⁺ CeD, которым вводили пептиды глютена.

Таблица 1 Цитокины плазмы после интрадермального введения Nexvax2 или глютена, оцененных с помощью анализа ECL.

Медиана, показаны значения IQR.ND, не определено; NA, не применимо.

Генетические, клинические и демографические ассоциации с высвобождением цитокинов после глютеновых пептидов

Дозовый эффект гена HLA-DQ2.5 при CeD напрямую связан с величиной ответов глютен-специфичных клонов Т-клеток (TCC), стимулируемых родственным пептидом in vitro ( 18 ). Анализ концентраций IL-2 и IL-8 в плазме и кратных изменений через 4 часа, измеренных с помощью анализа ECL, показал тенденцию к более высоким уровням обоих цитокинов после приема глютеновых пептидов у пациентов, которые были гомозиготными по HLA-DQA1 * 05 и HLA-DQB1 * 02 (IL-2: медиана, 49 пг / мл против 21 пг / мл; P = 0.068, тест Манна-Уитни U ; IL-8: 59 пг / мл против 37 пг / мл; P = 0,071) (рис. S2A).

Глютеновая провокация в течение 3 дней увеличивает частоту глютен-специфических CD4 ⁺ Т-клеток в периферической крови ( 2 ). Участники в возрастающих группах доз ( n = 44), которые завершили 3-дневную контрольную пробу с пищей с глютеном в начале периода скрининга, имели 4-часовые концентрации IL-2 и IL-8 в плазме крови, которые были пограничными или значительно превышали участники последних когорт ( n = 10), у которых не было скринингового заражения глютеном (IL-2: медиана, 35 пг / мл против 4 пг / мл; P = 0.073, тест Манна-Уитни U ; ИЛ-8: 48 пг / мл против 11 пг / мл; P = 0,015) (рис. S2B). Не было обнаружено корреляции между величиной ответа на IL-2 или IL-8 и возрастом, полом, физическими характеристиками или временем с момента постановки диагноза CeD.

Желудочно-кишечные симптомы и цитокины плазмы после первой инъекции глютенового пептида

Тяжесть или возникновение органо-специфических симптомов может быть клиническим показателем уровней цитокинов в органе-источнике и в крови. Рвота была наиболее частым нежелательным явлением, а тошнота была наиболее выраженным желудочно-кишечным симптомом в первый день приема дозы в фазе 1 клинических испытаний Nexvax2 ( 6 ).Рвота затронула 20 из 54 (37%) пациентов, получавших пептиды глютена, по сравнению с никем из 28, получавших плацебо ( P = 7,2 × 10 ^-5 , точный тест Фишера). По данным анализа с помощью магнитных шариков, у пациентов, получавших глютеновые пептиды, у которых рвота была преувеличена повышенная концентрация цитокинов (рис. 2G). ИЛ-2 и ИЛ-8 были единственными цитокинами, которые повышались в плазме до самого раннего начала рвоты, которое было через 2 часа и 15 минут после введения дозы (фиг. 2H). Более высокие показатели тошноты и наличие рвоты в первый день были достоверно связаны с более высокими оценками ECL для IL-2 (рис.2I) и концентрации IL-8 в плазме через 4 часа (рис. S2C) и с оценками MCP-1 через 4 часа (рис. S2D) и IP-10 через 6 часов (рис. S2E) с помощью магнитных шариков. Примечательно, что рвота была значительно более частой (19 из 37 против 1 из 17; P = 0,002, точный критерий Фишера) (рис. 2J), а суточная тошнота по самооценке была выше, когда концентрация IL-2 в плазме составляла 4 балла. часов после того, как доза превысила 10 пг / мл.

Желудочно-кишечные симптомы и цитокины плазмы после нескольких инъекций глютенового пептида

Если высвобождение цитокинов и симптомы после первого введения глютеновых пептидов зависят от активации CD4 ⁺ Т-клеток, то можно ожидать, что и то, и другое уменьшится при повторном введении глютеновых пептидов потому что постоянное воздействие антигена снижает чувствительность CD4 ⁺ Т-клеток ( 19 ).

В исследовании с тремя дозами симптомы пищеварения вызывались второй и третьей дозами пептидов глютена, вводимыми с недельными интервалами, хотя и меньшими, чем первая доза ( 6 ). Плазма, собранная у пациентов после их третьей дозы 150 мкг, оценивалась с помощью метода магнитных шариков 38-plex. За двумя заметными исключениями, повышение цитокинов после третьей дозы глютеновых пептидов было заметно ослаблено по сравнению с первой дозой (рис. 1B). Индукция IL-10 сохранялась и была аналогичной для третьей и первой доз.Напротив, повышение уровня ИЛ-2 после третьей дозы можно было обнаружить только с помощью анализа ECL, и было обнаружено, что оно увеличилось в 8,4 раза через 4 часа по сравнению с исходным уровнем, но это было примерно в 40 раз меньше, чем 248-кратное увеличение после введения. первая доза (таблица 1). У единственного пациента, у которого рвота после третьей еженедельной дозы 150 мкг Nexvax2 была третья по величине концентрация IL-2 в плазме через 4 часа, и он был среди четырех пациентов, у которых концентрации IL-2 в плазме составляли от 1,0 до 15 пг / мл (рис. 2K. ).

В исследовании с 16 дозами, когда пептиды глютена вводили с интервалами 3 или 4 дня в течение 8 недель, рвота отсутствовала, а желудочно-кишечные симптомы и побочные эффекты редко возникали после четвертой и более поздних доз ( 6 ).Профиль цитокинов в плазме у пациентов после 16-й дозы пептидов глютена не отличался от пациентов, получавших плацебо (рис. 1C), что было подтверждено для IL-2, обнаружив, что концентрации были равномерно менее 0,5 пг / мл при повторной оценке образцов плазмы. с помощью анализа ECL (рис. 2L и таблица 1). Вместе эти данные указывают на ослабление как высвобождения цитокинов, так и симптомов при повторных дозах пептидов глютена, что согласуется с индукцией невосприимчивости Т-клеток CD4 ⁺ к пептидам глютена.

Оценка цитокинов плазмы и сыворотки крови после приема глютена

Глютен представляет собой сложную смесь плохо растворимых белков, которые после частичного переваривания и всасывания в проксимальных отделах пищеварительного тракта и TG2-опосредованного дезамидирования в слизистой оболочке кишечника могут вызывать разнообразный диапазон пептидов переменной длины, включая некоторые, которые ковалентно связаны с самим TG2 ( 2 ). Следовательно, пептиды, полученные в результате приема внутрь глютена, вероятно, будут иметь более продолжительные и разнообразные эффекты, чем короткие растворимые деамидированные пептиды глютена в Nexvax2.Однако можно было ожидать, что Т-клетки CD4 ⁺ , активированные пептидами глютена, также будут активированы после приема глютена. Двойное слепое, фиктивно контролируемое испытание глютеновой пищей было предпринято у 19 пациентов с HLA-DQ2.5 ⁺ CeD на GFD. Характеристики пациентов представлены в таблице S3. Активная пища содержала 3 г белка глютена.

Среди 18 цитокинов, протестированных с помощью анализа ECL у первых шести пациентов, IL-2, IL-8 и IL-10 показали наибольшее кратное изменение по сравнению с исходным уровнем, начиная с 2 часов, и были на максимальных уровнях, как правило, между 4 и 6 часами. после глютена (рис.3А). Измерения в сыворотке и плазме коррелировали для каждого из этих трех цитокинов (рис. S3), что позволяло оценивать только сыворотку и проводить тестирование только с помощью анализа ECL на IL-2, IL-8 и IL-10 для последующих пациентов. Вместе, в группе из 11 пациентов, потреблявших глютен, уровни IL-2, IL-8 и IL-10 были значительно повышены через 4 и / или 6 часов по сравнению с 8 участниками после соответствующей провокации без глютена (рис. 3, B). и C). Согласно анализу респондентов, на основе порогового уровня, установленного у участников с ложным провокационным тестом, как это было ранее для введения пептида глютена, 10 (91%) пациентов, потреблявших глютен, отвечали на ИЛ-2 по сравнению с 7 (64%) ) для IL-8 и 5 (45%) для IL-10, в то время как ни один из пациентов, принимавших пищу без глютена, не реагировал на какой-либо цитокин (Таблица 1).Среднее изменение кратности через 4 часа после приема глютена составило 15 для IL-2 (IQR, от 5,3 до 27) (таблица 1), что в 6 раз больше, чем для IL-8, и в 10 раз больше, чем для IL-10. Концентрации IL-2 в плазме через 4 часа коррелировали с повышением IL-8 (Pearson r = 0,81, P = 0,0027) и IL-10 ( r = 0,84, P = 0,0013). В совокупности профиль цитокинов сыворотки после приема глютена менее выражен, но качественно аналогичен и в течение соответствующего периода времени таковому после инъекции пептидов глютена, что согласуется с активированными CD4 ⁺ Т-клетками, являющимися драйвером высвобождения цитокинов в обоих сценариях.

Рис. 3. Подтверждение активации ИЛ-2 в ответах на отклик, вызванные глютеном.

( A — C ) Ответы на изменение кратности, оцененные у пациентов с CeD в рандомизированном двойном слепом исследовании с пищевым провокационным воздействием 3 г глютена с подобранными контролями. Показаны медиана и IQR. ( D ) Ответ IL-2 на провокацию глютеном из хранящихся образцов плазмы, собранных в ранее опубликованном открытом исследовании с дозировкой 5,7 г. Показаны медиана и IQR ответа у ⁺ пациентов с HLA-DQ2.5.( E и F ) Корреляционный анализ Пирсона активации IL-2 с частотой циркулирующих глютен-специфических CD4 ⁺ Т-клеток в HLA-DQ2.5 ⁺ пациентов с ЦД (E) и высотой ворсинок – до– Отношение глубины крипты (Vh: CrD) (F) на исходном уровне до перорального введения глютена. ( G ) Оценки тошноты, о которых сообщают сами люди, собирали каждые 2 часа после провокации глютеном. Показана медиана с IQR. P Значение оценивали с помощью парного знакового рангового критерия Вилкоксона. ( H и I ) Анализ реакции на дозу концентрации IL-2 с оценками тошноты и возникновением рвоты, сообщаемых пациентами, в двойном слепом исследовании с пищевым провокационным приемом 3 г глютена (H) и ранее опубликованном исследовании с провокацией глютеном (I ).Красная точка указывает на то, что пациента вырвало после провокации глютеном. ( J ) Цитокиновый ответ CD4 ⁺ Т-клеточных клонов, специфичных для HLA-DQ2.5-ограниченных эпитопов в Nexvax2 и полученных из периферической крови или биопсии кишечника пациентов с CeD, после инкубации с анти-CD3 и анти-CD28 антитела в отсутствие других типов клеток в течение 24 часов. ( K ) Цитокиновый ответ краткосрочных линий CD4 ⁺ Т-клеток, полученных из периферической крови или биопсии кишечника пациентов с CeD, после инкубации с анти-CD3 и / или анти-CD28 антителом в отсутствие других типов клеток на 24 часа.( L ) Цитокиновый ответ в свежей цельной крови, взятой у пациентов с HLA-DQ2.5 ⁺ CeD, инкубированных с пептидами Nexvax2 в течение 24 часов. Индекс стимуляции оценивается как кратное изменение относительно инкубации только со средой. Показаны среднее значение и IQR. Значимость индукции цитокинов оценивалась с помощью парного знакового рангового теста Вилкоксона между инкубациями Nexvax2 и Nil. Звездочки обозначают цитокины со значительными различиями (*** P <0,0001).

Глютен-специфический CD4

⁺ Частота Т-клеток и плазменные цитокины после приема глютена

Замороженная плазма из ранее описанного исследования предоставила возможность изучить, коррелирует ли высвобождение цитокинов после провокации глютеновой пищей у пациентов с ХБП на GFD с исходной гистологией двенадцатиперстной кишки и частота глютен-специфических CD4 ⁺ Т-клеток в крови ( 5 ).Плазма крови, собранная в первый день исследования на исходном уровне и через 2, 4 и 6 часов после того, как участники съели батончик мюсли, содержащий 5,7 г глютена, была проанализирована на IL-2, IL-8 и IL-10 с помощью ECL. проба. Статистически значимое повышение уровней IL-2, IL-8 и IL-10 было схожим по величине и с течением времени, сравнимым с пищевым провокационным приемом 3 г глютена (рис. 3D и таблица 1). Повышение цитокинов у трех пациентов с HLA-DQ8 ⁺ CeD, которые были отрицательными по HLA-DQ2.5, были аналогичны 16 HLA-DQ2.5 ⁺ больных ЦБ (таблица 1). Через 4 часа уровни IL-2 коррелировали с IL-8 (Pearson r = 0,71, P = 6,34 × 10 ^-4 ) и IL-10 ( r = 0,96, P = 6,26. × 10 ⁻¹¹ ). У HLA-DQ2.5 ⁺ пациентов глютен-специфический Т-клеточный ответ, оцененный с помощью проточной цитометрии после окрашивания тетрамером, положительно коррелировал со средними плазменными концентрациями IL-2 через 2, 4 и 6 часов после провокации глютеном. (Пирсон r = 0.75, P = 0,0014) (рис. 3E) и показали аналогичные тенденции с IL-8 ( r = 0,77, P = 8,444 × 10 ⁻⁴ ) и IL-10 ( r = 0,53. , P = 0,0439). Кроме того, отношение высоты ворсинок двенадцатиперстной кишки к глубине крипт отрицательно коррелировало со средними концентрациями ИЛ-2 в плазме после провокации глютеном (Pearson r = -0,69, P = 0,0027) (рис. 3F) и показало аналогичные тенденции с Ил-8 ( r = -0,59, P = 0.0162) и ИЛ-10 ( r = -0,62, P = 0,01).

Связывание желудочно-кишечных симптомов с цитокинами плазмы после приема глютена

После приема пищи с глютеном 3 и 5,7 г в двух отдельных исследованиях симптомы были более мягкими, чем в исследованиях фазы 1 Nexvax2, при этом тошнота была единственным индивидуальным симптомом при любой пищевой проверке исследование, которое значительно увеличилось (через 4 часа) по сравнению с исходным уровнем и только у пациентов, которые потребляли 5,7 г глютена (рис. 3G). Однако в обоих исследованиях концентрации IL-2 в плазме имели тенденцию к увеличению с усилением тошноты через 4 часа после заражения (рис.3, H и I). У одного пациента в каждом исследовании рвота, в обоих случаях рвота была в течение третьего часа после глютена, и оба пораженных пациента были среди пяти с уровнями IL-2 в плазме выше 10 пг / мл через 4 часа (рис. 3, H и I. ). В совокупности эти результаты показали, что рвота и более сильная тошнота после приема глютена были связаны с большим высвобождением цитокинов после приема глютена.

Секреция цитокинов in vitro глютен-специфическими CD4

⁺ TCC

IFN-γ считается доминирующим цитокином, секретируемым глютен-специфическими CD4 ⁺ Т-клетками ( 2 ).Поскольку известно, что кинетика секреции IL-2 антиген-стимулированными Т-клетками памяти является быстрой и преходящей ( 20 ), мы предположили, что секреция IL-2 глютен-специфическими TCC CD4 ⁺ могла быть упущена из виду из-за длительные инкубационные периоды ( 21 ). Было предпринято временное исследование активированных глютен-специфических CD4 ⁺ TCC, активированных in vitro, инкубированных в отсутствие других клеток.

Кишечные и полученные из крови глютен-специфические CD4 ⁺ TCC повышались в отсутствие глютенового антигена и подвергались от трех до семи циклов стимуляции и размножения с интервалами от 7 до 10 дней.На 9 день последней стимуляции изолированные глютен-специфические CD4 ⁺ TCC стимулировали моноклональными антителами, специфичными к CD3 и CD28, или комплексами глютен-пептид-HLA-DQ2.5 для обеспечения мощной стимуляции через комплекс рецепторов Т-клеток. Среды, собранные через 1-24 часа, анализировали с использованием метода 38-плексных магнитных шариков. Секреция IL-2 присутствовала в 9 из 11 TCC. Концентрации IL-2 в среде были максимальными через 6-12 часов, но концентрации IL-2 были снижены почти до нижнего предела обнаружения к 24 часам в большинстве TCC, вероятно, из-за потребления этого аутокринного фактора роста Т-клеток пролиферирующими клетками. (Рисунок.3J). Напротив, все TCC секретировали как IFN-γ, так и IL-10, причем их концентрации неуклонно увеличивались в течение 24 часов, а для многих клонов уровни превышали пределы количественного определения (рис. S5). В целом, концентрации IFN-γ, IL-10, IL-4, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), MIP-1α, MIP-1β, TNF-α и часто IL-5 и IL-8 были близки или превышали верхний уровень количественного определения в инкубационной среде для большинства глютен-специфичных CD4 ⁺ TCC после стимуляции в течение 6 часов (рис.S6).

Чтобы устранить возможность того, что секреция цитокинов активированных CD4 ⁺ Т-клеток может быть изменена из-за отсутствия профессиональных антиген-презентирующих клеток, мы инкубировали шесть отдельных глютен-специфичных TCC CD4 ⁺ с родственным пептидом глютена и DC, полученными из здоровый донор HLA-DQ2.5 ⁺ . Презентация пептидов DC не изменила набор цитокинов, которые можно отнести к активированным глютен-специфическим CD4 ⁺ T-клеткам, но подчеркнула, что нестимулированные DC сами по себе способны секретировать IL-2 и высокие уровни IP-10 и MDC / CCL22 без добавления пептида (рис.S6). В совокупности эти эксперименты подтвердили, что активированные глютен-специфические CD4 ⁺ TCC секретируют IL-2, но это временное и умеренное значение по сравнению с IFN-γ.

Секреция цитокинов краткосрочными CD4

⁺ Т-клетками и свежей кровью от доноров CeD

Ответы CD4 ⁺ TCC in vitro могут неточно отражать функцию CD4 ⁺ Т-клеток in vivo ( 22 ). Мы предположили, что секреция ИЛ-2 по сравнению с другими цитокинами может быть более заметной в линиях Т-клеток CD4 ⁺ , культивируемых в течение относительно коротких периодов времени.

CD4 из кишечника и периферической крови ⁺ Т-клетки были изолированы от доноров CeD и в течение 29 дней подверглись однократной экспансии. Культуральные среды собирали после стимуляции линий Т-клеток в течение до 24 часов анти-CD3 и анти-CD28. Через 6 часов спектр цитокинов, продуцируемых этими краткосрочными линиями CD4 ⁺ Т-клеток, был аналогичен глютен-специфическим TCC CD4 ⁺ , за исключением того, что продукция IL-2 была более заметной (фиг. S6). Средние концентрации IL-2 и IL-10 составляли 29% (IQR, от 13 до 45%; n = 4) и 3% (IQR, 1.От 2 до 5,2%; n = 4) средней концентрации IFN-γ (фиг. 3K и фиг. S6). Это сравнивалось со средними чистыми концентрациями IL-2 и IL-10, которые составляли 4% (IQR, от 0,4 до 15%; n = 11) и 78% (IQR, от 9 до 265%), соответственно, от медианы. чистая концентрация IFN-γ после инкубирования глютен-специфических TCC в течение 6 часов с анти-CD3 и анти-CD28 (фиг. S5).

Чтобы более точно проверить, секретируют ли неманипулированные глютен-специфические CD4 ⁺ Т-клетки ИЛ-2, мы использовали метод магнитных шариков 38-plex для оценки профилей цитокинов в сохраненной плазме из гепаринизированной цельной крови (1 мл), инкубированной с глютеном Nexvax2 пептиды [каждый в концентрации 50 мкг / мл в фосфатно-солевом буфере (PBS)] или только PBS для 41 пациента с CeD до и через 6 дней после 3-дневного пищевого заражения глютеном в течение периода скрининга фазы 1 клинических испытаний Nexvax2 ( 6 ).

Для крови, взятой перед провокацией с пищей глютеном и инкубированной с пептидами глютена, не было цитокинов, показывающих значительное повышение по сравнению с инкубацией только со средой (рис. S7). Напротив, после провокации глютеновой пищей, когда частота глютен-специфических CD4 ⁺ Т-клеток памяти увеличивается ( 2 ), глютеновые пептиды стимулируют значительное повышение уровней IL-2, IFN-γ и IP-10 (рис. 3L и рис. S7). Средняя концентрация IL-2 в плазме крови, инкубированной с пептидами глютена, составляла 22 пг / мл (IQR от 9 до 41) по сравнению с 4.3 пг / мл (IQR от 3,2 до 9,6) для одной среды (медиана кратного изменения 2,9; IQR от 1,0 до 7,7; P = 0,0027; парный тест Вилкоксона). Средняя концентрация IFN-γ в плазме крови, инкубированной с глютеновыми пептидами, составляла 74 пг / мл (IQR, от 34 до 156) по сравнению с 27 пг / мл (IQR, от 19 до 77) для одной среды (изменение медианного раза, 1,5; IQR, От 1,1 до 3,3; P = 0,0055). Средняя концентрация IP-10 в плазме крови, инкубированной с пептидами глютена, составляла 4242 пг / мл (IQR, от 1339 до 10 000) по сравнению с 696 пг / мл (IQR, от 545 до 1034) для одной среды (среднее изменение в 4 раза)9; IQR от 1,4 до 11; P = 0,0005). Стимулированные глютеновым пептидом концентрации IL-2 и IFN-γ, а также IP-10 и IFN-γ значительно коррелировали (IL-2 и IFN-γ, Pearson r = 0,90; P = 9,11 × 10 ^{— 16} ; IFN-γ и IP-10, r = 0,72; P = 1,15 × 10 ⁻⁰⁷ ). Среднее чистое увеличение концентрации IL-2 по сравнению с IFN-γ составило 36% (IQR, от 9 до 80%; n = 41) в плазме после инкубации свежей крови с пептидами глютена Nexvax2 по сравнению с одной средой.

Вместе секреция ИЛ-2 является важной особенностью цитокинового профиля, когда свежая кровь, обогащенная глютен-специфическими CD4 ⁺ Т-лимфоцитами, стимулируется пептидами глютена, что соответствует секреции ИЛ-2 за счет краткосрочной активации CD4 ⁺ Т-клеточных линий.

Секреция цитокинов in vitro свежевыделенными B-клетками

Наконец, были исследованы цитокиновые профили свежевыделенных B-клеток, поскольку глютен- и TG2-специфические B-клетки участвуют в CeD, а B-клетки и плазматические клетки являются наиболее распространенными клетками. тип, представляющий иммунодоминантный пептид глютена DQ2.5-глия-α1a в воспаленных тканях кишечника пациентов с CeD ( 23 ). В-клетки выделяли из свежих мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) здоровых людей ( n = 3) путем отрицательного отбора. После обогащения B-клеток 99% клеток были CD19 ⁺ . Эти препараты В-клеток стимулировали IL-4, sCD40L и иммуноглобулином против человека в течение 24 часов. Инкубационные среды анализировали с использованием метода магнитных шариков с 38 плексами. MDC / CCL20 постоянно превышал верхние уровни количественного определения (10000 пг / мл), а концентрации IL-6 составляли от 500 до 1000 пг / мл, но IL-2 был ниже уровней обнаружения (3.2 пг / мл), а концентрации других цитокинов были менее 150 пг / мл (рис. S6). Вместе эти и предыдущие результаты in vitro убедительно свидетельствуют о том, что активированные В-клетки и DC, секретирующие MDC / CCL20, не вносят существенного вклада в цитокины, повышенные в плазме после приема внутрь глютена или введения пептидов глютена.

ОБСУЖДЕНИЕ

Эти исследования касались иммунологической основы ранних пищеварительных симптомов, испытываемых пациентами с CeD после внутрикожной инъекции пептидов глютена, а также после физиологического приема глютена.Быстрое скоординированное повышение циркулирующих цитокинов, включая IL-2, подтвердило активацию in vivo CD4 ⁺ Т-клеток у пациентов с CeD после инъекции коротких антигенных пептидов глютена или приема глютена, что было тесно связано с началом и тяжестью острых пищеварительных симптомов. Эти результаты были примечательными, потому что сигнатура цитокинов после инъекции пептидов глютена, которые потенциально могут напрямую связываться с HLA-DQ2.5 на профессиональных антиген-презентирующих клетках, имитировала то, что вызвано приемом глютена, хотя пептиды, полученные в результате переваривания глютена в кишечнике, должны абсорбироваться , требуют частичного дезамидирования для иммунной презентации, более разнообразны и обладают дополнительными свойствами, заключающимися в эффективной активации гуморального иммунитета и причинения хронического поражения кишечника.

Пептиды глютена, которые мы исследовали, соответствуют частично дезамидированным 15- или 16-аминокислотным фрагментам белков α- и ω-глиадина пшеницы и белка B-гордеина ячменя, которые содержат в общей сложности шесть HLA-DQ2.5-рестриктированных эпитопов, которые, как известно, активируют наиболее глютен-специфических CD4 ⁺ Т-клеток из кишечника и крови у HLA-DQ2.5 ⁺ пациентов с CeD ( 7 , 8 ). Эта смесь пептидов исследуется в качестве потенциальной иммунотерапии (Nexvax2) для CeD путем использования иммуномодулирующих свойств иммунодоминантных эпитопов Т-клеток CD4 ⁺ ( 24 ).Ранее мы подробно описывали клинические аспекты двух параллельных исследований фазы 1 фиксированной интрадермальной возрастающей дозы препарата Nexvax2 ( 6 ). В отличие от нашего ограниченного понимания иммунной основы аутоиммунного заболевания, опосредованного Т-клетками, эти клинические исследования предоставили возможность проверить клинические эффекты избирательного вовлечения и активации патогенных Т-клеток CD4 ⁺ у пациентов. Для CeD этот аспект был особенно значительным, потому что ранее причинный антиген, глютен, можно было вводить только в кишечник, что делало невозможным отличить прямые местные иммунотоксические эффекты от тех, которые опосредованы активированными глютен-специфическими Т-клетками CD4 ⁺ .Кроме того, наше понимание глютен-специфической функции Т-лимфоцитов CD4 ⁺ ограничено исследованиями, основанными на анализах in vitro / ex vivo или на нечеловеческих моделях, редукционистских подходах, которые все больше изучаются ( 22 ).

Наблюдаемое системное высвобождение цитокинов является окончательным доказательством быстрой иммунной активации в течение 2 часов после введения глютеновых пептидов почти у всех пациентов с HLA-DQ2.5 ⁺ CeD. Качественные и количественные оценки цитокинов, повышенных после инъекции глютеновых пептидов или пищевого заражения глютеном, осложнялись отдельными цитокинами, имеющими разные временные профили, и низкими исходными концентрациями ключевых цитокинов, таких как IL-2.В конечном итоге, были использованы три различных мультиплексных аналитических платформы для скрининга до 92 цитокинов, чтобы показать статистически значимое, скоординированное повышение в плазме IL-2, IL-8, MCP-1, IL-10, MIP-1β, IP-10 и эотаксина. после инъекции глютеновых пептидов. Высокочувствительные анализы для ключевых аналитов в выбранные моменты времени показали, что самые ранние цитокины, которые поднялись и достигли пикового уровня в плазме, включали IL-2, который также был цитокином, который демонстрировал наиболее заметное повышение. Эти данные согласуются с кинетикой активации Т-клеток CD4 ⁺ и высвобождения цитокинов при введении короткого растворимого антигенного пептида в мышиных моделях переноса Т-клеток ( 22 ).

Хотя пептиды глютена не доставлялись в кишечник, наблюдались желудочно-кишечные симптомы, имитирующие симптомы после воздействия глютена, и их начало происходило при повышении уровня цитокинов в плазме. Более сильная тошнота с рвотой или без нее была связана с более высокими пиковыми уровнями цитокинов в плазме. Связь между активацией иммунной системы и симптомами была дополнительно усилена путем демонстрации того, что симптомы после приема препарата и высвобождение цитокинов уменьшились после трех еженедельных доз и отсутствовали после 16 инъекций глютеновых пептидов дважды в неделю.Эти результаты согласуются с различием в тяжести симптомов после приема глютена по сравнению с инъекцией глютенового пептида, которое связано с эффективностью воздействия антигена и активацией Т-клеток, измеренной по концентрации циркулирующего IL-2 через 4 часа.

На основании этих наблюдений мы исследовали, происходило ли системное высвобождение цитокинов у пациентов с хронической болезнью сердца после однократного приема пищи, содержащей 3 или 5,7 г глютена, что эквивалентно примерно четверти или половине среднего суточного потребления глютена. в США ( 25 ).В отличие от ранее опубликованных результатов с использованием менее чувствительного формата анализа ( 5 ), высвобождение цитокинов, в котором преобладает повышение уровня IL-2, можно было обнаружить уже через 2 часа после приема глютена. Цитокины, показавшие статистически значимое повышение среди набора из 18 протестированных, были ограничены IL-2, IL-8 и IL-10. Выявление IL-2, за которым следует IL-8, их временные профили и тесная корреляция очень напоминали их высвобождение после инъекции пептидов глютена. Однако пиковые повышения цитокинов были значительно меньше после приема глютена, чем после инъекции пептидов глютена.В соответствии с глютен-специфическими Т-клетками CD4 ⁺ , ответственными за высвобождение цитокинов после воздействия глютена, повышение уровня IL-2 в плазме коррелировало с частотами этих клеток в периферической крови. Мы обнаружили, что провокация глютена с 5,7 г глютена значительно усилила тошноту, пик которой наступил через 4 часа. Более сильная тошнота и рвота были связаны с более высокими концентрациями IL-2 в плазме.

Определение клеточного источника для повышения уровня IL-2 в плазме после приема глютена или инъекций глютеновых пептидов является ключевым механистическим вопросом.Активированные Т-клетки являются основным источником ИЛ-2, но ДК также могут секретировать ИЛ-2 после лигирования рецепторов распознавания специфических патогенов; тучные клетки также секретируют IL-2 после воздействия IL-33 или IL-9 ( 26 , 27 ). CeD характеризуется CD4 ⁺ T-клетками, которые распознают деамидированные эпитопы глютена ( 2 ), и большинство глютен-специфических CD4 ⁺ T-клеток в HLA-DQ2.5 ⁺ Пациенты с CeD реагируют с эпитопами представлен в Nexvax2 ( 7 ).Повышение уровня IL-2, являющееся ранним и заметным в сигнатуре цитокинов после инъекции глютеновых пептидов Nexvax2 пациентам с CeD, соответствует известной кинетике секреции IL-2 Т-клетками памяти CD4 ⁺ in vivo ( 20 ). CD4 ⁺ Т-клетки, специфичные для глютена, обогащены тканью кишечника и могут также присутствовать во вторичных лимфоидных органах, связанных с кишечником, но в крови пациентов с HLA-DQ2.5 ⁺ CeD с памятью GFD, CD4 ⁺ T клетки, специфичные для эпитопов в Nexvax2, имеют среднюю частоту, по оценкам, только 4 на миллион CD4 ⁺ Т-клеток ( 5 ).Эта частота намного ниже, чем в моделях переноса Т-клеток у мышей, и, вероятно, препятствует прямой оценке секреции ИЛ-2 глютен-специфическими Т-клетками CD4 ⁺ , собранными у пациентов после инъекции пептидов глютена или приема глютена.

Неожиданно скромные изменения в уровнях IFN-γ, цитокина, исторически считавшегося архетипическим маркером для активированных глютен-специфичных Т-клеток CD4 ⁺ ( 2 ), после приема внутрь глютена или пептида глютена, введение могло быть этому способствуют относительно высокие исходные концентрации этого цитокина по сравнению с ИЛ-2.Напротив, эксперименты in vitro с активированными глютен-специфическими кишечными и полученными из крови CD4 ⁺ TCC продемонстрировали лишь временную секрецию IL-2, которая была умеренной по сравнению с устойчивой секрецией IFN-γ и некоторых других цитокинов. Вероятно, это связано с тем фактом, что IL-2 является аутокринным фактором роста Т-клеток, который, в отличие от многих других цитокинов, потребляется пролиферирующими TCC в плотных культурах in vitro ( 28 ). Кроме того, ставится под сомнение зависимость от долгосрочных TCC для прогнозирования участия Т-клеток памяти в иммунном ответе in vivo ( 22 ).Поэтому мы использовали свежую кровь от пациентов с CeD, собранную через 6 дней после провокации с пищевым глютеном, чтобы обеспечить источник свежих, неманипулированных глютен-специфических CD4 ⁺ Т-клеток, которые могут имитировать высвобождение цитокинов in vivo более точно, чем долгосрочные TCC ( 2 ). IL-2, IFN-γ и IP-10, хемокин, полученный из моноцитов, экспрессия которого тесно коррелировала с повышением IFN-γ, были выборочно повышены после 24-часовой инкубации глютеновых пептидов Nexvax2 со свежей кровью, собранной из HLA-DQ2. .5 ⁺ Пациенты с CeD после, но не до провокации с пищей с глютеном. Известные свойства IL-2 и IFN-γ и их тесно взаимосвязанная секреция в свежей крови, взятой от доноров CeD, согласуются с их источником, являющимся глютен-специфическими Т-клетками CD4 ⁺ . Та секреция цитокинов неманипулированными глютен-специфическими CD4 ⁺ Т-клетками в свежей крови пациентов с CeD, которая смещена к IL-2 и / или IFN-γ, соответствует ответам CD4 ⁺ Т-клеток на вирусные реакции. грибковые и бактериальные обратные антигены ( 29 ).Наши результаты подчеркивают, что секреция цитокинов глютен-специфическими Т-клетками CD4 ⁺ у пациентов вряд ли будет точно отражена стимуляцией TCC in vitro. Кроме того, эти данные подтверждают вывод о том, что глютен-специфические Т-клетки CD4 ⁺ являются источником повышенных уровней IL-2 и IFN-γ в крови после приема глютена или введения пептидов глютена.

Неясно, оказывают ли повышенные в крови цитокины после инъекции пептидов глютена или приема глютена какие-либо прямые внекишечные эффекты.Усталость, головная боль и «мозговой туман» — часто встречающиеся внекишечные симптомы у пациентов с ЦБ ( 3 ). Однако симптомы, сосредоточенные в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, предполагают, что цитокины, повышенные в крови, обладают клиническими и иммунологическими эффектами, которые избирательно влияют на ткань, из которой они происходят. Слизистая оболочка тонкого кишечника при CeD инфильтрирована глютен-специфическими CD4 ⁺ T-клетками и B-клетками и плазматическими клетками, специфичными для глютена и TG2, которые, как считается, способствуют высокоэффективной презентации глютеновых пептидов глютен-специфическим CD4 ⁺ T ячеек ( 23 ).Выявление IL-2 и отсутствие MDC / CCL22, хемокина, полученного из активированных профессиональных антигенпрезентирующих клеток, свидетельствует в пользу активированных Т-клеток CD4 ⁺ , а не В-клеток в адаптивном иммунном ответе на глютен, ответственный за инициацию цитокинов. высвобождение после инъекции пептидов глютена или приема глютена.

Тошнота и рвота являются частыми побочными эффектами высоких доз рекомбинантного ИЛ-2, вводимых в виде болюсной инъекции ( 30 ). После подкожного введения высоких доз ИЛ-2 пиковые уровни сыворотки через 4 часа составляют примерно 4 нг / мл ( 31 ).Это в 400 раз превышает пороговый уровень IL-2 (10 пг / мл) через 4 часа после внутрикожного приема Nexvax2 или глютена, указанного выше, при которых рвота и более сильная тошнота были обычными. Однако, поскольку двенадцатиперстная кишка необычно богата серотонин-содержащими энтерохромаффинными клетками, а рецепторы биоактивных аминов в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки играют ключевую роль в контроле тошноты и рвоты ( 32 ), высокие локальные тканевые концентрации ИЛ-2 или нижестоящих медиаторов после реактивации глютенового иммунитета в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки может быть достаточно, чтобы вызвать эти симптомы без заметных системных эффектов.В будущих исследованиях следует проверить, действительно ли концентрации цитокинов в слизистой оболочке кишечника значительно выше, чем в крови после провокации глютеном или инъекции глютеновых пептидов, и определить, совпадают ли изменения в местных уровнях цитокинов с инфильтрацией иммунных и воспалительных клеток.

Наши результаты показывают, что глютен-специфические CD4 ⁺ Т-клетки быстро активируются глютеном и позиционируют эти Т-клетки как движущие силы острых кишечно-специфических симптомов при CeD. Это исследование стало первым случаем, когда было показано, что пептиды, содержащие иммунодоминантные эпитопы для CD4 ⁺ Т-клеток при органоспецифическом иммунном заболевании, стимулируют быстрое системное высвобождение цитокинов у пациентов.Постдозовые симптомы пищеварения и высвобождение цитокинов не возникают, когда дозам Nexvax2 до 900 мкг предшествует повышение дозы с низкой начальной дозы ( 10 ). Кинетика цитокинов и симптомов, а также отсутствие местных кожных реакций на внутрикожные пептиды глютена, которые быстро выводятся в системный компартмент, контрастируют с обычными реакциями гиперчувствительности замедленного типа, например, на внутрикожный туберкулин ( 11 ). Для понимания патофизиологии CeD эти результаты имеют большое значение, потому что ранее недооцененная важность IL-2 смещает акцент на глютен-специфические Т-клетки CD4 ⁺ , ответственные за ранние иммунные события и клинические симптомы после воздействия глютена.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Фаза 1 клинических испытаний Nexvax2

Были описаны клинические процедуры, исходы и связанные лабораторные методы для трех- и 16-дозных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований фазы 1 с возрастающей дозой. подробно в другом месте ( 6 ). Все участники предоставили письменное информированное согласие. Комитеты по этике одобрили трехдозовое исследование [Контрольный номер Совета по институциональной оценке Liberty (IRB) 12.07.0012, Институт по обзору институциональной комиссии по защите человеческих субъектов при Университете Оклахомы № 1370, номер заявки Комитета по этике исследований Bellberry на человека 2013- 10-553 и Южный комитет по этике здоровья и инвалидности 13 / STH / 168] и для исследования с 16 дозами (номер утверждения Комитета по этике больницы Альфреда 118/12, номер заявки Комитета по этике исследований Bellberry на человека 2012-04-735-AA , Южный комитет по этике здоровья и инвалидности исх.NTY / 12/06/049 / AM05).

Сохраненные образцы плазмы и клинические данные были проанализированы после завершения испытаний и раскрытия данных. Вкратце, взрослые пациенты с HLA-DQ2.5 ⁺ CeD на GFD были набраны в 12 центрах в Австралии, Новой Зеландии и США. В течение периода скрининга пациенты, оцениваемые для когорт с возрастающей дозой, получали 3-дневную контрольную дозу глютена. Кровь, собранную до и через 6 дней после начала заражения глютеном, оценивали с помощью анализа высвобождения IFN-γ из цельной крови, подробно описанного в другом месте ( 6 ).Последней когорте в каждом исследовании проводилась гастроскопия вместо пищевого теста, и ее исключали, если присутствовала атрофия ворсинок. Фиксированные дозы исследуемого продукта вводили внутрикожно. Оцененные уровни доз составляли 60, 90 и 150 мкг в исследовании с тремя дозами и 150 и 300 мкг в исследовании с 16 дозами. Соответствующее плацебо представляло собой 0,1 мл стерильного 0,9% хлорида натрия. Регистрировались сроки и тяжесть нежелательных явлений. Пациенты ежедневно оценивали желудочно-кишечные симптомы, такие как боль, голодные боли, тошнота, урчание, вздутие живота и диарея, с использованием семибалльной шкалы Лайкерта, где один представлял наиболее положительный вариант, а семь — наиболее отрицательный в формате шкалы. Шкала оценки желудочно-кишечных симптомов.Кровь для оценки цитокинов плазмы собирали в пробирки Vacutainer с K2 EDTA (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), которые центрифугировали в течение 10 минут после сбора при 1100-1300 RCF (относительная центробежная сила) в течение 10 минут, а затем сохраняли плазму. при -60 ° C или ниже. Цитокины оценивали в плазме крови, собранной в течение 30 минут до (исходный уровень) и через 10, 20, 30 и 45 минут, а также через 1, 1,5, 2, 4 и 6 часов после введения дозы в первый день. Плазма в течение того же периода времени также оценивалась у пациентов после приема последней дозы из когорт, получавших максимальную переносимую дозу Nexvax2 (150 мкг).

Исследования пищевых проблем с глютеном

Участники предоставили письменное информированное согласие. Комитет по этике исследований на людях Melbourne Health (2003.009) и Комитет по этике исследований на людях Института Уолтера и Элизы Холл (03/04) одобрили исследование. Подходили пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 70 лет с подтвержденным биопсией ЦБ после GFD в течение не менее 8 недель. Пациенты были исключены, если их оценка была выше 12 в тесте на приверженность к глютеновой диете ( 33 ), уровень сывороточного иммуноглобулина A (IgA) TG2 и IgG деамидированного глиадина пептида был повышен, использовались иммуномодуляторы или иммунодепрессанты в течение предыдущих 2 месяцев, перорально или парентеральные кортикостероиды использовались в течение предыдущих 6 недель, или женщины были беременны, кормили грудью или кормили грудью.Двойной слепой тест на пищевые продукты, состоящий либо из 5 г витальной пшеничной глютеновой муки (Bob’s Red Mill Natural Foods Inc., Милуоки, штат Орегон), которая, как оценивается, содержит 3 г белка глютена в соответствии с уравнением Осборна, или не содержит глютена. тонкомолотая белая рисовая мука («Рисовая мука McKenzie’s», Ward McKenzie’s Pty Ltd., Австралия) была добавлена ​​к одной порции (7 г) безглютеновых «Низкокалорийных лаймов Vitafresh» или «Vitafresh Low Calorie Sweet Navel Orange» ( Hansells Food Group, Новая Зеландия), смешанные в 100 мл воды в течение 2 мин.Нежелательные явления регистрировались ежечасно и оценивались в соответствии с «Общими критериями терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.0» (Руководство Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для промышленности: Шкала оценки токсичности). Каждый час участники заполняли модифицированную версию вопросника об исходах пациентов с CeD (CeD PRO) для оценки своего наихудшего опыта по 11 симптомам за предыдущий 1 час, оцениваемым по целочисленной шкале от 0 (нет) до 10 ( худшее из возможных) ( 34 ). Кровь собирали до и ежечасно в течение 8 часов у первых шести пациентов, а у более поздних пациентов — только на исходном уровне и через 4 и 6 часов.Кровь для плазмы собирали и обрабатывали, как описано для фазы 1 клинических исследований. Кровь для сыворотки собирали в пластиковые пробирки для сыворотки Vacutainer Plus (BD 367986). Сыворотку отделяли от крови через 2 часа при комнатной температуре центрифугированием при 2000 g в течение 20 минут.

Клинические процедуры, исходы и соответствующие лабораторные методы для второй отдельной контрольной проверки с немаскированной пищей с глютеном подробно описаны в другом месте ( 5 ). Участники находились на GFD и в гистологической и серологической ремиссии.Количественная гистология определялась при исходной биопсии двенадцатиперстной кишки. Участники ежедневно потребляли один батончик мюсли весом 50 г, который содержал 7,6 г глютеновой муки (5,7 г белка глютена) и не содержал ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов, моносахаридов и полиолов. Образцы крови собирали на исходном уровне и через 2, 4 и 6 часов после употребления батончика мюсли в день 1. Плазму этих образцов крови хранили замороженной при -80 ° C, а затем анализировали на цитокины с помощью анализа с магнитными шариками, и результаты сообщалось ранее ( 5 ).В настоящем исследовании анализ ECL использовался для повторной оценки IL-2, IL-8 и IL-10 в замороженных образцах плазмы с первого дня исследования. Симптомы регистрировались пациентами по визуальной аналоговой шкале вначале, а затем каждые 2 часа в течение 6 часов после употребления глютена в первый день исследования. Частота возвращающихся к кишечнику эффекторной памяти клеток CD4 ⁺ , специфичных для DQ2.5: глия-α1a, DQ2.5: глия-α2, DQ2.5: глия-ω1 и DQ2.5: глия-ω2 и DQ8 Эпитопы: glia-α1 и DQ8: glia-γ1b оценивали в крови, собранной на исходном уровне в соответствии с ранее описанными методами ( 35 ).Эти данные были ранее опубликованы ( 5 ).

Периферическая кровь и кишечные глютен-реактивные TCC

Добровольцы предоставили письменное информированное согласие. Региональный комитет по этике медицинских исследований и медицинских исследований Юго-Восточной Норвегии (REK 2010/2720) одобрил исследование. Кишечные ОКК получали из биопсии двенадцатиперстной кишки от пациентов с ЦБ, как описано ранее ( 36 ). Для получения TCC периферической крови PBMC от пациентов с CeD были окрашены HLA-DQ2.5: тетрамеры глютенового пептида (нагруженные пептидом молекулы главного комплекса гистосовместимости, pMHC), меченные фикоэритрином, отсортированы и клонированы с помощью ограниченного разведения в соответствии с ранее описанными методами ( 37 ).Шесть происходящих из кишечника и шесть происходящих из крови TCC считались клональными, что оценивалось по окрашиванию pMHC> 99% клеток. ТСС высевали (1,5 миллиона на лунку) в 48-луночные планшеты, предварительно покрытые анти-CD3 (5 мкг / мл; 300414, BioLegend, Сан-Диего, Калифорния), и инкубировали в течение 24 часов в 1,5 мл RPMI 1640 с добавлением 10% тепла. -инактивированная человеческая сыворотка и пенициллин-стрептомицин, содержащие анти-CD28 (1 мкг / мл; 302914, BioLegend). Среду (0,1 мл) удаляли и центрифугировали, а супернатанты замораживали.Параллельно восемь TCC также культивировали в течение 24 часов с родственным пептидом и происходящими из моноцитов DC, полученными от донора HLA-DQ2.5 ⁺ , не затронутого CeD. ДК получали путем инкубации положительно отобранных клеток PBMC CD14 ⁺ (микрогранулы CD14; Miltenyi Biotec Inc., Сан-Диего, Калифорния) с GM-CSF (1000 ед. / Мл) и IL-4 (500 ед. / Мл). Культуры клеток пополняли через день с заменой половины среды на RPMI с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки, содержащей GM-CSF и IL-4.На 6 день добавляли липополисахарид (150 нг / мл) с GM-CSF и IL-4 в добавленную среду. На 7 день зрелые DC собирали, промывали, подсчитывали и ресуспендировали в RPMI + 10% сыворотке человека (0,5 млн / мл) и инкубировали в течение ночи с PBS или соответствующим родственным пептидом, либо 10 мкМ пептида DQ2 · 5-глия-γ1 ( YQQLPQPEQPQQSFPEQERPF) или 2 мкМ пептида α-глиадин-33мер (LQLQPFPQPELPYPQPELPYPQPELPYPQPQPF). Импульсные пептиды DC (0,4 миллиона) и TCC (1,2 миллиона) были добавлены в каждые 48 лунок в общем объеме 1.2 мл. Среду (0,1 мл) удаляли и центрифугировали, а супернатанты замораживали. Шесть TCC инкубировали в лунках, покрытых иммобилизованной эпитоп-специфической pMHC ( 38 ). TCC (260 000) инкубировали со связанным с планшетом pMHC в девяти повторных лунках (225 мкл на лунку). Тридцать микролитров среды удаляли из каждой из трех лунок и объединяли, получая три объединенных образца для каждой временной точки, которые были заморожены.

Периферическая кровь и линии Т-клеток кишечника

Добровольцы предоставили письменное информированное согласие.IRB Чикагского университета (12623B) одобрил исследование. PBMC выделяли центрифугированием Ficoll-Paque с плотностью. Клетки были выделены из биопсии двенадцатиперстной кишки пациентов с CeD на GFD посредством 1-часового механического разрушения RPMI, содержащей 2 мМ EDTA (46-034-CI, Corning) и 1,5 мМ MgCl ₂ (BP214-500, Thermo Fisher Scientific) для приобретение интраэпителиальных лимфоцитов и последующее 1-часовое механическое нарушение RPMI, содержащего коллагеназу типа IV (C5138-100, Sigma-Aldrich) ( 39 ), для приобретения лимфоцитов собственной пластинки.Положительное окрашивание клеток на анти-CD3 (PE-Cy7, 300420, UCHT1, BioLegend), TCRαβ (αβ Т-клеточный рецептор; BV421, 306722, IP26, BioLegend) и CD4 (PerCP / Cy5.5, 317428, OKT4, BioLegend) были очищены клеточной сортировкой, активируемой флуоресценцией (рис. S4). От пяти до 10000 отсортированных клеток размножали фитогемагглютинином-L (1 мкг / мл; M5030, Calbiochem / EMD Millipore, Billerica, MA) и смесью облученных гетерологичных PBMC и линий B-лимфобластоидных клеток, трансформированных вирусом Эпштейна-Барра, в RPMI + 10% человеческая сыворотка AB (S40110, Atlanta Biologicals, Norcross, GA) и поддерживалась IL-2 (100 Ед / мл; 136, Программа реагентов на СПИД Национального института здравоохранения) ( 40 ).Был проведен один раунд размножения клеток в течение 29 дней. Клетки были дважды положительными по TCRαβ / CD4 от 98,5 до 99,5%. Для стимуляции анти-CD3 (555329, BD Bioscience, Франклин Лейкс, штат Нью-Джерси) и анти-CD28 (555726, BD Bioscience) 96-луночные планшеты с плоским дном (07-200-656, Thermo Fisher Scientific) покрывали в течение ночи ( анти-CD3, 1,5 мкг / мл; анти-CD28, 1 мкг / мл) при 4 ° C. Затем клетки высевали по 200 мкл на лунку в RPMI + 10% AB сыворотки человека (S40110, Atlanta Biologicals, Norcross, GA) в концентрации 1 × 10 ⁶ клеток / мл, подсчитывали с помощью гемоцитометра и инкубировали 24 часа при 37 °. С.Супернатанты собирали и замораживали при -80 ° C до оценки.

Высвобождение цитокинов из цельной крови

Выделение цитокинов из цельной крови было подробно описано в другом месте ( 6 ). Вкратце, 1 мл крови собирали в пробирки с нулевым контролем (QuantiFERON-TB Gold In-Tube, QIAGEN, Hilden, Германия), которые содержали 0,1 мл PBS отдельно или со смесью трех глютеновых пептидных составляющих Nexvax2 каждая в количестве 50 мкг / добавлен мл. Пептиды соответствовали α-глиадину W02-E7, ω-глиадину / C-гордеину W03-E7 и гордеину B08-E2E7, описанному Tye-Din et al .( 7 ). Пептиды имели чистоту не менее 95% по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии и жидкостной хроматографии с масс-спектроскопией (CSBio, Menlo Park, Калифорния, США). Пробирки инкубировали при 37 ° C в течение 24 часов перед центрифугированием и отделением плазмы. Индекс стимуляции рассчитывали путем деления концентрации цитокинов при инкубации пептида Nexvax2 на PBS-контроль.

В-клетки периферической крови

PBMC получали центрифугированием Ficoll-Paque в плотности. Выделенные В-клетки получали из РВМС с использованием набора Dynabeads Untouched Human B Cells Kit (11351D, Thermo Fisher Scientific) в соответствии с протоколом, рекомендованным производителем.Чистоту суспензии В-клеток оценивали с помощью проточной цитометрии, указывая на 99% -ную популяцию клеток CD19 ⁺ , соответствующую высокой чистоте В-клеток. В-клетки ресуспендировали 0,5 млн / мл в среде RPMI 1640, содержащей 10% инактивированной нагреванием сыворотки человека, 2 мМ l-глутамина, 1 мМ Na-пирувата, 0,1 мМ заменимых аминокислот, 50 мкМ β-меркаптоэтанола, стрептомицин (100 мкг / мл) и пенициллин (100 Ед / мл), отдельно или с добавкой IL-4 (20 нг / мл; PeproTech, Rocky Hill, NJ) плюс антитела против человеческого IgA + IgG + IgM (30 мкг / мл; Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) плюс sCD40L (1000 нг / мл; Enzo Life Sciences, Farmingdale, NY).В-клетки (0,1 миллиона) добавляли по 0,2 мл на лунку в 96-луночные планшеты для культивирования тканей с U-образным дном и инкубировали при 37 ° C в 5% CO ₂ . Через 24 часа супернатанты собирали и замораживали до оценки.

Оценка цитокинов

Цитокины и хемокины из плазмы с ЭДТА, плазмы из инкубационных проб на высвобождение IFN-γ из цельной крови и среды от стимуляции клеток in vitro были измерены в ImmusanT Inc. с использованием анализа на основе магнитных шариков в соответствии с протоколом производителя ( Панель MILLIPLEX MAP Human Cytokine / Chemokine Magnetic Bead; EMD Millipore Corp., Биллерика, Массачусетс, США; MAGPIX, Luminex Corporation, Остин, Техас, США). Конечные концентрации представляли собой среднее значение трех измерений. Olink Proteomics (Упсала, Швеция) была предоставлена ​​замороженная плазма с ЭДТА, собранная на исходном уровне через 2, 4 и 6 часов после первой дозы от трех пациентов в первой когорте и трех в последней когорте исследования с 16 дозами. Olink выполнил 92-сплетение ПЭА с панелью Proseek Multiplex Inflampting I 96 × 96. Данные по цитокинам выражали как относительное кратное изменение уровней до введения дозы.IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, TNF-α, эотаксин, эотаксин-3, IL-8, IL-8 (HA), IP-10, MCP-1, MCP-4, MDC, MIP-1α, MIP-1β, TARC (тимус и хемокин, регулируемый активацией) в плазме EDTA и сыворотки измеряли в ImmusanT Inc., используя Наборы для анализа ECL (V-PLEX Proinflamasted Panel 1 Human Kit, V-PLEX Chemokine Panel 1 Human Kit или V-PLEX IL-2, IL-8 и IL-10 в виде трех сплетений; Meso Scale Discovery, Rockville, MD). Данные были проанализированы с помощью DISCOVERY WORKBENCH 4.0. Рассчитанные значения ниже LLOQ (нижний предел количественного определения) или значения на нижнем конце шкалы, которые не были достигнуты с использованием стандартных кривых, были представлены как равные концентрации LLOQ, проанализированной для каждого цитокина на каждом планшете.

Статистический анализ

Все статистические анализы были выполнены с помощью GraphPad Prism версии 7.0d и MathWorks MATLAB версии 9.5. Для оценки значимости использовались непараметрические тесты. Все значения P были скорректированы методом Бенджамини-Хохберга для проверки множественных гипотез. Сигнатура цитокинов в ответ на введение Nexvax2 была определена путем сравнения скорректированных на исходном уровне разницы изменения кратности между плацебо ( N = 28) и активной ( N = 54) группами в определенные моменты времени после введения дозы для выявления последовательно активированной иерархии цитокинов. .Значения P были оценены с помощью теста Манна-Уитни U . Цитокины со средним кратным изменением более чем в 2 раза и скорректированным значением P <0,05, скорректированным на частоту ложных открытий, считались значимыми. Анализ корреляции Пирсона между концентрацией IL-2 через 4 часа и концентрациями IL-8 и MCP-1 через 4 часа и IP-10 через 6 часов был использован для оценки силы и значимости корреляции. Цитокины, значимые в начале рвоты после первой дозы Nexvax2, были определены путем сравнения реакции кратности изменения чувствительных к Nexvax2 сигнатурных цитокинов в начале рвоты у пациентов, получавших Nexvax2 ( N = 20), с пиковым ответом, наблюдаемым в группе плацебо. пролеченных больных ( N = 28).Концентрацию каждого цитокина определяли путем линейной интерполяции во время рвоты для каждого пациента ( N = 20). Пиковые значения кратного изменения были использованы для пациентов, получавших плацебо ( N = 28). Значения P оценивали с помощью теста Mann-Whitney U .

Для проверки связи рвоты с повышенным цитокиновым ответом использовалось линейное регрессионное моделирование смешанных эффектов. Цитокиновый ответ через 4 часа для IL-2, IL-8, MCP-1 и IP-10 моделировали как функцию девяти переменных-предикторов, включая возраст, пол, рост, вес, индекс массы тела, HLA-DQ2.5 статус гомозиготности, воздействие предыдущего заражения глютеном, уровни доз Nexvax2 и возникновение рвоты. Анализ уровней ИЛ-2 в плазме, тошноты и возникновения рвоты анализировали с использованием логистической кривой доза-ответ, подобранной для модели оценки тошноты ( Y ) в зависимости от плазменных (логарифмически преобразованных) уровней ИЛ-2 (). X г.). 4-параметрическая логистическая кривая доза-ответ была аппроксимирована наклоном Хилла ( H ) = 2,75, нижним ( B ) и верхним ( T ) баллами тошноты 1 и 7, соответственно, и половиной максимальной эффективной концентрации ( EC ₅₀ ) = 62.((log (EC ₅₀ ) — X ] * H ))] использовался для оценки порога концентрации IL-2 в плазме (первое значение X , при котором Y > 1), за пределами которого значимо наблюдаются самооценка тошноты и возникновения рвоты.

В рандомизированном двойном слепом имитационном контролируемом исследовании провокации с пищевым глютеном реакции кратности изменения цитокинов через 4 часа после провокации с глютеном ( N = 11) и контрольные группы плацебо ( N = 8) сравнивали с использованием Mann- Тест Уитни U .В исследовании по изучению цитокиновой реакции на батончики мюсли, содержащие 5,7 г глютена, парные изменения концентраций цитокинов через 4 часа после заражения сравнивали с исходными уровнями с использованием знакового рангового критерия Вилкоксона. Повышение уровней циркулирующих IL-2, IL-8 и IL-10 после провокации мюсли было суммировано как площадь под кривой с использованием трапециевидного числового интегрирования от 0 до 6 часов и их корреляция с исходной частотой циркулирующих глютен-специфичных CD4 до заражения. ⁺ Т-клетки и гистология двенадцатиперстной кишки, измеренная по соотношению высоты ворсинок к глубине крипты, независимо оценивались с помощью корреляционного анализа Пирсона.

Благодарности: Мы благодарим пациентов с CeD и членов их семей за поддержку нашего исследования. Мы благодарим К. Труитта за критическое прочтение рукописи и полезные предложения. Мы благодарны Центру глютеновой болезни Чикагского университета и Исследовательскому центру целиакии им. К.Г. Джебсена Университета Осло за поддержку наших исследований. Финансирование: G.G. и R.J.X. были поддержаны Исследовательским фондом Пола и Кэти Северино. S.-W.Q., K.E.A.L. и L.M.S.были поддержаны Исследовательским советом Норвегии (грант 179573 / V40 через схему финансирования Центра передового опыта), Региональным управлением здравоохранения Юго-Восточной Норвегии (грант 2013046) и Stiftelsen KG Jebsen (SKGH-MED-017). Б.Дж. и Т.М. были поддержаны грантами Основного центра исследований болезней пищеварения (DK42086) при Чикагском университете и NIH США (RO1DK67180 и R01DK098435, B.J.). J.A.T.-D. была поддержана стипендией Mathison Centenary Fellowship Мельбурнского университета. Вклад авторов: R.P.A., L.J.W., J.A.T.-D., K.E.A.L., B.J. и L.M.S. разработал исследования. J.A.T.-D. и В.К.С. провели клинические исследования и собрали клинические данные. A.K.R., T.M., C.C., S.-W.Q., S.W., K.E.G. и J.L.D. выполненные иммунные пробы. Объединение и анализ данных были выполнены G.G., R.J.X. и R.P.A. Таблицы и рисунки подготовлены Г.Г. и R.P.A. B.J. и L.M.S. помощь в интерпретации результатов. G.G., L.M.S. и R.P.A. написал рукопись. Все авторы просмотрели и одобрили рукопись, таблицы и рисунки.Авторы приняли решение отправить рукопись для публикации и ручаются за точность данных и анализов, а также за соответствие этого отчета протоколу испытания. R.P.A. имел полный доступ ко всем данным в исследовании и нес окончательную ответственность за решение о представлении для публикации. Конкурирующие интересы: G.G., L.J.W., R.P.A., K.E.G., S.W. и J.L.D. являются сотрудниками и акционерами ImmusanT Inc. J.A.T.-D., K.E.A.L., R.J.X., L.M.S. и B.J. были советниками ImmusanT Inc.R.P.A. и J.A.T.-D. являются изобретателями патентов, принадлежащих или лицензированных ImmusanT Inc., относящихся к диагностическому применению заражения глютеном, составу Nexvax2 и использованию полученных из глютена эпитопов Т-клеток для использования в терапевтических целях. L.M.S. и K.E.A.L. имеют патент на методы обнаружения глютен-специфических Т-клеток. L.M.S. получает гонорары за научные консультации, предоставленные Regeneron, Glenmark и Celgene. Б.Дж. является научным консультантом компаний Bioniz и Celimmune. Авторы заявляют, что у них нет других конкурирующих интересов.R.P.A. является изобретателем трех заявленных патентов, связанных с этой работой, принадлежащих ImmusanT Inc. (PCT / US2O15 / 027522, дата приоритета: 24 апреля 2014 г .; PCT / US2015 / 027477, дата приоритета: 24 апреля 2015 г .; и PCT / US2018 / 063805, дата приоритета: 4 декабря 2017 г.). Доступность данных и материалов: Все данные, необходимые для оценки выводов в статье, представлены в документе и / или дополнительных материалах. Дополнительные данные, относящиеся к этой статье, могут быть запрошены у авторов.

Сравнение систем оценки токсичности CAR Т-клеток: применение системы классификации ASTCT и значение для управления | Кровавые достижения

CAR T-клетки представляют собой смену парадигмы в лечении лимфоидных злокачественных новообразований, и, хотя 2 продукта уже одобрены FDA, многие другие в настоящее время исследуются.Однако прямых сравнений токсичности, связанной с различными продуктами, до настоящего времени не проводилось, отчасти из-за различных систем классификации. ^6,7,10 Мы ретроспективно собрали данные у 102 взрослых с B-ALL и DLBCL и оценили токсичность CRS и ICANS в соответствии с доступными системами оценок для сравнения с недавно предложенной консенсусной системой оценки ASTCT. ¹² Мы обнаружили существенные различия между системами классификации и потенциальной недостаточной или чрезмерной обработкой CRS и ICANS на основе текущих руководящих принципов.

Система классификации ASTCT оказалась легко применимой и в значительной степени воспроизводила частоту токсичности, о которой ранее сообщалось в клинических испытаниях, за некоторыми заметными исключениями. Для пациентов с В-ОЛЛ частота СВК по ASTCT составила 87%, при 28% степени ≥3 CRS, подтверждая результаты, ранее сообщенные в соответствии с критериями MSKCC: 85% СВК при 26% степени ≥3. ⁹ Аналогичным образом, частота СВК при ASTCT в когорте axi-cel DLBCL была сопоставима с таковой для ZUMA-1 (оценка по Lee): 86% против 93% общего CRS и 14% против 12% степени ≥3, соответственно. ^1,16 Для пациентов, получавших тисагенлеклеуцел, наоборот, тогда как общая частота СВК была примерно такой же, как в исследовании JULIET (54% против 58%), частота СВК ≥3 степени составила 0% по ASTCT, по сравнению с 22% в исследовании. ДЖУЛЬЕТТА, ¹⁷ подчеркивает различия с оценкой Пенна. Анализ ICANS показал, что общая частота у пациентов с В-ОЛЛ составила 55% с 45% степенью ≥3 по сравнению с 62% и 42% соответственно, как ранее сообщалось критериями CTCAEv4.03. ^9,18 Точно так же в когорте DLBCL у 55% ​​пациентов, получавших axi-cel, развились ICANS, степень ≥3 в 33%, что вполне согласуется с 64% ICANS и 32% степенью ≥3, описанными в ZUMA-1 с использованием CTCAEv4.03. ^1,16 В нашей меньшей когорте tisagenlecleucel, 3 пациента (15%) имели ICANS без серьезных симптомов, тогда как в JULIET частота ICANS составляла 21% при 12% степени ≥3. ¹⁷

Оценивая токсичность по классам, мы показали, что разные системы оценок по-разному оценивают симптомы (повышая / понижая их степень тяжести), что приводит к несовместимости итоговых оценок по всем системам оценок. Некоторые из выделенных различий имеют отношение к управленческим последствиям.Для CRS, за исключением оценки по Пенну, ASTCT и другие доступные баллы показали совершенно аналогичные результаты, как и ожидалось, учитывая, что системы оценок ASTCT, CARTOX и CTCAEv5.0 в основном основаны на критериях Ли. И наоборот, согласно Пенну, большая часть токсичности 1 и 2 степени будет повышена до степени 2 и 3 соответственно. Когда мы спрогнозировали лечение на основе текущих рекомендаций, мы обнаружили, что, в то время как этикетка tisagenlecleucel не требует какого-либо конкретного лечения СВК 2 степени, применение метки axi-cel, рекомендаций CARTOX или NCCN приведет к применению тоцилизумаба у пациентов с повышенным уровнем 2 CRS.Точно так же CRS 3 степени может либо не лечиться, согласно этикетке tisagenlecleucel, либо может потребоваться как стероиды, так и тоцилизумаб согласно другим рекомендациям. Следует отметить, что руководящие принципы лечения во вкладышах к упаковке были основаны на различных системах классификации и в первую очередь отражали опыт, полученный на основе профилей специфической токсичности отдельных продуктов, протестированных в основных клинических испытаниях. Фактически, в испытаниях тисагенлеклеуцела пациенты редко получали лечение СВК 2 степени (Penn), а тоцилизумаб применялся для пациентов с СВК 3 или 4 степени. ^7,14 Напротив, другие руководства в основном полагаются на системы классификации Lee, CARTOX или ASTCT, а также на опыт пациентов, получавших axi-cel, с рекомендациями для тоцилизумаба при CRS ≥2 степени. ^{6,10,13,15,19} В результате в настоящее время шкала Пенна должна применяться только к пациентам, получавшим тисагенлеклеуцел. Для ICANS глобальная заболеваемость ASTCT была всего на 5% ниже по сравнению с CTCAEv4.03, что согласуется с ранее сообщенными результатами. ^1,9,16 Классификация ICANS может не отражать легкие симптомы, такие как головная боль или очень легкие изменения речи, без явной дисфазии, что приводит к небольшой недооценке нейротоксичности с помощью ASTCT.Это различие, однако, не привело к изменению тактики лечения, когда лечение прогнозировалось в соответствии с действующими руководящими принципами, подтверждающими их исключение по критериям ASTCT. Однако это может стать актуальным в продолжающихся исследованиях, где раннее лечение назначается пациентам с легкими симптомами (степень 1), чтобы уменьшить частоту тяжелых симптомов. ²⁰ Более того, согласно действующим руководствам, повышение категории кратких генерализованных приступов с 3 до 4 с помощью CARTOX приведет к использованию высоких доз стероидов, метилпреднизолона 1 г / день, тогда как более низкие дозы стероидов или бензодиазепинов могут быть достаточно подходящими.Это различие было подчеркнуто в основном в когорте B-ALL, у которой была более высокая частота приступов и, следовательно, тяжелых ICANS (45%), по сравнению с когортой DLBCL (33% axi-cel и 0% tisagenlecleucel). Поскольку когорта B-ALL лечилась с 2010 по 2016 год, это различие может быть связано с более консервативным использованием тоцилизумаба и стероидов, учитывая опасения по поводу снижения эффективности CAR Т-клеток. Тем не менее, это может также указывать на то, что степень токсичности может варьироваться в зависимости от различных заболеваний, при этом лейкемия является более высоким фактором риска, чем лимфома, и от различных продуктов.Нейровизуализация проводилась регулярно без каких-либо патологий, подтверждающих редкость отека мозга. Оценка OP привела к повышению категории только у 2 пациентов без сопутствующих симптомов, что подтвердило его исключение из классификации ASTCT, особенно потому, что другие меры ICANS охватили серьезно затронутых пациентов.

В целом, после применения системы классификации ASTCT ко всем пациентам для прогнозирования ведения, независимо от используемого продукта, мы показали, что лечение, которое фактически получали пациенты, отличалось как от конкретных рекомендаций на этикетке, так и от руководств (CARTOX и NCCN), подчеркнув, что (1 ) применение различных систем классификации к неспецифическим руководящим принципам управления не должно поощряться, поскольку это может привести либо к чрезмерной, либо к недостаточной обработке токсичных веществ; (2) на основании клинического опыта некоторые центры разработали внутренние инструкции, которые могут не полностью соответствовать инструкциям на упаковке; и (3) поскольку лечение токсичности быстро развивается, рекомендации по лечению, вероятно, изменятся.Это иллюстрируется, например, несоответствием между прогнозируемым использованием как тоцилизумаба, так и стероидов для одновременного CRS и ICANS, и фактическим назначением в нашем центре, в котором выделяются 2 сложных клинических сценария: одновременное начало CRS и ICANS, когда оба требуют лечения. и разработка ICANS в контексте легкого СВК, не требующего лечения или состояние которого улучшилось после предшествующего лечения тоцилизумабом.

Это исследование имеет некоторые ограничения, в том числе его ретроспективный характер и трудности с интерпретацией зарегистрированных симптомов и отсутствующей информации.Более того, небольшие размеры выборки не позволяют проводить дальнейшие важные сравнения между различными продуктами CAR Т-клеток, особенно в популяции DLBCL. Для будущих более масштабных анализов токсичности настоятельно рекомендуется сбор проспективных данных реестра. Более того, разные временные рамки лечения, с 2010 по 2016 год для B-ALL по сравнению с 2018 годом для DLBCL, вносят важную систематическую ошибку в оценку лечения, поскольку пациенты, получавшие лечение в менее недавнее время, с меньшей вероятностью получат лечение CRS / ICANS из-за опасений по поводу ухудшения состояния. Эффективность CAR Т-клеток.

В заключение, хотя наши данные предполагают различные профили токсичности различных продуктов при оценке с использованием единой системы классификации, необходима валидация на более крупных сериях. Тем не менее, необходимость в лечении, специфичном для CRS или ICANS, должна быть прояснена, поскольку это не может быть выведено из результатов клинических испытаний, в которых токсичность и методы лечения были неоднородными. Кроме того, с увеличением числа центров, которые лечат пациентов по разным показаниям и с использованием различных продуктов, существование нескольких систем классификации может вызвать путаницу и возможное чрезмерное лечение или отсроченное лечение у реципиентов CAR Т-клеток.Даже если невозможно сделать вывод о рекомендациях по лечению, наш анализ поддерживает идею о том, что руководящие принципы управления должны основываться на единой системе оценок. Поэтому мы предлагаем использовать шкалу ASTCT в качестве единой системы оценки, применимой ко всем продуктам CAR Т-лимфоцитов. Будущие руководящие принципы управления, которые будут сопряжены с системой классификации ASTCT, являются гарантированными и должны включать указания для конкретных продуктов.

За исходными данными обращайтесь к соответствующему автору.

Электрофорез гемоглобина: цель, процедура, риски, результаты

Электрофорез гемоглобина — это анализ крови, который измеряет различные типы белка, называемого гемоглобином, в ваших эритроцитах. Иногда это называют «оценкой гемоглобина» или «серповидно-клеточным анализом».

Новорожденные автоматически проходят этот тест, потому что это закон. Есть ряд причин, по которым вы можете получить его во взрослом возрасте:

• У вас есть симптомы заболевания крови.
• У вас высокий риск заболевания крови из-за вашей расы.
• У вашего ребенка заболевание крови.
• Один из ваших анализов крови показал ненормальный результат.
• У вас серповидноклеточная анемия, и вам сделали переливание. В этом случае анализ покажет врачам, достаточно ли у вас нормального гемоглобина из новой крови.

Вам не нужно делать ничего особенного, чтобы подготовиться к этому тесту. Но вы должны сообщить своему врачу, если вам делали переливание крови в течение последних 12 недель. В таком случае тест может дать ложный результат.

Тест включает взятие крови иглой. Риски низкие и могут включать:

• Кровотечение
• Обморок или головокружение
• Скопление крови под кожей (гематома)
• Инфекция

В лаборатории техник нанесет кровь на специальную бумагу и заполни его электричеством. Гемоглобины перемещаются и образуют на бумаге линии, которые показывают, сколько у вас каждого типа.

Что нужно для электрофореза гемоглобина?

Этот тест может помочь вашему врачу определить, есть ли у вас заболевание крови и к какому типу это заболевание.Обычно это делается вместе с другими анализами крови.

Ваш врач может сказать вам, что он назначил этот тест для выявления гемоглобинопатии. Это универсальное слово, которое означает аномальный гемоглобин. Нормальный гемоглобин переносит кислород и высвобождает его, чтобы ваши мышцы и органы могли его использовать. Аномальный гемоглобин несет меньше кислорода. Эти клетки крови также имеют более короткую продолжительность жизни, чем нормальный гемоглобин. Это может привести к так называемой гемолитической анемии. Вот где ваши эритроциты умирают раньше, чем должны.

Аномальный гемоглобин также может быть признаком других состояний, например:

• Серповидно-клеточная анемия. Обычно ваши кровяные тельца плоские, круглые и немного тоньше в центре. Они выглядят как круглый кусок теста, который вы раздавили посередине между большим и указательным пальцами. Они гибкие и могут проходить через крошечные кровеносные сосуды. При серповидно-клеточной анемии они имеют форму серпа или четверти луны. Они жесткие и могут застревать в мелких кровеносных сосудах, так что кровь не может пройти.Это может вызвать сильную боль, когда ваши органы и мышцы не получают необходимого им кислорода. Афроамериканцы имеют более высокий риск серповидно-клеточной анемии, чем люди других рас.
• Болезнь гемоглобина С. Это может вызвать легкую анемию и увеличить селезенку. Но в большинстве случаев это не вызывает особых проблем, если только у вас нет других видов аномальных гемоглобинов. Афроамериканцы имеют более высокий риск заболевания гемоглобином С.
• Талассемия. Существует более одного типа этого расстройства.Если он у вас есть, ваше тело не вырабатывает достаточно красных кровяных телец или внутри них недостаточно гемоглобина. В зависимости от того, какой вид гемоглобина поражен, талассемия может вызвать анемию легкой, средней или тяжелой степени. Эти расстройства передаются от родителей к детям через гены. Люди итальянского, греческого, ближневосточного, южноазиатского и африканского происхождения чаще болеют талассемией.

.

No related posts.